1、1, 4-1, 4-二氫二氫 -2, 6- -2, 6-二甲基二甲基 -3, 5- -3, 5-吡吡啶二甲酸二乙酯啶二甲酸二乙酯的合成實驗的合成實驗組員：費欣慰、翁丹妮、徐 晶、吳秋姿鄒紀樂、徐新宇、肖 壘、原祥祥許多吡啶族化合物具有良好的藥理活性。據報道從生理上講吡啶環比苯環更容易被人體所接受 ,副作用小 ,因此藥物合成研究中吡啶類雜環藥物的設計合成倍受關注。 其可作為一種新型無毒副作用的綠色飼料添加劑, 具有抗氧化, 調節動物內分泌, 具有促進礦物質消化吸收等功能，例如它使肉用豬生長快 ,瘦肉率高 ;使乳牛產奶率高等作用。 同時 DHP也是無毒塑料制品的抗氧劑及感光材料。應用前景應用前景1

2、, 4-二氫 -2, 6-二甲基 -3, 5-吡啶二甲酸二乙酯 （DHP） 那么值得我們思考的是如何合成DHP？ DHP在各方面的用途決定了它的需求量大明確實驗原理明確實驗原理 查閱相關文獻查閱相關文獻 實驗方案初步設計實驗方案初步設計設計優化實驗方案設計優化實驗方案實驗操作獲取最優工藝實驗操作獲取最優工藝 分析實驗結果，歸納分析實驗結果，歸納實驗結論實驗結論實驗設計思路實驗設計思路后期實驗操作得到后期實驗操作得到一、實驗原理一、實驗原理CH3CCH2COOCH2CH3OHCHOCOOCH2CH3CH3CH2OOCCH3H3COHOHNH3NCOOCH2CH3CH3CH3CH2OOCH3CH二

3、、查閱相關文獻二、查閱相關文獻Hanztsch合成法制備即用甲醛、乙酰乙酸乙酯、濃氨水在乙醇中回流 2 3 h得到, 產率 50% 。反應方程式如下：CH3CCH2COOCH2CH3OHCHOCOOCH2CH3CH3CH2OOCCH3H3COHOHNH3NCOOCH2CH3CH3CH3CH2OOCH3CH該方法的缺點：該方法存在回流時間長、產率低, 以及濃氨水對人體有刺激作用等。針對這些缺點,我們查得文獻對于Hanztsch 合成法的改進方面主要有以下方面: ( 1) 用醋酸銨或碳酸氫銨代替濃氨水, 此法產率有所提高；用六次甲基四胺代替甲醛和濃氨水; ( 2) 微波條件下, 無溶劑合成, 時間

4、僅幾分鐘,產率很高; 但是, 微波條件目前只能在實驗室中作研究用, 暫時難以工業化。對文獻中給出的可行制備工藝路線設計如下進行對文獻中給出的可行制備工藝路線設計如下進行簡單的總結如下簡單的總結如下傳統傳統Hanztsch Hanztsch 合成法合成法以甲醛、以甲醛、 三乙為原料三乙為原料 , , 二乙胺為催化劑二乙胺為催化劑 , , 水水為溶劑反應為溶劑反應 40 40 45h, 45h, 分出油層后分出油層后 , ,干燥、干燥、 過過濾濾 , , 再加入乙醇再加入乙醇 , , 通過氨氣通過氨氣 , , 放置放置 40h, 40h, 回收回收乙醇后得到產物乙醇后得到產物 , , 收率收率 8

5、4% ; 84% ;以烏洛托品、以烏洛托品、 三乙及醋酸銨水溶液為原料三乙及醋酸銨水溶液為原料 , , 異異丙醇為溶劑丙醇為溶劑 , , 反應反應 1 1 2h, 2h, 蒸出溶劑后得到產蒸出溶劑后得到產物物 , , 收率收率 80% 80% 83% 83% 。方法中反應條件溫和方法中反應條件溫和 , , 但收率較低但收率較低 , , 同時原料氨水及甲醛均有較大的剌激氣同時原料氨水及甲醛均有較大的剌激氣味和毒性味和毒性 , , 易造成工作環境污染易造成工作環境污染; ; 方法收率雖高、但反應周期過長方法收率雖高、但反應周期過長 , , 后后處理復雜處理復雜 , , 費用高費用高; ; 方法反應

6、時間短方法反應時間短 , , 收率高收率高 , , 原料及原料及溶劑無明顯刺激作用溶劑無明顯刺激作用 , , 后后處處理簡便理簡便。我小組以1.Hanztsch合成制備法為基礎2.結合設計實驗指導書中的內容3.以大量文獻數據做支撐設計出我小組實驗初步的設計思路三乙三乙與烏洛托品在醋酸銨的催化下縮合反應生成與烏洛托品在醋酸銨的催化下縮合反應生成DHPDHP三、實驗方案初步設計三、實驗方案初步設計3.13.1 實驗原料實驗原料1 1、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯在水中的溶解度為13g /100g H2O,因此 ,反應一般可在乙醇中進行2 2、六亞甲基四胺、六亞甲基四胺通名叫烏洛托品，由于

7、甲醛為低沸點有機物 ,常溫 下為氣態 ,市售為 37% 甲醛水溶液 ,因此可采用六次甲基四胺代替甲 醛和氨 ,使用方便3 3、醋酸銨、醋酸銨在水溶液中會發生微弱水解，并且生成的兩種產物對于水解是相互促進CH3COONH4+H2O NH3H2O+CH3COOH同時其為有機鹽，可以作為相轉移催化劑4 4、乙醇、乙醇常規加熱中所有報道的合成過程均需用到有機溶劑, 目前報道的溶劑有乙醇、甲醇、異丙醇等, 發現乙醇和異丙醇最佳, 毒性小, 產率高。故用更加便宜易得的乙醇代替異丙醇 , 同時加入適量水 , 形成醇水混合溶劑 , 使反應完成后 , 產物直接形成結晶析出 免去了濃縮回收乙醇的步驟 , 簡化了工

8、藝3.2 3.2 原料配比原料配比根據參考文獻和理論配比制定根據參考文獻和理論配比制定投料摩爾比 ：n乙酰乙酸乙酯n六次甲基四胺= 2:1. 5參考文獻中指出：可看出在三乙用量固定的條件下改變其它兩原料加入量對收率的影響 , 其中 2# 結果最好 , 1# 用量接近理論值 , 但由于烏洛托品和乙酸銨分解出的反應成分甲醛和氨氣易揮發 , 使有效反應量減少。 3# 5# 用量增大 , 但收率并未提高 , 反而增加了原料消耗。因此原料配比為因此原料配比為n n乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯n n六次甲基四胺六次甲基四胺 :n:n醋酸銨醋酸銨= 2= 21.5: 11.5: 1編號編號烏洛托品烏洛托品(mo

9、l)(mol)乙酸銨乙酸銨(mol)(mol)三乙三乙(mol)(mol)收率收率（% %）1#10.5275.12#1.512823#1.51.52804#1.51.8280.55#2.02.0281.5楊學本楊學本 , ,薛靜薛靜 . .天天津化工津化工 J. 1998, J. 1998, ( 3): 36- 38.( 3): 36- 38.實驗原料總結：實驗原料總結：1、n乙酰乙酸乙酯n六次甲基四胺 :n醋酸銨= 2 1. 5: 12、一般相轉移催化劑投入量為原料的1%-2%3、選用乙醇水溶液作溶劑 影響影響實驗的因素實驗的因素： 1、實驗原料及配比（前已提及） 2、實驗反應的溫度 3、

10、實驗選擇的溶劑 4、催化劑類別及用量 5、實驗反應的時間3.33.3實驗步驟及裝置初設計實驗步驟及裝置初設計實驗反應溫度的影響實驗反應溫度的影響 實驗在常溫下就可以進行，但從普遍文獻中我小組得知： 隨著反應溫度的升高產率增大, 但當溫度升高至 60C 以上時產率開始降低（如下圖所示） 了解到產物的顏色也隨之加深, 可能是由于反應溫度過高生成了含碳碳雙鍵或碳氮雙鍵等有色基團的副反應產物而使顏色變深。 故我小組選擇反應溫度為57C 左右，因此在實驗反應中設置恒溫水浴裝置，之后通過實驗操作以溫度作變量，再確定最佳溫度。溫度/C產率/%熔點/C2760.101791813767.92179181477

11、5.001791815788.1517918160以上70178182楊學本楊學本 , ,薛靜薛靜 . .天津化工天津化工 J. J. 1998, ( 3): 1998, ( 3): 36- 38.36- 38.實驗溶劑選擇的影響實驗溶劑選擇的影響編號乙醇(ml)水（ml）收率（%）1#4000602#200200703#150250754#100300825#5035068 從文獻中得出, 當水與乙醇體積比為 3 1時收率最高。 大于或小于這個比例結果均不理想。 當醇多時 , 產物溶解量增大; 當水多時 , 反應為非均相反應 , 除非長時間加熱否則反應不充分。即乙醇水溶液達到30%左右。在此

12、基礎上，因為我們使用的催化劑為有機鹽，有一定相轉移催化的功能，我們設想乙醇水溶液可否下降到20%-25%，由后期我們實驗得知。楊學本楊學本 , ,薛靜薛靜 . .天津化工天津化工 J. J. 1998, ( 3): 36- 1998, ( 3): 36- 38.38.催化劑類別及用量影響催化劑類別及用量影響 本次我小組以醋酸銨作為催化劑，有機鹽類可以達到相轉移功能。也有文獻指出，不同相轉移催化劑對實驗收率的貢獻也有很大不同。 相轉移催化劑的應用可使乙酰乙酸乙酯與甲醛在水溶液中進行反應 ,使乙酰乙酸乙酯從一相進入到另一相。 因此在催化劑的選用上 ,可選擇在有機相和水相均有一定溶解度的季銨鹽類。文

13、獻報導的相轉移催化劑有：四甲基碘化銨四甲基碘化銨、氯化三乙基芐基銨氯化三乙基芐基銨、十六烷基溴化銨十六烷基溴化銨 但以上催化劑價格昂貴，而醋酸銨市價便宜，我小組采用醋酸銨（ 醋酸銨要求粉碎均勻, 否則易產生深顏色雜物)根據以前的實驗基礎，相轉移催化劑一般為實驗投料量的1%-2%。反應時間的影響反應時間的影響 從都多方資料得到，反應 40分1h效果較好好 ,時間短反應不充分; 時間長只是增加了反應周期。實驗裝置中我們采用磁力攪拌器磁力攪拌器，幫助充分及加快反應 本實驗中易揮發的液體反應物，為了避免反應物損耗和充分利用原料，要在發生裝置設計冷凝回流裝冷凝回流裝置置，使該物質通過冷凝后由氣態恢復為液

14、態，從而回 流并收集。按上述配比投料恒溫攪拌回流40-60分鐘淡黃色晶體出現TLC跟蹤監測（至反應結束）濃縮，低溫冷卻（析出固體）抽濾，洗滌重結晶，得到純品結構、純度表征3.33.3實驗步驟及裝置初設計實驗步驟及裝置初設計物性常數物性常數1, 4-1, 4-二氫二氫-2, 6-2, 6-二甲基二甲基-3, 5-3, 5-吡啶吡啶二甲酸二乙酯二甲酸二乙酯 反應產物的測定反應產物的測定1 1、測定熔點法、測定熔點法2 2、結構測定：紅外光譜法、結構測定：紅外光譜法實驗設計擴展思路實驗設計擴展思路猜想一：實驗中烏洛托品和醋酸銨，氮源提供者？是否可以變換氮源？ 1、烏洛托品：烏洛托品由甲醛和氨縮合制得

15、。將甲醛溶液置于反應器中，通氨，在堿性溶液中進行縮合反應。兩者都起到提供氮源作用兩者都起到提供氮源作用 2、 醋酸銨 ：在水溶液中會發生微弱水解，并且生成的兩種產物對于水解是相互促進的CH3COONH4+H2O NH3H2O+CH3COOH氮源氮源反應時間反應時間/min/min反應溫度反應溫度/ /C C產率產率/%/%熔點熔點/ /C C醋酸銨602760.10179181碳酸氫銨6027不反應碳酸氫銨6057未得產物碳酸氫銨+醋酸602750.50179181氯化銨18057不反應氯化銨+醋酸1天27不反應 在不以烏洛托品為氮源，據文獻報道Hanztsch反應的氮源除濃氨水外,還有用醋酸

16、銨、碳酸氫銨或尿素, 但實際上,尿素在Hanztsch反應中是不適合作氮源的,會發生Biginelli反應,生成二氫嘧啶類化合物。1, 4-1, 4-二氫二氫-2, 6-2, 6-二甲基二甲基-3, 5-3, 5-吡啶吡啶二甲酸二乙酯無溶二甲酸二乙酯無溶劑合成及其芳構化劑合成及其芳構化研究丁盈紅研究丁盈紅, ,周準周準良良 . .廣東藥學院廣東藥學院 ，廣東廣州廣東廣州510224510224 文獻資料發現, 在無溶劑條件下, 以醋酸銨為氮源時, 反應在常溫下能立即發生, 生成大量沉淀。而用碳酸氫銨為氮源, 反應時有大量氣泡放出, 反應后分油液兩層, 卻沒有明顯產物沉淀出現; 加入1mL 冰乙酸后, 反應進行順利, 生成產物沉淀。氯化銨在任何條件下均不發生反應, 不能作氮源。由此實驗現象, 我們推測, 不應是銨鹽分解為 NH3 后參與反應的, 但也不是NH