1、脂質代謝紊亂及其相關疾病脂質代謝紊亂及其相關疾病 李曉波李曉波 西西7 7號樓號樓208208室室 TL:54237612802 E-mail:脂質的分類與基本功能脂質的分類與基本功能 19182023222427262125脂肪酸在膽固醇脂肪酸在膽固醇酯中的連接位點酯中的連接位點 烴鏈烴鏈“尾尾”膽固醇膽固醇膽固醇三維結構膽固醇三維結構甘油三酯甘油三酯膽固醇酯膽固醇酯磷脂磷脂膽固醇膽固醇載脂蛋白載脂蛋白載脂蛋白載脂蛋白甘油三酯甘油三酯磷脂磷脂膽固醇膽固醇膽固醇酯膽固醇酯內核內核表面表面脂蛋白脂蛋白低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDLLDL）以肝臟為中心通過以肝臟為中心通過兩個循環兩個循環進行進

2、行 內源性內源性 外源性外源性（endogenous)(exogenous) 脂蛋白代謝脂蛋白代謝脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPL）從從CM和和VLDL中解離出脂肪酸和甘油至組織中解離出脂肪酸和甘油至組織兩個關鍵酶兩個關鍵酶卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）使游離膽固醇和脂肪酸形成膽固醇酯使游離膽固醇和脂肪酸形成膽固醇酯 四種脂蛋白四種脂蛋白高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（），低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（），極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（）和乳糜微粒（CM）主要以膽固醇酯為內核主要以膽固醇酯為內核主要以甘油三酯為內核主要以甘油三酯為

3、內核乳糜微粒 脂蛋白脂蛋白a a（LPaLPa）是載脂蛋白）是載脂蛋白a a和載脂蛋白和載脂蛋白B100B100通過二硫鍵連接形成的特殊脂蛋通過二硫鍵連接形成的特殊脂蛋白。白。內源性循環內源性循環(LPL)外源性循環外源性循環脂蛋白代謝的兩個循環脂蛋白代謝的兩個循環膽固醇膽固醇轉運與逆轉運（肝細胞與外周細胞之間）轉運與逆轉運（肝細胞與外周細胞之間） LDL結合吞飲溶酶體水解調節細胞內膽固醇代謝1、 HMGCoA還原酶2、酯酰CoA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)膽固醇LDL受體LDL蛋白質膽固醇酯氨基酸3、 LDL受體膽固醇酯LDL結合吞飲溶酶體水解調節細胞內膽固醇代謝1、 HMGCoA還原酶2、

4、酯酰CoA膽固醇酰基轉移酶(ACAT)膽固醇LDL受體LDL蛋白質膽固醇酯氨基酸3、 LDL受體膽固醇酯LDL受體途徑受體途徑 SREBPs介導的介導的LDL受體基因表達調控受體基因表達調控膽固醇調節元件結合蛋白膽固醇調節元件結合蛋白v 當細胞內膽固醇水平正常時當細胞內膽固醇水平正常時, ,SREBPSREBP、SREBPSREBP裂解激活蛋白裂解激活蛋白( (SCAPSCAP) )和胰島素誘導基因固定蛋白和胰島素誘導基因固定蛋白( (Insig-1Insig-1) ) 在內質網上在內質網上形成一個巨大的復合體。形成一個巨大的復合體。v 當內質網上膽固醇水平低時當內質網上膽固醇水平低時, ,

5、刺激刺激Insig-1Insig-1從復合體上釋從復合體上釋放出來放出來, , 之后之后SCAPSCAP護送護送SREBPSREBP到到COP-IICOP-II包裹的囊泡中包裹的囊泡中( COP ( COP II-coated buds), II-coated buds), 并由并由COP-IICOP-II囊泡運送囊泡運送SCAP/SREBPSCAP/SREBP復合復合體到高爾基體體到高爾基體，在高爾基體中在高爾基體中SREBPSREBP進行了進行了兩兩次活性裂解次活性裂解。SREBPSREBP的氨基端結構域從膜上釋放出來的氨基端結構域從膜上釋放出來, ,進入細胞核進入細胞核, ,與與LDLR

6、LDLR的的SRESRE相結合相結合, ,激活激活LDLRLDLR和和HMGCoARHMGCoAR基因的轉錄。基因的轉錄。動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（動脈粥樣硬化（AtherosclerosisAtherosclerosis，ASAS），主要累），主要累及于大中型彈力和肌性動脈壁的一種病變，是由于及于大中型彈力和肌性動脈壁的一種病變，是由于脂質、巨噬細胞、脂質、巨噬細胞、T T淋巴細胞、平滑肌細胞、細胞淋巴細胞、平滑肌細胞、細胞外基質、鈣和壞死碎片聚集而導致的動脈增厚。外基質、鈣和壞死碎片聚集而導致的動脈增厚。始自兒童時期而持續進展，通常在中年或中老年表始自兒童時期而持續進展，通常在

7、中年或中老年表現出臨床癥狀，主要見靶器官（心、腦、腎、腸系現出臨床癥狀，主要見靶器官（心、腦、腎、腸系膜、四肢等）受損后的表現。膜、四肢等）受損后的表現。與動脈粥樣硬化有關的遺傳和環境因素與動脈粥樣硬化有關的遺傳和環境因素 生活方式生活方式 吸煙吸煙 高脂飲食高脂飲食 缺乏運動缺乏運動遺傳特性遺傳特性 性別性別 脂蛋白相關磷脂脂蛋白相關磷脂酶酶A2A2（PLA2PLA2）全身疾病全身疾病 年齡年齡 肥胖肥胖全身系統性因素全身系統性因素 高血壓高血壓 高血脂高血脂 糖尿病糖尿病 血液高凝狀態血液高凝狀態 血液高同型半胱氨酸水平血液高同型半胱氨酸水平Atherothrombotic Manifes

8、tations(MI, stroke, vascular death)炎癥炎癥 CRPCRP升高升高 CD40 LigandCD40 Ligand, IL-6 , IL-6 纖維蛋白原纖維蛋白原局部因素局部因素 血流模式血流模式 切應力切應力 血管口徑血管口徑 動脈壁結構動脈壁結構 動脈狹窄百分比動脈狹窄百分比粥樣斑塊進程分為六期： I期：初始病變 （ initial lesion initial lesion ） II期：脂質條紋期 ( fatty streak)( fatty streak) III期：粥樣斑塊前期 (pre-atheroma(pre-atheroma) ) IV期：粥樣斑

9、塊期 ( atheroma( atheroma ) ) V期：纖維斑塊期 : Va 型：脂核、纖維帽 (fibroatheroma(fibroatheroma ) ) Vb 型：鈣鹽沉著 Vc 型：膠原、平滑肌細胞 VI期：復雜病變期： VIa 型：斑塊破裂或潰瘍 (complicated lesions) (complicated lesions) VIb 型：壁內血腫 VIc 型：血栓形成 動脈粥樣硬化的發生發展動脈粥樣硬化的發生發展LDLLDL被氧化修飾為被氧化修飾為Ox-LDL Ox-LDL 起始事件：泡沫細胞形成和脂紋的產生起始事件：泡沫細胞形成和脂紋的產生晚期損害：進展到纖維斑塊和

10、復合型斑塊晚期損害：進展到纖維斑塊和復合型斑塊 動脈粥樣硬化的發生發展動脈粥樣硬化的發生發展血管內皮細胞表面內膜下膽固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)單核細胞/T淋巴細胞活化的血管內皮細胞ICAM-1 VCAM-1遷移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫細胞MCP-1IL-8IFN-募集淋巴細胞及單核細胞VSMCTGF-纖維帽脂質核心遷移的VSMC膠原血管腔早期斑塊晚期斑塊活化的血管內皮細胞Ox-LDLLOX-1血管內皮細胞表面內膜下膽固醇LDLHDLLDL氧化（ROS)單核細胞/T淋巴細胞活化的血管內皮細胞ICAM-1 VCAM-1遷移TNF-IL-SRACD36新生粥瘤泡沫細胞MCP

11、-1IL-8IFN-募集淋巴細胞及單核細胞VSMCTGF-纖維帽脂質核心遷移的VSMC膠原血管腔早期斑塊晚期斑塊活化的血管內皮細胞Ox-LDLLOX-1脂質條紋脂質條紋以巨噬細胞為主要成分以巨噬細胞為主要成分以平滑肌細胞為主要成分以平滑肌細胞為主要成分纖維脂質性斑塊纖維脂質性斑塊易損斑塊的形成易損斑塊的形成薄的纖維帽組織因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑塊內出血TNF-IFN-斑塊裂隙破裂易損斑塊纖維帽脂質核心遷移的VSMC活化的血管內皮細胞泡沫細胞淋巴細胞及單核細胞Ox-LDL穩定斑塊薄的纖維帽組織因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑塊內出血TNF-IFN-斑塊裂隙破裂

12、易損斑塊薄的纖維帽組織因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑塊內出血TNF-IFN-斑塊裂隙破裂薄的纖維帽組織因子(TF)血栓MMPTFCD40CD40L斑塊內出血TNF-IFN-斑塊裂隙破裂易損斑塊纖維帽脂質核心遷移的VSMC活化的血管內皮細胞泡沫細胞淋巴細胞及單核細胞Ox-LDL穩定斑塊纖維帽脂質核心遷移的VSMC活化的血管內皮細胞泡沫細胞淋巴細胞及單核細胞Ox-LDL纖維帽脂質核心遷移的VSMC活化的血管內皮細胞泡沫細胞淋巴細胞及單核細胞Ox-LDL穩定斑塊相對大的體積相對大的體積外向性（正性）重構外向性（正性）重構大的脂核（大的脂核（斑塊體積的斑塊體積的40%40%）多的炎癥細

13、胞浸潤（主要是單核、巨噬細胞）多的炎癥細胞浸潤（主要是單核、巨噬細胞）薄的纖維帽（平滑肌和膠原纖維少）薄的纖維帽（平滑肌和膠原纖維少）新生血管增加新生血管增加 動脈粥樣硬化的病理生理動脈粥樣硬化的病理生理 氧化應激與動脈粥樣硬化氧化應激與動脈粥樣硬化 孤兒核受體與動脈粥樣硬化孤兒核受體與動脈粥樣硬化 血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化 脂肪酸與動脈粥樣硬化脂肪酸與動脈粥樣硬化 類胰蛋白酶與動脈粥樣硬化類胰蛋白酶與動脈粥樣硬化 ? ?nNADPH氧化酶氧化酶n髓過氧化酶髓過氧化酶n細胞色素細胞色素P450n線粒體電子傳遞鏈線粒體電子傳遞鏈n過氧化亞硝酸鹽過氧化亞硝酸鹽n

14、黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶n血漿銅藍蛋白血漿銅藍蛋白n脂氧化酶：體內脂氧化酶：體內/外外n中性粒細胞中性粒細胞n單核細胞單核細胞n巨噬細胞巨噬細胞n ECn SMCn成纖維細胞成纖維細胞氧化修飾為氧化修飾為Ox-LDLOx-LDLReactive Oxygen Specis (ROS)O O2-2-O O2 2- -LDLLDL表面多不飽表面多不飽和脂肪酸雙鏈和脂肪酸雙鏈斷裂斷裂 ApoBApoB氧化氧化共軛共軛雙烯雙烯修改修改LDLLDL表面結表面結構構交聯交聯LDLLDL表層表層LDLLDL不再被不再被LDL-RLDL-R識別識別轉而被轉而被SR-AISR-AI等受體識別等受體識別Witzt

15、um, J.L. et al. J. Clin. Invest. 1991. 88, 1785-1792SRAICD36LOX-1Ox-LDL的致的致AS特性特性細胞毒作用：破壞內膜完整性細胞毒作用：破壞內膜完整性刺激刺激EC釋放釋放MCP-1、CSF，促進單核細胞趨化并分化成，促進單核細胞趨化并分化成組織巨噬細胞組織巨噬細胞易被巨噬細胞迅速攝取，無負反饋調節，形成泡沫細胞易被巨噬細胞迅速攝取，無負反饋調節，形成泡沫細胞上調清道夫受體表達上調清道夫受體表達刺激單核細胞刺激單核細胞/巨噬細胞表達巨噬細胞表達IL-1 促進血管平滑肌細胞增殖促進血管平滑肌細胞增殖具有免疫原性具有免疫原性T細胞趨化因

16、子細胞趨化因子 MMP，影響斑塊穩定性，影響斑塊穩定性 Ox-LDLOx-LDL對血管內皮細胞具有細胞毒作用對血管內皮細胞具有細胞毒作用 通過刺激通過刺激H H2 2O O2 2的產生，使內皮細胞減少的產生，使內皮細胞減少NONO合成合成 通過干擾內皮細胞的膜電位導致損傷，介導細胞毒作用通過干擾內皮細胞的膜電位導致損傷，介導細胞毒作用 通過通過FasL-FasFasL-Fas途徑介導而導致內皮細胞凋亡途徑介導而導致內皮細胞凋亡 激活激活caspase-9caspase-9和和caspase-3caspase-3而導致內皮細胞凋亡而導致內皮細胞凋亡 通過通過LOX-1LOX-1受體水平抑制抗凋亡

17、的受體水平抑制抗凋亡的bcl-2bcl-2蛋白和蛋白和c-IAP c-IAP (inhibitory apoptotic protein)-1(inhibitory apoptotic protein)-1蛋白，從而對調節細蛋白，從而對調節細胞凋亡。胞凋亡。孤兒核受體孤兒核受體v其配體大部分是體內脂質代謝的中間產物。其配體大部分是體內脂質代謝的中間產物。v是脂質代謝狀況的是脂質代謝狀況的“感應器感應器”，來參與或影響，來參與或影響ASAS的的發生和發展。發生和發展。v被配體激活后，與視黃酸受體被配體激活后，與視黃酸受體X X(retinoid(retinoid X X receptor, RX

18、Rreceptor, RXR）形成異二聚體，后者對靶基因進行）形成異二聚體，后者對靶基因進行轉錄激活，這些核受體信號通路之間亦存在多個交轉錄激活，這些核受體信號通路之間亦存在多個交匯點。匯點。與與ASAS發生發展相關的孤兒核受體發生發展相關的孤兒核受體v 肝臟肝臟X X受體受體（liver X receptors, LXRsliver X receptors, LXRs) )v 過氧化物酶體增殖物激活受體（過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-peroxisome proliferator-activated receptors, PPARsactivat

19、ed receptors, PPARs) )v 肝臟受體同源體肝臟受體同源體-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)-1(liver receptor homolog-1, LRH-1)v 神經元來源的孤兒受體神經元來源的孤兒受體(neuron-derived orphan receptor-1, (neuron-derived orphan receptor-1, NOR-1)NOR-1)v 視黃酸受體相關孤兒受體視黃酸受體相關孤兒受體- - (retinoic acid-receptor-(retinoic acid-receptor-related orph

20、an receptor, RORrelated orphan receptor, ROR ) )v 法尼酸法尼酸X X受體（受體（farnesoidfarnesoid X receptor, FXR) X receptor, FXR)v 肝細胞核因子肝細胞核因子4 4 (hepatocyte nuclear factor 4(hepatocyte nuclear factor 4 , HNF4, HNF4 ) )Science 2001 vol 294 p.1866LXRLXR與與ASASNature Medicine 2004 vol 10 p.1PPARPPAR激動劑的抗動脈粥樣硬化作用激

21、動劑的抗動脈粥樣硬化作用PPARPPAR激動劑的抗動脈粥樣硬化作用激動劑的抗動脈粥樣硬化作用胰島素介導的糖攝取胰島素介導的糖攝取內皮細胞功能內皮細胞功能甘油三酯甘油三酯細胞生長細胞生長HDLHDL細胞遷移細胞遷移小而致密的小而致密的LDLLDL炎癥炎癥逆向膽固醇轉運逆向膽固醇轉運循環循環PAI-1PAI-1游離脂肪酸游離脂肪酸血壓血壓TNF-TNF-脂聯素脂聯素NF-NF-B B活性活性PPARPPAR與與LXRLXRAjay Chawla, et al. Molecular Cell, Vol. 7, 161171血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化內皮細胞合成的因子

22、參與過程效應PDGFPDGFTGF-TGF- 肝素樣糖胺聚糖（肝素樣糖胺聚糖（Heparin-like GAGHeparin-like GAG）NONOEndothelinEndothelinAngiotensionAngiotension II IITFTFTrombomodulinTrombomodulinvWFvWFt-PAt-PAPAI-1PAI-1前列環素（前列環素（ProstacyclinProstacyclin）E-selectinE-selectin, P-selectin, P-selectin, ICAM-1, VCAM-1, ICAM-1, VCAM-1IL-1, IL-

23、6, IL-8, MCP-1, GM-CSFIL-1, IL-6, IL-8, MCP-1, GM-CSF細胞增殖細胞增殖擴血管擴血管凝血凝血纖溶纖溶其他其他 刺激劑刺激劑 抑制劑抑制劑 抑制劑抑制劑 刺激劑刺激劑 抑制劑抑制劑 抑制劑抑制劑 刺激劑刺激劑 刺激劑刺激劑 抑制劑抑制劑 刺激劑刺激劑 抑制劑抑制劑內皮功能障礙（內皮功能障礙（Endothelium Dysfunction, Endothelium Dysfunction, EDED）在動脈粥樣硬化的發病中的作用）在動脈粥樣硬化的發病中的作用 1 1、內皮細胞最早期的致、內皮細胞最早期的致ASAS功能改變可能是引起白細胞的黏著和黏附

24、。功能改變可能是引起白細胞的黏著和黏附。 2 2、通透性的改變、通透性的改變 3 3、內皮細胞具有切應力反應性元件、內皮細胞具有切應力反應性元件, ,進一步整合血管壁的損傷應答反應。進一步整合血管壁的損傷應答反應。 4 4、內皮細胞調節抗凝和促凝間的平衡、內皮細胞調節抗凝和促凝間的平衡 5 5、內皮細胞合成并分泌多種生長調節分子與淋巴因子。作為一種旁分泌器刺、內皮細胞合成并分泌多種生長調節分子與淋巴因子。作為一種旁分泌器刺激鄰近的平滑肌細胞和單核細胞源性巨噬細胞增殖。激鄰近的平滑肌細胞和單核細胞源性巨噬細胞增殖。 6 6、內皮細胞還是一種結締組織合成細胞，維系著其基膜的完整，在適當的刺、內皮細

25、胞還是一種結締組織合成細胞，維系著其基膜的完整，在適當的刺激下，內皮可合成并分泌各種形式的膠原，彈力纖維蛋白和蛋白多糖。激下，內皮可合成并分泌各種形式的膠原，彈力纖維蛋白和蛋白多糖。 7 7、動脈粥樣硬化斑塊發展后期，、動脈粥樣硬化斑塊發展后期，Ox-LDLOx-LDL對血管內皮細胞具有細胞毒作用，對血管內皮細胞具有細胞毒作用，并誘導凋亡，從而導致內皮細胞功能障礙，而這被公認是粥樣斑塊不穩定并并誘導凋亡，從而導致內皮細胞功能障礙，而這被公認是粥樣斑塊不穩定并易于破潰的主要原因之一。易于破潰的主要原因之一。FFA：游離脂肪酸，：游離脂肪酸，HSL：激素敏感脂肪酶：激素敏感脂肪酶LPL: 脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶CETP: 膽固醇酯轉運蛋白膽固醇酯轉運蛋白HL: 肝脂肪酶肝脂肪酶IRS: 胰島素抵抗綜合癥胰島素抵抗綜合癥 血漿游離脂肪酸血漿游離脂肪酸 胰島素抵抗胰島素抵抗 AS類胰蛋白酶和動脈粥樣硬化類胰蛋白酶和動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬