1、竇豆doudou生理學與病理生理學系The Last Photo2by Michio Hoshinoby Michio Hoshinoby Michio Hoshinoby Michio HoshinoHosh8 inoby Bonny Saint And9rew綱要（ Outline）什么是應激？什么可以導致應激？應激的全身性反應是什么？細胞的應激反應是什么？ 應激對機體有哪些影響？ 應激可以導致哪些疾??？ 應激如何防治？Q1.什么是應激？應激的概念（Concept of Stress ）機體在各種內外環境因素(客觀存在的和虛幻的）刺激下所出現的全身性的非特異性適應性反應稱為應激（stres

2、s）或應激反應（stress response。12燒傷手術組織壞死一定強度stimulate化膿缺氧強光噪音酸非特異性適應反應Stress與刺激因素性質無直接關系13增加心率特異性反應血液重分布恐懼焦慮應激的特點1、泛化性及非特異性：不同的刺激可以引起相同的反應2、非均衡性：1）相同的刺激在不同的未必都導致類似的反應2）同樣的刺激作用于同一時間未必都引起相似的反應在不同的14良性應激與劣性應激(Eustress and Distress)v 良性應激(eustress): 導致機體對應激原增強適應力和免疫力的應激反應。v 劣性應激(distress):導致機體生理功能紊亂，損傷，及疾病的應激

3、反應。15Attitude Is Everything!Stress is a normal part of life, and affects people differently.只要有人,就有恩怨, 有恩怨就有江湖,人就是江湖,你怎么來?-任我行<<東方不敗>>Eustress? Distress? You choose.Q2.什么可以導致應激？181920一肚子；在時，我就拉前，我感到煩躁，脾氣變壞；在前，我常做關于的夢；當聽到開始的鈴聲響了，心馬上緊張地急跳起來；在中，手會變得冰涼；中， 次數比上廁所的多些；時，即使不熱，我也會額頭冒汗；212223應激原的概

4、念（Concept of Stressor）機體在各種內外環境因素(客觀存在的和虛幻的）刺激下所出現的全身性的非特異性適應性反應稱為應激（stress）或應激反應（stress response），而這些刺激因素稱為應激原（stressor）。24應激原的種類外環境因素(external factors)高溫，嚴寒，低氧，創傷等內環境因素(internal factors)功能紊亂，心率失常，低血糖等環境因素(psychosocial factors)心理職業競爭，沮傷，恐懼，激怒，驚喜等25應激原的作用取決于數量：過多不利，缺乏引起無聊、厭煩程度：應激原的強度越大對人的影響也越重持續時間：應

5、激原對的作用時間越長，越難以維持內環境的平衡個人感知：個人對應激原的看法和認識以往的經歷：應對的應激原對影響會減小2627問題：應激? 應激原?良性應激? 劣性應激?Q3.應激的全身性反應是什么？28應激的全身性反應(Manifestations of stress response)神經-內反應全身適應綜合征急性期反應29神經-內反應(Neuroendocrine responses in stress)一、蘭斑-去甲腎上腺素/交感-腎上腺髓質系統(Locus Ceruleus-Norepinephrine/Sympathetic- Adrenal Medulla Axis, LC/NE)二

6、、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(Hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system, HPA)三、其他內反應30應激時的神經-內反應心理應激情緒反應軀體刺激腦橋藍斑CRHACTH腎上腺髓質兒茶酚胺GC31一、蘭斑-去甲腎上腺素/交感-腎上腺髓質軸蘭斑：位于橋腦與中腦交界處后側的核團，含約20，000去甲腎上腺素能神經元。上行投射到杏 仁復合體、海馬、邊緣皮質和新皮質，影響情緒、學習記憶和行為變化；下行分布脊髓側角，主要調節腎上腺髓質中兒茶酚胺的。蘭斑興奮交感神經系統興奮腎上腺素去甲腎上腺素應激原急性應激反應-or-Flight Response32LC/NE

7、軸激活的基本效應中樞效應興奮、警覺、緊張、焦慮應激啟動HPA軸的關鍵外周效應兒茶酚胺濃度升高33LC/NE軸激活的生理意義心功能增強組織供血­v 血液重分布保證心、腦、骨骼肌的供血擴張供氧量­v 支v 糖元、脂肪分解­ 能量供應­(glucagon­, insulin)v 促進多種激素的LC/NE軸持續激活的不利影響心肌耗氧量­應激性心功能異常外周持續收縮應激性高血壓,組織缺血血小板數目­誘發DIC­粘附分解代謝­能量過度消耗二、下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統Pain, fear Infection hem

8、orrage hypoglycemiaCentral nervous systemCRH(ng)HypothalamusAnterior pituitaryCortisol (mg)corticotropin-releasing hormoneAdrenal glandACT H(mg)CRH:（促腎上腺皮質激素激素）ACTH: adrenocorticotropic hormone（促腎上腺皮質激素）HPA軸激活的基本效應中樞效應焦慮、抑郁和食欲不振等外周效應 GC量增多，對抗有害刺激，發揮對機體廣泛的保護作用 GC持續過量對機體產生不利影響37The Nobel Prize in Phys

9、iology or Medicine 1950In 1849 Thomas Addison of Scotl and discovered the connection bet-ween the adrenal glands and Addi son's disease. In 1894, an English physician raised his own son's blo- od pressure by means of watery ex tracts from adrenal glands. During the early 1930's, Edward C

10、. Kendall successfully isolated 5 different co mpounds from the adrenal cortex. I n 1936, Thadeus Reichstein isolate d as many as 7 substances. On Apr il 29, 1948, Kendall produced a few grams of compound E. Philip S. He nch joined with Kendall at this poin t, and together they discovered tha t comp

11、ound E could be successfull y used to treat patients with rheum atoid arthritis. The wonder drug ha d finally arrived and it was christen ed "cortisone" on July 1, 1949. In 1 950, Kendall, Reichstein and Hench were awarded the Nobel Prize.Edward Calvin Kendall(1886-1972)Philip Showalter He

12、nch(1896-1965)Thadeus Reichstein(1897-1996)“for their discoveries relatingto the hormones of the adren-al cortex, their structure and biological effects”38糖皮質激素:有利作用對機體有廣泛的保護作用：促進蛋白質分解及糖異生,補充肝糖原儲備保證兒茶酚胺,胰高血糖素的脂肪動員作用維持循環系統對兒茶酚胺的反應性穩定細胞膜及溶酶體膜抑制炎性介質與細胞因子的生成與39作用(Permissive effects)兒茶酚胺心反應糖皮質激素兒茶酚胺代謝反應胰

13、高血糖素40糖皮質激素增多的不利影響41三、其他內反應-內啡肽抑制ACTH和GC的，避免HPA軸過度激活；抑制交感-腎上腺髓質系統的活性；鎮痛的作用胰高血糖素和胰島素胰高血糖素­，胰島素¯血糖­調節水鹽代謝的激素腎素­,緊張素­ , 醛固酮­及ADH­維持血容量及BP42問題：蘭斑-去甲腎上腺素/ 交感-腎上腺髓質軸?下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸?全身適應綜合征(General adaptation syndrome，GAS)Selye于1936年提出 (Selye H. A syndrome producedby diver

14、se nocuous agents. Nature 138: 32, 1936).定義應激原持續作用于機體，產生一個動態的連續過程并最終導致內環境紊亂和疾病，稱為全身適應綜合征。44全身適應綜合征的分期Á警覺期(the alarm stage)抵抗期Á(thestage )衰竭期Á(the exhaustion stage )45(一)警覺期(The alarm stage)保護防御機制的快速動員期交感-腎上腺髓質系統興奮、腎上腺皮質激素有利于機體增強抵抗或回避損傷的能力46(二)(The抵抗期stage)v 警覺反應逐步消退v 出現以腎上腺皮質激素為主的適應反應

15、v 適應、抵抗能力增強增多47(三)衰竭期(The exhaustion stage)抵抗能力耗竭腎上腺皮質激素持續，但受體的數量和親和力內環境明顯失衡出現應激相關的疾病48From Wikipedia49to StressAlarmExhaustion警覺期抵抗期衰竭期全身適應綜合征的分期CharacteristicSignificance反應出現迅速，持續時間短以交感-腎上腺髓質興奮為主機體處于“臨戰狀態”保護防御機制的快速動員期警覺期Alarm stage交感-腎上腺髓質反應逐漸減機體的防御儲備能力逐漸被消耗抵抗期弱，腎上腺皮質激素增多逐漸stage再度出現警告反應期的癥狀； 機體抵抗能

16、力耗竭衰竭期Exhaustion stage皮質激素持續增高；出現明顯的內環境紊亂50問題：全身適應綜合征？分期？急性期反應(Acute phase response, APR)定義、燒傷、大手術、創傷等應激原可以誘發機體產生快速反應，如體溫升高、血糖升高、分解代謝增強等， 這種反應稱為急性期反應。52急性期反應蛋白(Acute phase protein, APP)應激時由于、炎癥或組織損傷等使血漿中某些蛋白質濃度迅速升高，這些蛋白質被稱為急性期反應蛋白，屬于型蛋白。少數蛋白在急性期反應時減少，如白蛋白、前白蛋白、運鐵蛋白等，稱為負急性期反應蛋白。53APP的及來源：­50%：銅藍

17、蛋白，補體C3，補體C4­<5倍：蛋白原，纖溶酶原激活物抑制物-1a1-蛋白酶抑制劑，a1-抗糜蛋白酶結合珠蛋白­5-100倍：甘露糖結合蛋白，脂多糖結合蛋白­>1000倍：C反應蛋白，血清淀粉樣A蛋白來源：主要由肝細胞，少量在單核吞噬細胞、成細胞產生54APP的生物學功能v 抗蛋白;（調理素作用,促進吞噬細胞功能:C反應補體作用:C反應蛋白,補體C3)v 抗炎癥（C反應蛋白：抑制中性粒細胞激活)v 促凝血作用（蛋白原，纖溶酶原激活物抑制物-1；C反應蛋白：促進單核細胞組織因子表達)v 抗損傷v 結合與(a1-蛋白酶抑制劑，a1-抗糜蛋白酶）功能（銅藍

18、蛋白，結合珠蛋白）55APP的生物學功能抑制蛋白酶，避免組織的過度損傷抗清除異物和壞死組織抗、抗損傷抑制自由基產生56Q4.什么是細胞的應激反應？57細胞的應激反應(Cellular responses in stress)在不同應激原的作用下，生物細胞亦可出現某些類似的非特異反應，如多種生物、理化應激原都可以導致熱休克蛋白表達，這種反應稱為細胞的應激反應。58熱休克蛋白(Heat shock protein, HSP)Increased synthesis of HSP in Drosophila (果蠅) cells following stresses such as heat shoc

19、k was first reported in 1974. HSPs are found in virtually all living organisms, from bacteria to humans.應激反應時細胞新或增加的一類高度保守的蛋白質，在細胞內發揮作用，屬泌型蛋白。59HSP的分類HSP是一個具有多個成員的大，量可將其分為HSP110、根據HSP90、 HSP70、 HSP60、小分子HSP 、 HSP10和泛素等多個亞。60HSP的結構ATP酶結構域（高度保守）基質識別區域（可變區）N- 450氨基酸殘基200氨基酸殘基-C蛋白酶敏感位點N端：具有ATP酶活性的高度保守序列

20、； C端：具有相對可變的基質識別序列，與受損蛋白的疏水區結合。消耗ATP受損蛋白恢復正確折疊61HSP的組成結構性HSP為細胞的結構蛋白,正常時即存在于細胞內， 幫助新生的蛋白質進行正確的折疊、移位、降解，稱為“Molecular chaperone”。Á誘生的HSP應激由各種應激原誘導生成，參與受損蛋白質的修復或移除，保護細胞免受嚴重損傷，修復；提高細胞對應激原的耐受性。Á62HSP的功能Á 結構性HSP伴娘，HSP新生蛋白質正確的三維結構和。Á 誘生的HSP與應激時受損蛋白質的修復或移除有關，在蛋白質水平起防御、保護作用。63Robbins Basi

21、c Pathophysiology., 7th Ed. 200364HSP的誘導與調節機制細胞內大量增加的非穩定蛋白或變異蛋白以及新生和轉移蛋白前體正常HSFHSPHSPPr應激HSF HSFHSFHSPDNAHSF:熱休克轉錄因子HSE:熱休克元件HSEHSP增強機體對多種應激原的耐受能力65問題：APP和HSP的基本功能?Q5.應激對機體有何影響？67(一) 代謝變化(Metabolism)分解增加糖原分解增加、糖異生增強，血糖增高；脂肪分解增加、游離脂肪酸和增加；蛋白質分解增加、出現負氮平衡；減少代謝率明顯升高(一) 代謝變化(Metabolism) 下丘腦垂體腎上腺皮質 交感腎上腺髓質

22、促糖異生胰島素脂69肪酸血漿及應激性高血糖應激性糖尿負氮平衡脂肪分解糖原分解葡萄糖利用生長激素胰高血糖素促蛋兒茶酚胺糖皮質激素白分解應激原(二)中樞神經系統(Central nervous system, CNS)70去甲腎上腺素適度緊張，專注程度升高過度焦慮、害怕、憤怒HPA興奮適度維持良好的認知學習能力和良好的情緒過度或不足抑郁、厭食、傾向(三)免疫系統(Immu)71急性應激外周吞噬細胞­，補體­，C反應蛋白­過強過久或慢性應激GC和兒茶酚胺抑制免疫功能， 誘發自身免疫病(四)心系統(The cardiovascular system)基本變化心率­

23、;,心肌收縮力­,心輸出量­,血壓­機制交感-腎上腺髓質系統興奮，兒茶酚胺代償意義維持循環血量和BP,保證心,腦等重要供應的血液72(四)心系統(The cardiovascular system)73(五)消化系統(The digestive system)應激時交感-腎上腺髓質興奮，導致：收縮、血流量¯ÁÁ胃腸胃腸粘膜糜爛,潰瘍,潰瘍)(應激性74(六)血液系統(The blood)急性應激白細胞­、血小板數目及粘附力­，凝血因子­等抗、抗損傷及抗慢性應激單核吞噬細胞對紅細胞破壞 ­貧血、低

24、色素血癥紅細胞縮短等75(七)泌尿生殖系統(The urinary system)交感-腎上腺髓質興奮腎收縮腎小球濾過率腎素-緊張素-醛固酮系統激活ADH重吸收水76少尿(七)泌尿生殖系統(The urinary system)u 下丘腦：促腎上腺皮質激素激素促激素激素生成素u 垂體：糖皮質激素：糖皮質激素雌激素酮77問題：應激時機體代謝和心系統的變化?78Q6.應激可以導致哪些疾??？79應激與疾病應激性疾病應激起主要致病作用應激性潰瘍應激相關疾病應激是疾病發生發展的重要參與因素心身疾?。喊ㄐ愿哐獕?、冠心病、潰瘍性結腸炎、支氣管哮喘；心理、精神 ：急性心因性反應、延遲性心因性反應、適應應激性

25、潰瘍(Stress Ulcer)在各類重傷、重病和其他應膜的急況下，出現胃、十二指腸粘變，主要表現為胃、十二指腸粘膜的糜爛、淺潰瘍、滲血等，少數潰瘍可較深或穿孔。81應激性潰瘍的發病特點一般無潰瘍病史急性潰瘍多發性淺表性愈合快82Multiple stress ulcers of the stomach, highlighted by the dark digested blood in their bases（note: stress ulcer: <1cm; peptic ulcer; 2-4 cm).Robbins Basic Pathophysiology., 7th Ed. 2

26、00383應激性潰瘍的發生機制胃、十二指腸黏膜缺血胃腔內H+向黏膜內的反向彌散可因酸，膽汁逆流加重84最基本條件必要條件胃、十二指腸黏膜缺血胃腔內H+向黏膜內的反向彌散應激胃腔 H+H+反向彌散H+粘膜再生能力差H+H+H+H+粘+積聚HCO3-粘液層潰瘍+H+ + H+HHH H+血流量減少粘膜缺血H+85應激案例Five-year-old Scott was transported to our pediatric emergency department at 7:0 5 AM. His pajamas were covered with blood, and he was pale a

27、nd anxious. His mot her said that he had had a tonsillectomy 9 days ago. She also stated that Scott had been seen in our emergency department 2 days before because he was vomiting bl ood. At that time, he was kept overnight and discharged to home the next day. Scot t had begun to vomit bright red bl

28、ood again during the night.Scott was taken to the operating room within an hour of his arrival in the emergen cy department. No active tonsillar bleeding was found. He received a blood transfu sion and was transported to the pediatric ICU. Only then did upper GI endoscopy p erformed reveal four or f

29、ive multiple gastric stress ulcers on the greater curvature of the stomach, with one actively bleeding gastric ulcer. Scott did well and was dis charged home the next day, with plans for close follow-up.What did we learn from this case? We were humbled to be reminded that the obvi ous answer is not

30、always the correct one. Later, we learned that even though he wa s not physically or mentally abused, Scott had a very troubled 5 years of life. His m other was a drug addict and he was shuffled between different family members. Un doubtedly this factor could have contributed to a stress ulcer. As p

31、ractitioners, wetend to think of ulcers as an aduisease, but children may be affected more thanwe think by social situations. (Maycock MA. A five-year-old boy with hematemesis. Journalof Emergency Nursing. 22:454-456, 1996).86應激與心疾病(Stress and cardiovascular diseases)性高血壓 (essential hypertension)冠心病 (coronary artery disease)心律失常 (arrhythmia)87性高血壓發生機制交感-腎上腺髓質系統興奮GC持續增高使膽固醇升高GC使平滑肌細胞對升