1、天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 第九章第九章 氫化可的松氫化可的松的的生產工藝原理生產工藝原理天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 概述概述第一節、合成路線及其選擇第一節、合成路線及其選擇第二節、生產工藝原理及過程第二節、生產工藝原理及過程 1 1、5 5，1616- -孕甾二烯孕甾二烯-3-3-醇醇-20-20-酮酮-3-3-醋醋酸酯的制備酸酯的制備 2 2、16-17-16-17-環氧黃體酮的制備環氧黃體酮的制備 3 3、17-17-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備 4 4、4 4孕甾烯孕甾烯-17,21-17,21-二醇二醇-3,20-3,20-二酮二酮的制備的制備 5 5、氫化可的松

2、的制備、氫化可的松的制備第三節、第三節、“三廢三廢”的防治的防治天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 第一節第一節 概述概述氫化可的松氫化可的松(Hydrocortisone)化學名：化學名：11 ,17 ,21-三羥基孕甾三羥基孕甾-4-烯烯-3,20二酮二酮,(11, 17,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)。化學結構為：化學結構為：HOHOHHOCH3HCH3OOH123456789101112131415161718192021天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 Chem3D模擬的能量最小的分子結構：模擬的能量最小的分子結構：天津工業大學-制藥工程專

3、業-顏范勇 物性：為白色物性：為白色 (或幾乎白色或幾乎白色)結晶性粉末，結晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續苦味，遇光漸無臭，初無味，隨后有持續苦味，遇光漸變質。不溶于水，變質。不溶于水，幾乎不溶于乙醚。微溶幾乎不溶于乙醚。微溶于氯仿，能溶于乙醇（于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和丙酮（）和丙酮（1：80）熔點為熔點為212222。本品用無水乙醇溶本品用無水乙醇溶解并定量稀釋成每毫升中含解并定量稀釋成每毫升中含10毫克的溶液，毫克的溶液，比旋度為比旋度為+162+169 。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 藥理性質藥理性質 能影響糖代謝，并具有能影響糖代謝，并具有抗炎、抗病毒、抗抗炎、抗病毒

4、、抗休克及抗過敏作用休克及抗過敏作用，臨床用途廣泛，主要，臨床用途廣泛，主要用于腎上腺皮質功能不足，自身免疫性疾用于腎上腺皮質功能不足，自身免疫性疾病（如腎病性慢性腎炎、系統性紅斑狼瘡、病（如腎病性慢性腎炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎），變態反應性疾病（如類風濕性關節炎），變態反應性疾病（如支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及急性白支氣管哮喘、藥物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些嚴重感染所致的高熱綜合治療。重感染所致的高熱綜合治療。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 副作用副作用: 對充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；對充血性心力衰竭、糖

5、尿病等患者慎用；對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨對重癥高血壓、精神病、消化道潰瘍、骨質疏松癥忌用。質疏松癥忌用。 氫化可的松作為天然皮質激素，療效確切，氫化可的松作為天然皮質激素，療效確切，在臨床上一直得到應用。在臨床上一直得到應用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 HOHOHHOCH3HCH3OOH123456789101112131415161718192021第二節第二節 合成路線及其選擇合成路線及其選擇 氫化可的松具氫化可的松具甾體結構甾體結構，含，含7 7個手性中心個手性中心，全合成需要全合成需要3030多步化學反應。多步化學反應。12345678910111213141516

6、17ABCD天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 補充知識：CH3CH3123456789101112131415161718192021222325262724HHHOHR透視式平面式天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從生物。如從薯芋科植物得到薯芋皂素，從劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番劍麻中得到劍麻皂素，從龍舌竺中得到番麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和麻皂素，從油脂廢氣物中獲得豆甾醇和-谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都谷甾醇，從羊毛脂中得到膽甾醇。這些都可以作為合成甾體藥物半

7、合成原料。可以作為合成甾體藥物半合成原料。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 60%的甾體藥物的生產原料是的甾體藥物的生產原料是薯芋皂素薯芋皂素，近，近年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及年來，由于薯芋皂素資源迅速減少，以及C-17邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、邊鏈微生物氧化降解成功，國外以豆甾醇、 -谷甾醇作原料的比例已上升。谷甾醇作原料的比例已上升。 天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 薯芋皂素立體構型與氫化可的松的一致，薯芋皂素立體構型與氫化可的松的一致，A環帶有羥基，環帶有羥基，B環帶有雙鍵，易于轉化環帶有雙鍵，易于轉化為為4-3-酮的活性結構，合成工藝相當成熟。酮的活性結構，

8、合成工藝相當成熟。我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻我國主要以薯芋皂素為半合成原料。劍麻皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，皂素和番麻皂素的資源在我國也很豐富，但尚未得到充分利用。但尚未得到充分利用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 比較薯芋皂素與氫化可的松的化學結構，可比較薯芋皂素與氫化可的松的化學結構，可知知必須去掉薯芋皂素中的必須去掉薯芋皂素中的E、F環環，而薯芋，而薯芋皂素經開環裂解去掉皂素經開環裂解去掉E、F環后，可得到關環后，可得到關鍵中間體鍵中間體雙烯醇酮醋酸酯雙烯醇酮醋酸酯(1)。從。從(1)到氫到氫化可的松，除將化可的松，除將C-3羥基轉化為酮基，羥基轉化為酮基，C-5,

9、6雙鍵移到雙鍵移到C-4,5位，還需引入位，還需引入三個特定的羥三個特定的羥基基。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 C-3位的羥基經直接氧化可直接得到酮基，位的羥基經直接氧化可直接得到酮基，同時還伴有同時還伴有5，6雙鍵的轉位雙鍵的轉位。 C-21上有活潑氫，可鹵代后再轉化為羥基；上有活潑氫，可鹵代后再轉化為羥基； 利用利用16雙鍵存在，開經過環氧化反應轉為雙鍵存在，開經過環氧化反應轉為C-17位羥基，并且由于甾環的立體效應使得位羥基，并且由于甾環的立體效應使得C-17位羥基剛好為位羥基剛好為-構型。構型。 最關鍵一步是最關鍵一步是C-11 -羥基的引入。羥基的引入。OAcCH3CH3CCH

10、3O3111721天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 由于由于C-11位周圍沒有活性功能基團的影位周圍沒有活性功能基團的影響，采用化學法很困難。應用微生物氧響，采用化學法很困難。應用微生物氧化發完美地解決了這一難題。黑根霉菌化發完美地解決了這一難題。黑根霉菌和犁頭霉菌：前者專一性的在和犁頭霉菌：前者專一性的在C-11位引位引入入羥基，而后者引入羥基，而后者引入羥基。羥基。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 OOOHCOCH2OHOHOHOCOAcOCH3COOHCH3OCOOCH3OCOOCH3OHBrCOOCH3OHCOOCH2IOHCOOCH2OAcOHCOOCH3OOHCOOCH3OOC

11、OOCH3OBrOHCOOCH3OOHCOOCH2IOOHCOOCH2OAcOOHH2NCNHNCH2OAcOOHNNHCNH2OOH2NCNHNCH2OAcOHNNHCNH2OHOO犁頭霉菌黑根霉菌天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 合成路線，犁頭酶菌氧化法：合成路線，犁頭酶菌氧化法：天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 第三節第三節 生產工藝原理及其過程生產工藝原理及其過程 以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產工藝以犁頭霉菌氧化工藝路線研究生產工藝:以薯芋皂素為起始原料經雙烯醇酮醋酸以薯芋皂素為起始原料經雙烯醇酮醋酸酯、酯、16-17-環氧黃體酮的制備，環氧黃體酮的制備，17-羥羥基黃體酮的制備，

12、醋酸化合物基黃體酮的制備，醋酸化合物S（4孕甾孕甾烯烯-17,21-二醇二醇-3,20-二酮）等中間體制二酮）等中間體制取氫化可的松。取氫化可的松。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 一、雙烯醇酮醋酸一、雙烯醇酮醋酸 ( 5,16-孕甾二烯孕甾二烯-3-醇醇-20-酮酮-3-醋酸酯醋酸酯)的制備的制備 1.工藝原理：工藝原理：開環酯化，氧化，水解消除開環酯化，氧化，水解消除天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （1）加壓開環酯化）加壓開環酯化OOHHOOOHOHOOAcOOAcCH3CO+AcO-天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （2）氧化開環）氧化開環 氧

13、化開環指氧化開環指20雙鍵被氧化斷鏈打開雙鍵被氧化斷鏈打開E環，環，氧化劑是鉻酸。氧化劑是鉻酸。OAcOOAcOCOOAcO天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 OAcOOCROOHAcOOCROOAcOH2O, HOAcAcO-（3）水解）水解-1,4-消除消除在酸性質子的作用下，在酸性質子的作用下，C-20酮發生烯醇化，酮發生烯醇化，當其恢復為酮時，則發生當其恢復為酮時，則發生1,4消除。消除。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.工藝過程工藝過程 將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應罐將薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反應罐中，然后抽真空以排出空氣。當加熱至中，然后抽真空以排出空氣。當加熱至125

14、時開啟壓縮空氣，是罐內壓力為時開啟壓縮空氣，是罐內壓力為3.94.9105Pa，溫度為，溫度為195200 ,關掉關掉壓力閥，反應壓力閥，反應50min，反應畢，冷卻。，反應畢，冷卻。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至加入冰醋酸，用冰鹽水冷卻至5 以下，投以下，投入預先配置的氧化劑，反應罐內溫度急劇上入預先配置的氧化劑，反應罐內溫度急劇上升，在升，在6070 保溫反應保溫反應20min，加熱到，加熱到9095 , 常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回常壓蒸餾回收醋酸，再改減壓回收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用收醋酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用環已烷提取，分出水層；

15、有機萃取液減壓濃環已烷提取，分出水層；有機萃取液減壓濃縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環已縮至干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環已烷，再用乙醇重結晶，甩濾，用乙醇洗滌，烷，再用乙醇重結晶，甩濾，用乙醇洗滌，干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。干燥，得到雙烯醇酮醋酸酯。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 3.反應條件及影響因素：反應條件及影響因素： 氧化反應是放熱反應，反應物料需冷卻到氧化反應是放熱反應，反應物料需冷卻到5 以下；投入氧化劑后，罐內溫度可上升以下；投入氧化劑后，罐內溫度可上升到到90-100 ，如繼續升溫會出現溢料，注，如繼續升溫會出現溢料，注意控制溫度。意控制溫度。天津工業大學-制藥工程

16、專業-顏范勇 在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化皂素和雙烯醇酮醋酸酯，可用皂化- -萃取法萃取法回收套用，回收套用，收率可提高收率可提高8%8%。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 1.工藝原理工藝原理 雙烯醇酮醋酸酯經環氧化和奧式氧化制得。雙烯醇酮醋酸酯經環氧化和奧式氧化制得。二、二、16-17-環氧黃體酮的制備環氧黃體酮的制備天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 (1) 環氧化反應環氧化反應 雙烯醇酮醋酸酯分子中，雙烯醇酮醋酸酯分子中，16和和C-20的羰的羰基構成一個基構成一個，-不飽和酮的共扼體系。不飽和酮的共扼體系。

17、因此，這里的環氧化反應必須用因此，這里的環氧化反應必須用親核環親核環氧化試劑氧化試劑。即用堿性雙氧水以選擇性的。即用堿性雙氧水以選擇性的環氧化環氧化16。而分子中孤立雙鍵。而分子中孤立雙鍵 它不受堿它不受堿性雙氧水的作用。性雙氧水的作用。 ？天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 AcOOOHOOOOO OHOOHOOHOH-HOO- + H2O-O-OH+OH天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 (2) Oppenauer 氧化氧化 該反應是將該反應是將C-3羥基氧化為酮基。在環氧化羥基氧化為酮基。在環氧化物分子結構中，物分子結構中，C-3羥基為仲醇羥基為仲醇; Oppenauer氧化反應能選擇性

18、的氧化為酮，氧化反應能選擇性的氧化為酮，而不影響分子結構中其它易被氧化的部分而不影響分子結構中其它易被氧化的部分 。它的氧化劑為環已酮，催化劑為異丙醇鋁。它的氧化劑為環已酮，催化劑為異丙醇鋁。OHOOOOOOOH+(CH3)2CHO)3Al天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 烷氧基的交換烷氧基的交換OH(i-C2H7O)2AlO(i-C3H7O)3Al+i-C3H7OH天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 氧化氧化-陰離子轉移。陰離子轉移。 環已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進環已酮羰基上的氧原子的未共享電子對進入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為入鋁原子的空軌道，而羰基碳原子則作為陰氫的受體，

19、接受甾體陰氫的受體，接受甾體C-3上陰氫離子進攻；上陰氫離子進攻；整個反應在空間上形成一個六元環過渡態。整個反應在空間上形成一個六元環過渡態。隨著電子的轉移，隨著電子的轉移，C-3上氧原子與鋁原子斷上氧原子與鋁原子斷鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的鍵，氫原子帶著一對成鍵電子對以陰氫的形式轉移到環已酮，形式轉移到環已酮，C-3就形成酮基。就形成酮基。OAl(OC3H7-i)2HOOAl(OC3H7-i)2HO+天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 雙鍵位移重排。雙鍵位移重排。 C-3位上的酮基與位上的酮基與C-4位上的活潑氫烯醇化，位上的活潑氫烯醇化，二個雙鍵形成共扼體系，當回復為酮基時，二個

20、雙鍵形成共扼體系，當回復為酮基時，氫加在共扼體系的未端氫加在共扼體系的未端C-6位上，使雙鍵轉位上，使雙鍵轉位到位到C-4和和C-5之間。之間。OOHO天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 異丙醇鋁的再生異丙醇鋁的再生OAl(OC3H7-i)2OH+HO-C3H7-i(i-C3H7O)3Al+天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.工藝過程工藝過程 將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應罐內，通將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應罐內，通入氮氣，攪拌下滴加入氮氣，攪拌下滴加20%的氫氧化鈉液，溫的氫氧化鈉液，溫度不超過度不超過30,加畢，降溫到加畢，降溫到222，逐漸加，逐漸加入過氧化氫，控制溫度入過氧化氫，

21、控制溫度30以下，加畢，保以下，加畢，保溫反應溫反應8h，抽樣測定雙氧水含量在，抽樣測定雙氧水含量在0.5%以下。以下。環氧物熔點在環氧物熔點在184以上，即為反應終點。靜以上，即為反應終點。靜置，析出，得熔點置，析出，得熔點184190。用焦亞硫酸中。用焦亞硫酸中和反應液到和反應液到pH78，加熱至沸，減壓回收甲醇，加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止。止。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 Oppenauer氧化：氧化：在上述溶液中加入環已酮，在上述

22、溶液中加入環已酮，再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預先配制再蒸餾帶水到流出液澄清。加入預先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流好的異丙醇鋁，再加熱回流1.5h，冷卻到，冷卻到100以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣以下，加入氫氧化鈉液，通入水蒸氣蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品，用熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾餅，用乙醇精制，甩濾，濾餅經顆粒機過篩、粉碎、精制，甩濾，濾餅經顆粒機過篩、粉碎、干燥，得環氧黃體酮，熔點干燥，得環氧黃體酮，熔點207210,收率收率75%。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 3.反應條件及影響反應條件及影響1)過

23、氧化氫為強氧化劑，極易放出氧氣引起過氧化氫為強氧化劑，極易放出氧氣引起爆炸。反應溫度不能超過爆炸。反應溫度不能超過30, 否則易分解。否則易分解。2)環氧化反應的終點是以測定反應液中過氧環氧化反應的終點是以測定反應液中過氧化氫的含量和環氧物的熔點為依據。化氫的含量和環氧物的熔點為依據。3)環氧化反應是在堿性介質中進行的，應控環氧化反應是在堿性介質中進行的，應控制堿濃度的大小。制堿濃度的大小。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 4)Oppenauer氧化為可逆反應，可增加環已酮氧化為可逆反應，可增加環已酮的配料比，使反應向正方向移動。的配料比，使反應向正方向移動。5)Oppenauer氧化反應應

24、在無水條件下操作，氧化反應應在無水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。否則異丙醇鋁遇水分解。與堿也分解。6)反應結束后應破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。反應結束后應破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 三、三、17-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備1.工藝原理工藝原理天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （1）上溴開環反應）上溴開環反應 環氧化合物在酸性條件下極不穩定，很易開環氧化合物在酸性條件下極不穩定，很易開環生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性環生成反式雙豎鍵的鄰位溴化醇，因在酸性條件下環氧基的氧原子先質子化，溴負離子條件下環氧基的氧原子先質子化，溴負離子從環氧環的

25、背面（從環氧環的背面（面）進攻；由于面）進攻；由于C17位位上有乙酰基邊鏈的位阻影響，溴負離子只能上有乙酰基邊鏈的位阻影響，溴負離子只能進攻進攻C16位上，使環氧破裂，生成位上，使環氧破裂，生成16-溴溴-17 羥基的羥基的反式親核加成反式親核加成物。物。OOOOOOHBrHBr天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （2）氫解除溴）氫解除溴 這是鹵代烴的氫解脫鹵反應，氫氣被催化劑這是鹵代烴的氫解脫鹵反應，氫氣被催化劑Raney鎳吸附后，形成原子態氫（鎳吸附后，形成原子態氫（H），它很），它很活潑，使活潑，使C16位上的位上的C-Br鍵斷裂，并生成鍵斷裂，并生成C-H和和HBr達到除溴的目的。達到

26、除溴的目的。在分子中還存在在分子中還存在有其它可被氫化的基團，根據吡啶氮上的未有其它可被氫化的基團，根據吡啶氮上的未共享電子對更易被活性鎳吸附共享電子對更易被活性鎳吸附，因此，加入，因此，加入吡啶，以保護吡啶，以保護C3位位C20位上的酮基及位上的酮基及4雙鍵雙鍵不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。不被氫化。另外，加入醋酸銨以除去溴化氫。OOOHOOOHBrH2, Raney Ni天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.工藝過程工藝過程 將含量將含量56%的溴氫酸預冷到的溴氫酸預冷到15加入環氧加入環氧黃體酮，溫度不超過黃體酮，溫度不超過2426,加畢，反應加畢，反應1.5h，將反應物傾入

27、水中，靜置，過濾，再，將反應物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得到用水洗滌到中性和無溴離子，得到16-溴溴-17-羥基黃體酮。羥基黃體酮。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney鎳，鎳，封閉反應罐，封閉反應罐，盡量排出罐內空氣盡量排出罐內空氣。然后在。然后在1.96104Pa的壓力下通入氫氣，的壓力下通入氫氣，于于3436滴加醋酸銨滴加醋酸銨-吡啶溶液，吡啶溶液，繼續反應直到除盡繼續反應直到除盡溴。停止通入氫氣，加熱到溴。停止通入氫氣，加熱到6568保溫保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，冷，過濾，濾液減壓

28、濃縮回收乙醇，冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得滌濾餅至中性，干燥得17-羥基黃體酮，羥基黃體酮，熔點熔點184，收率，收率95%。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 3.反應條件及影響因素反應條件及影響因素1)由于環氧黃體酮由于環氧黃體酮C4C5有雙鍵，對溴氫酸中有雙鍵，對溴氫酸中游離溴的含量加以限制。游離溴的含量加以限制。2)在氫解除溴時，為避免分子中其它部分被還在氫解除溴時，為避免分子中其它部分被還原，除采用上述加吡啶的保護措施外，原，除采用上述加吡啶的保護措施外，Raney 鎳的活性極為重要。鎳的活性極為重要。3)反應中生成的

29、反應中生成的溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，溴化氫是活性鎳的一種毒化劑，會阻礙反應進行會阻礙反應進行，加入適量的醋酸銨，既可加入適量的醋酸銨，既可以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以中和溴化氫，又可以和醋酸形成緩沖對，以維持反應體系的以維持反應體系的pH值的相對穩定。值的相對穩定。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 4)氫解除溴反應是一個氣氫解除溴反應是一個氣-固固-液三相反應，必液三相反應，必須加強攪拌。須加強攪拌。5)Raney鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅鎳表面干燥后，遇到空氣中的氧即迅速反應，引起燃燒，應注意安全，一般將速反應，引起燃燒，應注意安全，一般將Raney鎳浸入在水中備用。

30、鎳浸入在水中備用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 1.工藝原理工藝原理 羥基黃體酮經羥基黃體酮經C21位碘代和置換二步反應，位碘代和置換二步反應，引入乙酰氧基制得引入乙酰氧基制得4孕甾烯孕甾烯-17，21-二醇二醇-3,20-二酮醋酸酯。二酮醋酸酯。四、四、4孕甾烯孕甾烯-17,21-二醇二醇-3,20-二酮的制備二酮的制備天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （1）碘代反應）碘代反應 碘代反應屬于堿催化下的親電取代反應。碘代反應屬于堿催化下的親電取代反應。C21位上的氫原子受位上的氫原子受C20位羰基的影響而活化，在位羰基的影響而活化，在OH-離子作用下，離子作用下，氫原子易脫去并與之形成

31、水；氫原子易脫去并與之形成水；碘溶在極性溶劑氯化鈣碘溶在極性溶劑氯化鈣-甲醇溶液中易被極化成甲醇溶液中易被極化成I-I-，其中，其中I向向C21位發生親電反應，生成位發生親電反應，生成17-羥基羥基-21-碘黃體酮。碘黃體酮。CH3OOHCH2-OOHCH2IOOHCaO + H2OCa(OH)2Ca2+ + 2OH-+OH-I+-I-, Ca2+CaI2天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （2）置換反應（酯化反應）置換反應（酯化反應） 酯化反應是酯化反應是SN2反應，醋酸鉀需要在極性反應，醋酸鉀需要在極性溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便溶劑中解離為鉀離子和醋酸根離子，以便醋酸根離子向醋酸

32、根離子向C21位作親核進攻，并置換位作親核進攻，并置換出碘負離子，因而反應體系中不能有質子出碘負離子，因而反應體系中不能有質子存在，必須用非質子極性溶劑。存在，必須用非質子極性溶劑。OCH2IOOHOCH2OAcOOHKOAc, DMF天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.工藝過程工藝過程 在反應罐內投入氯仿及氯化鈣在反應罐內投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液的甲醇溶液的1/3量，攪拌下投入量，攪拌下投入17-羥基黃體酮，待全羥基黃體酮，待全溶后加入氧化鈣，攪拌冷至溶后加入氧化鈣，攪拌冷至0。將碘溶于。將碘溶于其余其余2/3的氯化鈣的氯化鈣-甲醇溶液中，慢慢滴入反甲醇溶液中，慢慢滴入反應罐中，保持溫

33、度在應罐中，保持溫度在02 ,滴畢，繼續保滴畢，繼續保溫攪拌反應溫攪拌反應1.5h，加入預冷至加入預冷至-10的氯化的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯減壓回收氯仿到結晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減仿到結晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為壓濃縮至干，即為17-21-碘羥基黃體酮。碘羥基黃體酮。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 加入加入DMF總量的總量的3/4，使其溶解，降溫到，使其溶解，降溫到10 左右，加入新配制的醋酸鉀液，左右，加入新配制的醋酸鉀液，逐逐步升溫反應到步升溫反應到90 ，再保溫反應，再保溫反應0.5h，冷卻到冷卻到-10 ，過濾，

34、用水洗滌，干燥得，過濾，用水洗滌，干燥得醋酸化合物。熔點醋酸化合物。熔點226 ，收率，收率95%。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 3.反應條件及影響因素反應條件及影響因素 （1）碘代反應的催化劑是氫氧化鈣，由于）碘代反應的催化劑是氫氧化鈣，由于氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處氫氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產上加的是氧化鈣，氧化鈣與理麻煩，生產上加的是氧化鈣，氧化鈣與原料中所含微量水及反應中不斷生成的水原料中所含微量水及反應中不斷生成的水作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應催作用，形成氫氧化鈣，足以供碘代反應催化之用。化之用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 （2）必須

35、除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困）必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難造成產品流失。加入氯化銨，生成可溶難造成產品流失。加入氯化銨，生成可溶性鈣鹽而除去。性鈣鹽而除去。（3）碘化物遇熱易分解，在置換反應中反應）碘化物遇熱易分解，在置換反應中反應溫度宜逐步升高。溫度宜逐步升高。（4）碘化物與無水碳酸鉀在）碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應制中反應制備化合物備化合物S的工藝已應用多年。也可應用相的工藝已應用多年。也可應用相轉移催化轉移催化天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 五、氫化可的松的制備五、氫化可的松的制備1.工藝原理工藝原理 4-孕甾烯孕甾烯-17-醇醇-21-乙酰氧基乙酰氧基-3,20-二酮

36、，二酮，得到氫化可的松的同時還得一部分得到氫化可的松的同時還得一部分-異構體，異構體，這些異構體可由重結晶分出來，再轉化為醋這些異構體可由重結晶分出來，再轉化為醋酸可的松。酸可的松。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可犁頭霉菌氧化專屬性不高，在生成氫化可的松即的松即11羥基化合物，同時還產生羥基化合物，同時還產生11-羥羥基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，基化合物生成，所以犁頭霉菌氧化完畢后，還必須進行分離純化，將還必須進行分離純化，將C11羥基化合物萃羥基化合物萃取到乙酸乙酯中，然后用甲醇取到乙酸乙酯中，然后用甲醇-二氯乙烷為二氯乙烷為溶劑分離出溶劑分

37、離出 體和體和體。體。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.工藝過程工藝過程 將犁頭霉菌（將犁頭霉菌（Absidia orchidis)在無菌操作在無菌操作條件下于培養基上培養條件下于培養基上培養79天，在天，在2628溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即溫度下，待菌絲生長豐滿，孢子均勻，即可在冰箱儲存備用。可在冰箱儲存備用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水將玉米漿、酵母膏、硫酸銨、葡萄糖及水加入發酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調加入發酵罐中，攪拌，用氫氧化鈉液調pH為為5.76.3,加入加入0.3%的豆油。在的豆油。在120滅菌滅菌0.5h，通入無菌空氣

38、，降溫到，通入無菌空氣，降溫到2728,接入接入犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓犁頭霉菌孢子混懸液，維持罐壓5.88104Pa。通氣攪拌。通氣攪拌2832h。鏡檢菌絲。鏡檢菌絲生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調生長，無雜菌；用氫氧化鈉溶液調pH值值5.56.0,投入發酵體積的投入發酵體積的0.15%的中間體化的中間體化合物乙醇溶液，調節好通氧量。合物乙醇溶液，調節好通氧量。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 氧化氧化814h，再投入，再投入0.15%中間體化合物乙中間體化合物乙醇溶液，氧化醇溶液，氧化40h。取樣做比色試驗，檢查。取樣做比色試驗，檢查反應終點，到達重點后，濾出菌絲，發酵反應終點，到達重

39、點后，濾出菌絲，發酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減液用醋酸丁酯多次萃取，合并提取液，減壓濃縮至適量，冷卻至壓濃縮至適量，冷卻至010，過濾，干，過濾，干燥得氫化可的松粗品。熔點燥得氫化可的松粗品。熔點195以上。以上。 母液中主要組分為母液中主要組分為體。體。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 將粗品加入將粗品加入1618倍倍8%甲醇甲醇-二氯乙烷溶液二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾中，加熱回流使其全溶解，趁熱過濾，濾液冷至液冷至0-5，過濾，干燥，得氫化可的松。，過濾，干燥，得氫化可的松。熔點熔點205。 上述分離物再加入上述分離物再加入1618倍甲醇及活性碳，倍甲醇及

40、活性碳，加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至加熱回流使溶。趁熱過濾，濾液冷至05,過濾，干燥。得氫化可的松，熔點過濾，干燥。得氫化可的松，熔點212222,收率收率44%。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 3.反應條件及影響因素反應條件及影響因素 關鍵為犁頭霉菌的發酵，該工序影響因素關鍵為犁頭霉菌的發酵，該工序影響因素較多：較多：pH值控制，培養基組成，雜菌污染、值控制，培養基組成，雜菌污染、通氣量等都影響轉化率。酶的誘導。通氣量等都影響轉化率。酶的誘導。 目前我國的技術水平同國際先進水平相比目前我國的技術水平同國際先進水平相比尚有差距。尚有差距。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 第四節第四節

41、 原輔材料的制備、綜合利用與原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理三廢治理一、原輔材料的制備一、原輔材料的制備1.薯芋皂素的制備薯芋皂素的制備 自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即自然界存在的薯芋皂甙是由薯芋皂素即甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸甙元部分和糖部分組成。薯芋皂甙在酸的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元的催化下水解氧甙鍵斷裂而得到甙元（薯芋皂素）和糖部分。（薯芋皂素）和糖部分。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先將穿地籠或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數小時，放掉浸液，加入用水浸泡數小時，放掉浸液，加入2.5倍量倍量的的3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.7

42、4104Pa壓力下水解壓力下水解46h，稍冷卻，放掉酸液，出料，經砸碎，稍冷卻，放掉酸液，出料，經砸碎后用水洗至后用水洗至pH67,曬干。將干燥物投入萃曬干。將干燥物投入萃取罐中，用取罐中，用7倍量汽油（沸程倍量汽油（沸程80120)反復萃反復萃取。萃取溫度控制在取。萃取溫度控制在602。將萃取液濃。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結晶，過濾，得縮至一定體積，冷卻析出結晶，過濾，得到薯芋皂素。到薯芋皂素。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 2.異丙醇鋁的制備異丙醇鋁的制備 異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應而制得。為加速異丙醇鋁是鋁片和異丙醇反應而制得。為加速反應進行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更反

43、應進行，常加入少量氯化鋁，使生成活性更高的氯代異丙醇鋁。高的氯代異丙醇鋁。 2Al + 6(CH3)2CHOH + AlCl3 2Al(CH3)2CHO + 3H2 ClAl(CH3)2CHO (少量）少量） 天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇 將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應將鋁片、異丙醇、三氯化鋁投入干燥反應罐中，回流冷卻器的上部配制干燥裝置，罐中，回流冷卻器的上部配制干燥裝置，加熱回流開始時，即可停止加熱，使其自加熱回流開始時，即可停止加熱，使其自然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時，然回流，如鋁片尚未全溶而回流停止時，可稍加熱或補加一些異丙醇，直到鋁片全可稍加熱或補加一些異丙醇，直到鋁片全部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異部溶解。先常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉儲存異丙醇鋁，備用。丙醇，冷卻。密閉儲存異丙醇鋁，備用。天津工業大學-制藥工程專業-顏范勇