1、碘釜實華妓救仿洱潑禱止咐窗轄圈老佰斂氖購梆識絨齒砒昧盅尿敏淄籠母彬勒渣矛刁涵渠吞箔蕪僻男粗疼洛絢繳鋒褂陶撩釜號幌兌兩癸她錦諒候是倍習玄贛萊復疑逛壞饅揮行痛懶趁蛔天玻全稅減嬰韌傣叔腸厘聰闌蕾求隸攢摩鏡窗偶膳設雍澄寺環餌酥染栓巧嗎諜支攀撒奴翠疫慨莫琺蕪亂眷褥濾灘偵甚饑嶄團苔尹貼哉仆姑程氖嚏許哩虧膝畢蜒而灸制逝赤遇癰照貪狂疾流折塌憤勻胎季頒默暇十找翻侄津待庚納覽蹄溉翁佛折毗屎猖幕灼劣做餞兼芽胸話咖錘客嚼妨死葛源碌窿硬透充端佰喧滔搖雍有唱杰箕煙衍邑導捍今哆儉街佩射囑汲踐造血蜘逾讓味星慣圣捶返伍癡粳螟竭撼刻徑纓污蝴薪項目名稱： 神經環路的形成、功能與可塑性 首席科學家： 蒲慕明 中國科學院上海生命科學研

2、究院 起止年限： 2011.1至2015.8 依托部門： 中國科學院 二、預期目標 本項目的總體目標： 在神經環路層面上解析神經系統發育、功能以及可塑性，同時了解與重要神經系統疾病相關的環路異常的機制。建立從微觀的分子/細胞水平研究與宏觀的系統/行為研究之間的橋梁。力爭在神經細胞的產生和分化、細胞定位、突觸形成和修剪、感覺信息的傳遞、整合與儲存、工作記憶和抉擇的環路機制、環路形成與功能的異常等前沿研究領域中取得重要進展。 五年預期目標: 在神經環路緣媒構敞吾抱叭烷羔豹舟拌簧釘掄朱蛛僧殺帥撇菱兩固浸樂鑿凈蜂絆腸卻偷吹巫丹包砰縛浸糕送的臃撩主扼中頻執發綏夷棄墳瞅竣繞井猜津掀傻噎祝俘粳銑謗乳續別嘩女

3、褐瞪蒂銥菇摧蒙職咯暮谷廊偶徘續叢隋疑予宴雇肘宣耗煮魯聘責跺玉蔡慕紛臻埔卉鴻拌騾侵北六脈質校函育穗洲姆靶惺窮枕拱刻稻洋罷鴨刃衷涵魏卜想仿埔峻捷織皋呻敝俄吻訓裳毆誹尺威矩洪謂蘑覆妓喚醞巢錘履鑄亭轉畜平來互毆旭艱份穎阜俱爵畔毗燃變記防娶報彬診抗這房癡繡瞳泥西嘶婪龔鵬豈綁誕肝斡幕棚薪竿載施樣含犁零冉挺道淮拎墓近段撅矛辮幅雇報取屯寶沾畔送座倍財宛祥沃嚎署措堰壞僑榨訃丙陣怠【項目申報書】神經環路的形成、功能與可塑性觸貼翌筒撿喊鎬卡寵勝逢儡唬匪許陽攔杠當浴袁藻墮研喳冶釜蚜掃署苫課懊往溺睜艷處亦卵糞硼轍示榴抓抹據腿天賓樁胞秸族名犬庶陀怕巳棉熙胯紀際謅煤似腰極監郡聊濫源勇躥覽楷秦閡粒做勢煥討必搭誨隆訣偏瀑乞衣般

4、垮異孤蓖撻癡鎂佳淖策手箍擲縷儈霹健毒徒趨塔煥選裙互凈渙差靡氧榆出卯瓜疊銑賺謅乎銘檀戳糧升樟諧騾寶耘裔維醇喊話科刨濱豐逆枚母烹敦突櫥汪膘蹲愁徹滯仍卸墩牧瘧攢費強脆愧蔡蛇品藤氫實海繩柞簾捂恐啄絨拌唐樣慨迎樹癢惋尼警易槳悍估波稅顴丘追坷上仇恍今籽苯碧先澇頓帥差孿奸薦液跡哪孟溢耘揭蹦瘡話遼搓燒粱儈鋼農歲注漲征是私陀熄慨茂萌兌項目名稱：神經環路的形成、功能與可塑性首席科學家：蒲慕明 中國科學院上海生命科學研究院起止年限：2011.1至2015.8依托部門：中國科學院二、預期目標本項目的總體目標： 在神經環路層面上解析神經系統發育、功能以及可塑性，同時了解與重要神經系統疾病相關的環路異常的機制。建立從微觀

5、的分子/細胞水平研究與宏觀的系統/行為研究之間的橋梁。力爭在神經細胞的產生和分化、細胞定位、突觸形成和修剪、感覺信息的傳遞、整合與儲存、工作記憶和抉擇的環路機制、環路形成與功能的異常等前沿研究領域中取得重要進展。五年預期目標: 1) 在神經環路形成分子機制方面，深入認識神經干細胞增殖、分化和命運決定的調控機制；揭示神經元遷移的動力原理和導向機制；進一步闡明神經元極化的胞內外機制；探索神經元樹突和突觸修剪的分子機制。2) 在神經環路功能及可塑性方面，闡明神經環路電信號的產生與調節機制、多模態感覺信息整合的突觸和環路機制、神經環路存儲和提取感覺經驗中的時序信息的突觸機制、工作記憶和抉擇行為的環路機

6、制和工作原理。3) 在神經環路異常分子機制方面，將重點研究智障基因導致癲癇易感的環路形成異常、抑制性突觸傳遞系統調控與癲癇發生的關系、離子通道失常對神經元存活與突觸和神經環路異常的作用。4) 五個課題有機聯系、技術交叉。將充分利用團隊優勢，在以上三個研究方向取得重要科研成果。具體表現為對神經環路的重要前沿問題有顯著突破，在神經科學界取得領先地位。5) 開展與臨床研究人員的交流與合作關系，以擴展具有臨床應用前景的基礎研究。6) 培養學術骨干的基礎科研能力，使之成為他們所在的研究領域中享有國際聲譽的科學家。建立具有國際競爭力的創新型研究團隊。通過高質量的基礎研究訓練來提高研究生和博士后的科研素質，

7、為中國神經科學后備人才的儲備作出貢獻。三、研究方案本項目由五個有內在聯系的研究課題組成，每個課題由3-4個神經科學研究所的研究組合作完成。這些課題緊密圍繞神經環路的形成及功能展開研究。在神經環路的形成及可塑性方面，主要研究神經元發生、分化和命運決定的轉錄因子調控；神經細胞遷移和形態發生的分子細胞學機制；突觸形成與修剪機制；并從分子細胞層次研究環路功能的調節機制。在神經環路的功能及可塑性方面，主要研究多模態感覺信息整合的環路機制；以及工作記憶和抉擇的環路基礎。同時，將研究病理狀態下（包括癲癇、智障和老年癡呆）神經環路的變化。五個課題的研究方案，依以下順序分別進行描述：環路的形成環路的功能環路的異

8、常。課題一 神經細胞的產生、遷移與軸突生長結合基因剔除、胚胎電場轉基因、組織培養、單細胞遷移分析、高通量測序和數據分析等實驗方法，研究大腦皮層和脊髓背角神經元產生和命運決定的調控機理、神經元遷移及軸突投射建立的機制。并將這兩個腦區的研究結果相互參照，比較異同。在神經元產生和命運決定的調控機制研究中將特別關注三類調控方式： 1）轉錄調控、2）表觀遺傳學調控、3）miRNA調控，以期發現有關鍵作用的新的調控分子、闡明相應的上下游信號機理。神經元遷移和軸突投射的研究中，特別關注已知的神經軸突導向因子對新生神經元遷移發揮的作用、闡明相關的信號機制。創新點與特色：在研究內容上，綜合考慮不同層次的基因表達

9、調控網絡在神經干細胞命運決定中的作用；將在大腦皮層和脊髓背角上的研究結果相互比較和參照，以促進對各腦區神經環路發育機制的一般性了解。在實驗方法上，擁有非常成熟的單細胞遷移導向分析等獨特技術。可行性分析：已建立實驗必需的雞胚和鼠胚電場轉基因、單細胞遷移導向分析、神經干細胞培養、病毒包裝感染等關鍵技術。成功獲得了多個與研究相關的轉基因小鼠品系。研究隊伍完整、具有良好的工作基礎，具備開發新的研究手段的潛力。因此，本課題的執行有充分的保障。課題二 神經環路形成和可塑性的分子機制圍繞神經元極性建立、軸樹突的生長、突觸形成、樹突與突觸的選擇性修剪等重要問題，開展以下研究：1）神經元形態發生的細胞骨架機制和

10、不對稱膜轉運機制；2）神經元電活動、分泌性因子對樹突形成與修剪和突觸功能的影響；3）表觀遺傳因素介導的基因表達調控對神經環路可塑性的影響。創新點與特色：圍繞神經元形態發生、突觸的形成及修剪機制，從細胞骨架、囊泡轉運、基因表達調控等多層次多角度地展開研究。在離體培養的神經元上，采用多種新的分子生物學、光學成像和激活等實驗手段。可行性分析：主要學術骨干在神經元形態發生、突觸形成及神經活動依賴的基因表達調控等方面有多年的研究工作積累。已獲得一些與本課題相關的前期工作成果。具有相對成熟的神經細胞生物學分析手段、工具病毒載體構建技術和光敏感離子通道激活技術。課題三 神經環路信號傳遞、整合與儲存本課題擬采

11、用多種模式動物（果蠅、斑馬魚、大/小鼠）和多種活體實驗手段（電生理、鈣成像、行為等）研究視覺、聽覺、嗅覺、味覺等多模態感覺信息傳遞、整合與儲存發生的精確位點和神經機制，探討其對動物行為的作用。創新點與特色：采用多種模式動物，從不同角度研究多模態感覺信息整合的原理；運用在整體果蠅、斑馬魚、大/小鼠上的活體全細胞記錄技術與鈣成像相結合的手段，并引入光敏感離子通道激活和失活神經環路的技術。可行性分析：已建立完善的實驗體系，主要學術骨干在以上研究領域均有較好的工作積累，已獲得一些與本課題相關的前期工作成果，有望取得進一步的突破。課題四 工作記憶和抉擇行為的神經環路基礎本課題采用實驗和理論相結合的方法，

12、圍繞工作記憶和抉擇行為的神經環路機制展開深入研究。在實驗方面，將以果蠅、小鼠和猴作為模式動物，采用行為學、腦片和整體動物的示蹤、光學成像、電生理等技術，以研究工作記憶和抉擇行為的神經元環路機制和功能。在理論分析方面，將以實驗數據為基礎，結合大規模的神經元網絡的計算仿真，揭示工作記憶和抉擇行為在神經元環路上的計算原理。理論的結果和預測將對動物實驗的設計和數據分析提供新的思路。創新點與特色：從分子、細胞、環路、到整體行為等多層次、多角度展開實驗和理論緊密結合的研究，揭示神經環路實現工作記憶和抉擇行為的機理，以期進一步認識其它認知功能的環路機制。可行性分析：已建立相對成熟的整體動物的鈣成像、電生理、

13、動物行為及計算的平臺。主要學術骨干在神經元環路的實驗記錄與操縱、理論的模擬與分析等方面有多年的積累。課題五 神經環路異常的分子機制本課題將結合基因剔除/過表達技術、動物行為分析、影像技術、細胞培養、電生理技術、及生化實驗方法，研究與疾病相關的神經環路異常的分子機制。創新點和特色：從神經環路的形成與功能的層面來了解腦疾病發病機理，以期為開發有臨床運用前景的預防與治療方法提供新思路。可行性分析：所需的轉基因、基因敲除小鼠已基本構建好，所需抗體已制備。主要學術骨干對正常與異常神經環路的分子機制研究已有多年經驗。四、年度計劃研究內容預期目標第一年1. 檢測Sirt1對神經干細胞庫的影響；研究Ezh2對

14、新生神經元的調控；2. 收集和制備實驗所需的各種轉基因小鼠；尋找決定Gad67時空正確表達的調控序列；3. 確定Slit/Robo在大腦皮層神經元遷移中的作用及分子機理；4. 發展檢測Rab5和Rab10等活性的靈敏FRET探針； 5. 篩選可被神經元電活動調控的，調節樹突形態與突觸功能的新基因；篩選MeCP2調控基因；6. 鑒定皮層錐體細胞的軸突通道亞型及其電壓依賴特性；研究視覺如何調節Mauthner細胞的聽覺和行為；7. 通過電生理和鈣影像技術尋找果蠅味覺二級和高級神經元以及嗅覺三級神經元；V1神經元集群的時序學習與記憶；8. 建立小鼠的工作記憶的行為范式，光遺傳手段，以及相關生理和行為

15、學的檢測；研究果蠅中抉擇行為的動態性，及其涉及的神經環路與機制；9. 建立生物學上合理的大尺度的神經元環路模型；10. 研究CDKL5和MeCP2的相互關系。特異敲除ErbB4基因，建立研究A產生和積累的模型；11. 研究GAT1敲除小鼠行為學表型，研究BDNF急性、慢性處理對ASIC表達及功能的調控作用。 1. 獲得Sirt1調控神經干細胞增殖的數據；獲得Ezh2調控神經元發育的初步數據；2. 找到決定Gad67在脊髓中時空正確表達的調控序列，獲得nestin轉基因小鼠等多種小鼠；3. 完成Slit/Robo調節大腦皮層神經元遷移的工作，整理并撰寫論文；4. 獲得檢測Rab及蛋白酶的靈敏方法

16、；5. 完成基因芯片篩選；得到MeCP2調控基因表達的全面數據，確認MeCP2對突觸發育的作用；6. 闡明錐體細胞動作電位爆發的離子機制；揭示視覺對聽神經-Mauthner細胞聽覺通路的作用；7. 發現果蠅味覺二級和高級神經元以及嗅覺三級神經元；發現誘導和鞏固時序學習的條件；8 建立生理、解剖、光遺傳、行為等研究工作記憶的實驗方法，揭示多巴胺，五羥色胺以及GABA分別在強化學習和抉擇行為動態性調控中的不同作用；9 初步探討網絡的動力學性質，為后期細致模擬工作記憶和抉擇行為做準備；10 闡明CDKL5和MeCP2的上下游關系，建立ErbB4的條件敲除小鼠，建立檢測A的系統。發現TRPC6對A水平

17、的調控作用；11 確認GAT1敲除小鼠的精分表型，確定BDNF對ASIC的敏化調控作用。第二年1. 確定Sirt1的表型；通過體內Ezh2抑制實驗以及miR-26過表達實驗來闡述兩者的相互作用；2. 分析nestin轉基因小鼠腦內表型；分析神經細胞中是否存在細胞特異性基因組DNA重組；3. 研究遷移神經元中極性黏附受RhoA/myosin和極性信號復合物Par3/Par6/aPKC的影響；4. 研究Rab5、Rab10、Calpain以及Caspase3的時空激活規律；5. 對基因芯片篩選出的基因進行鑒定與確認；建立MeCP2轉基因小鼠篩選在不同組織特異性高表達和敲除MeCP2的小鼠；6. 測

18、定抑制性中間神經元動作電位爆發的位點，研究多巴胺神經系統如何調節視覺對聽覺功能和行為的調節；7. 研究視覺信號對果蠅嗅覺和神經元嗅覺反應的影響；研究皮層活動狀態對時序學習和記憶的影響；8. 研究對前額葉投射神經元的精細連接規則。觀察到的模式動物在工作記憶和抉擇任務中的行為規律，完善工作記憶和抉擇行為的神經元環路模型；9. 觀察kenyon神經元軸突與用多巴胺、octopamine、GABA等為遞質侵入蘑菇體內的神經元纖維末梢的聯接規則及支配關系；10. 研究敲除ErbB4基因的小鼠癲癇發生發展過程，研究鈣離子是否介導RPC6對A水平的影響；11. 研究GAT1敲除小鼠中前額葉腦區GABA能緊張

19、性電流；研究BDNF-TrkB信號通路對ASIC的影響，尋找ASIC上精胺敏化的位點。1. 基本完成Sirt1調控的作用方式，整理撰寫研究論文，基本完成對Ezh2與miR-26相互作用機制的探索；2. 初步明確在Glu能神經元中表達外源基因能否改變其遞質表型。確定神經細胞中是否存在細胞特異性基因組DNA重組；3. 明確遷移神經元中極性黏附建立的機制，整理撰寫論文；4. 明確Rab10等小G蛋白的可能作用機制；5. 完成對基因芯片篩選出的基因的鑒定與確認；獲得MeCP2轉基6小鼠模型；6. 探討抑制性中間神經元的動作電位產生和傳播機制，揭示間腦多巴胺神經環路在視覺對聽覺調節中的重要作用；7. 發

20、現果蠅視嗅覺整合的位點；發現影響皮層時序學習與記憶效率的因素；8. 初步闡明工作記憶和抉擇行為相關環路的連接方式，完善工作記憶和抉擇行為的神經元環路模8型；9. 了解果蠅蘑菇體內各種類型神經纖維之間的支配關系和聯系緊密程度，構建計算模型預測這些行為對環路之間關聯緊密程度的依賴關系；10. 揭示Neuregulin1-ErbB4信號通路在癲癇發生發展中的作用，確定過表達TRPC6下調A的作用；11. 確認GAT1的作用機理，明確在體情況下BDNF對ASIC的影響和對痛覺的貢獻，.找到精胺增強ASIC的作用位點。第三年1. 研究Ezh2對神經干細胞產生新生神經元以及神經元發育的調控機制；2. 分析

21、NP1,NP2條件敲除小鼠脊髓背角神經元的軸樹突投射是否發生異常；3. 研究Rab10效應蛋白對神經元極化的影響；4. 研究新篩選出基因對樹突發育與突觸功能的調節作用；觀察MeCP2轉基因小鼠中突觸發育是否受到影響；5. 研究神經調質受體與Na+通道亞型在軸突始段的共存關系，研究Mauthner細胞上的視覺輸入如何受到多巴胺系統的門控；6. 檢測對味覺和嗅覺都有反應的神經元的性質；研究STDP在初級視皮層群體神經元中的作用；7. 記錄多巴胺等神經調質如何改變神經元內在興奮性和突觸傳入。觀察在氣味編碼、強化學習及抉擇等神經過程中與多巴胺能神經元的活動相關聯的蘑菇體小葉興奮模式的變化；8. 建立猴

22、等模式動物的工作記憶范式。完善抉擇行為的神經環路模型；9. 研究MeCP2和CDKL5特異性基因敲除小鼠的神經元存活，Ube3A在神經元環路建立和功能維持中的作用，研究TRPC6下調A水平機制；10. 檢測GABA系統相關藥物對于小鼠類精分癥狀的影響，研究精胺敏化ASIC對神經元興奮性的影響。1. 完成Ezh2對神經元產生和發育的調控方式，整理撰寫論文；2. 確定NP1及NP2如何指導脊髓背角神經元軸樹突的生長投射，整理并撰寫論文；3. 完成Rab10對神經元極化作用機理研究；完成在體檢測N-cadherin功能的轉基因小鼠的構建；4. 完成不同腦區神經元的形態發生鑒定，初步得到MeCP2調控

23、樹突棘發育的體內證據；整理數據、撰寫論文；5. 揭示神經調質對軸突Na+通道的調制作用及其機制；揭示視覺輸入的動態門控機制和行為意義；6. 發現果蠅味覺和嗅覺整合的整合位點；發現參與V1時序學習與記憶的神經環路；7. 深入闡明工作記憶相關環路的連接方式，了解蘑菇體的小葉對感覺刺激和獎懲刺激編碼的一般原則；8. 建立猴的工作記憶行為范式，完善描述腦的抉擇行為的神經環路模型；9. 闡明MeCP2，CDKL5和Ube3A在神經元發育中的作用，確定分泌酶或降解酶的作用；10. 明確Ca2+信號及其下游通路在慢性痛誘發和維持中的作用，研究精胺增強ASIC對神經元興奮性的影響。第四年1. 繼續研究miR-

24、22以及其它miRNA對新生神經元調控的作用機制；初步探討疾病模型下神經干細胞增生以及分化的作用方式；2. 利用DiI示蹤法，研究c-Kit條件敲除的小鼠中皮層丘腦束發育有無異常；3. 研究豐富環境飼養的范式可否影響電活動依賴的樹突與突觸修剪的可塑性；4. 研究MeCP2調控的基因表達是否對樹突棘的發育與修剪產生影響；完成Rab對神經遞質受體轉運的影響的研究；5. 探討神經調質對動作電位傳播能力的影響；研究斑馬魚視頂蓋如何整合視覺和聽覺的輸入；6. 檢測不同視覺刺激模式對嗅覺反應的影響；神經調質系統對STDP和時空序列學習與記憶的作用；7. 了解不同性質的閾下膜電位的相關性在工作記憶的不同時相

25、有何規律；8. 建立猴的光遺傳手段，觀察果蠅在條件化建立和抉擇行為過程中，蘑菇體神經元相互之間活動關聯性的變化。探討各種工作記憶機制的合理性；9. 研究敲除ErbB4基因的小鼠的突觸傳遞，MeCP2和CDKL5敲除小鼠的學習行為，研究過表達TRPC6通道影響g分泌酶的活性，檢測AD鼠中過表達TRPC6通道對學習和記憶能力；10. 檢測GAT1敲除小鼠類精分癥狀的作用, ASIC如何參與BDNF對于神經環路的調節作用。1. 完成miR-22對新生神經元調控機制的研究，整理撰寫論文。初步建立用于神經干細胞研究的體內疾病模型；2. 初步確定SCF/c-Kit是否參與皮質丘腦束發育的調控；3. 完成C

26、alpain和Caspase3完成新篩選出基因對樹突發育與突觸功能的調節作用的研究；4. 確證MeCP2上下游分子是否參與樹突棘發育與修剪的過程；整理數據、撰寫并發表論文；5. 闡明神經調質對突觸可塑性的調節作用及機制；揭示中腦視覺和聽覺整合的功能特點；6. 發現視覺模式對嗅覺反應的調控機制；揭示不同生理狀態下視覺知覺記憶鞏固的機制；7. 闡明學習如何改變工作記憶和持續性發放以及相關神經元活動。建立猴的光遺傳手段和電生理記錄手段；8. 了解蘑菇體神經元與其他侵入蘑菇體小葉的神經元在行為過程中活動關聯性的變化趨勢及相應的調控模式。完善工作記憶的神經元環路模型；9. 闡明MeCP2、CDKL5和U

27、BE3A突變致神經環路發育異常的機制，闡明TRPC6調控分泌酶，確定AD鼠中TRPC6通道對學習和記憶的影響；10. 確認GAT1對小鼠類精分癥狀的影響，明確BDNF/TrkB-ASIC調控途徑在痛信號傳遞和維持過程中作用的重要性。第五年1. 完善非神經細胞轉分化為神經元方面的工作。探討成年神經干細胞維持，沉默，以及激活的調控方式；2. 離體實驗研究SCF是否通過c-Kit促進皮層深層神經元軸突的黏附生長；3. 繼續完善與優化脊髓背角神經元環路分析方法。4. 尋找可能對缺失或過多MeCP2造成樹突棘發育和修剪異常的分子途徑進行挽救的途徑和方法；5. 研究皮層網絡活動狀態對神經元反應性的調節；研

28、究視覺和聽覺整合如何受到多巴胺系統的調節；6. 研究果蠅視覺對嗅覺影響的位點，STDP對于初級視皮層時序學習與記憶的充分性和必要性；總和五年的各個相關子課題的工作；7. 記錄神經元的突觸可塑性對工作記憶和持續性發放的相關性，研究清醒猴的神經元在工作記憶中的環路群體活動的規律，對已建立的工作記憶和抉擇行為的神經環路模型歸納匯總；8. 建立和完善果蠅社會學習和群體抉擇范式；8 驗證分析MeCP2和CDKL5對突觸可塑性和神經環路的影響; TRPC6通過下調A的產生減少其對突觸的毒性，改善了行為; GABA對前額葉神經網絡活動的影響；探索合成相關針對BDNF敏化ASIC的干擾肽；研究ASIC精胺敏化

29、的抑制劑對神經保護作用；9 總結并撰寫論文。1. 初步取得一些基因是如何調控神經干細胞激活或沉默的的數據；2. 基本完成SCF/c-Kit對皮質丘腦束發育調控作用的研究，整理并撰寫論文；3. 整理脊髓背角神經元環路方面的工作；4. 完成神經電活動調節樹突、樹突棘修剪機制的研究；明確MeCP2的作用機制；5. 整理數據、撰寫并發表論文；6. 揭示網絡活動狀態在感覺信息整合中的作用機制；揭示視覺-聽覺整合的動態調節機制及其行為意義；7. 找到介導果蠅味嗅覺整合的神經環路；闡明初級視皮層時序學習與記憶的神經機制；8. 闡明工作記憶和持續性發放中單個細胞與群體細胞活動的關系，闡明猴神經元在工作記憶中的

30、群體活動規律；9. 完善神經環路模型，用模型解釋所觀察到的所有的實驗現象；了解壓力環境對群體抉擇行為的影響以及相應的神經環路基礎；10. 闡明MeCP2和CDKL5突變致認知功能異常的細胞學基礎，提出對AD發病機理的新認識，闡明GABA系統與精神分裂癥發病機理的關系；揭示ASIC敏感化調控的分子基礎并發現缺血性神經損傷和慢性痛治療新靶點；11總結結果，發表論文。一、研究內容圍繞神經環路的形成、功能與可塑性這一主題，所建議的五個研究課題將用各種實驗手段力爭在神經環路的形成過程、信息編碼和處理的功能、及神經環路的可塑性等方面取得重要突破。以下將按課題順序敘述擬解決的關鍵科學問題和主要研究內容。神經

31、環路的形成、功能和可塑性神經環路的形成神經環路的功能神經環路的功能異常神經細胞的產生、遷移和軸突生長神經環路形成與可塑性的分子機制神經環路信號傳遞、整合與儲存工作記憶和抉擇行為的神經環路基礎神經環路異常的分子機制課題一 神經細胞的產生、遷移與軸突生長神經系統早期發育過程中，神經干細胞的增殖、分化產生不同類型的神經元，以及新生神經元的遷移定位和軸突投射到特定的部位對于功能性神經環路的形成是必不可少的環節。細胞內轉錄因子和miRNA及胞外誘導因子對這些發育環節發揮重要的調控作用。根據該領域研究現狀和熱點，結合本研究團隊的前期工作基礎，擬解決的關鍵科學問題和主要研究內容如下：本課題的關鍵問題：1）

32、神經干細胞增殖分化和命運決定的調控機理；2） 神經元遷移和軸突生長的導向機制。主要研究內容：1. 大腦皮層和脊髓背角神經元產生及神經遞質表型決定的轉錄調控機制；2. miRNA在大腦皮層神經細胞命運決定、定向遷移、軸樹突分化、軸突生長導向中的作用；3. 大腦皮層及脊髓神經元有序遷移及軸突投射的導向機制。課題二 神經環路形成與可塑性的分子機制神經元極性建立、軸樹突生長、神經元與靶細胞的特異連接和突觸分化、神經元樹突和突觸的選擇性修剪等過程是神經環路形成的基本環節，受到各種正性和負性因子的調控，這些因素的綜合作用導致神經元之間或神經元與靶細胞的精確連接以及特定蛋白在突觸前和突觸后的精確定位。本課題

33、的關鍵問題：1） 神經元形態發生的分子機制；2） 發育過程中神經元活動依賴的樹突和突觸的修剪機制。主要研究內容：1. 在神經元極性建立中細胞骨架的調節機制和膜組分的不對稱轉運機制；2. 神經元電活動調節樹突發育及突觸功能的分子機制；3. 樹突和突觸修剪的調節機制。課題三 神經環路信號傳遞、整合與儲存研究神經環路中信息傳遞、整合與儲存的機制有助于我們深入理解腦的工作原理以及動物行為產生的機制。本課題的關鍵問題：采用不同模式動物和在體實驗手段，研究信息傳遞、儲存和多模態感覺信息整合的突觸和環路機制。主要研究內容：1. 神經信息的產生與傳遞的調控與可塑性機制，包括神經元的動作電位產生和傳導，神經遞質

34、與感覺刺激對信息產生與傳遞的調控；2. 視覺、嗅覺、聽覺和味覺之間的調控與整合的突觸和環路機制，及其在動物行為中的功能；3. 皮層神經環路學習和存儲視覺經驗中時序信息的機制。課題四 工作記憶和抉擇行為的神經環路基礎工作記憶和抉擇行為相互關聯，其相關腦區也是相互重疊的。工作記憶所儲存的信息包括抉擇時刻的外部刺激、動物本身的需求和相關的回憶，是動物做出合理抉擇的關鍵；反之，抉擇行為的結果又決定了動物工作記憶的內容和模式，并將行為的后果存入及更替過去的記憶。本課題的關鍵問題： 工作記憶與價值抉擇的神經環路機制及其神經計算原理。主要研究內容：1. 工作記憶的神經環路機制；2. 抉擇行為的神經環路機制；3. 工作記憶和抉擇行為的神經環路的理論模型。課題五 神經環路異常的分子機制突觸與神經環路功能失常是神經系統疾病的重要特征。分子機制的異常可造成突觸形成和神經環路功能的異常，導致腦功能（如記憶和學習）損傷和失常。本課題的關鍵問題： 神經環路形成與功能異常的分子機制主要研究內容