1、第十五篇 內分泌系統疾病第一章 總論胡仁明 朱禧星內分泌學是研究內分泌腺及相應激素的學科，與其他臨床學科不同，內分泌學很難通過解剖學的原則進行嚴格界定。經典的內分泌腺包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺的胰島以及性腺，它們通過神經系統、激素、細胞因子、生長因子與其他器官進行廣泛的聯系。大腦除了傳統的突觸聯系功能外，還生成大量肽類激素，從而孕育了神經內分泌學。中樞神經系統通過下丘腦釋放的因子發揮了對垂體激素分泌的主要調控作用；腎上腺和胰島的激素合成分泌還受周圍神經調節。腎上腺皮質激素將免疫系統和內分泌系統緊密聯系在一起。同樣，細胞因子和白介素等對垂體、腎上腺、甲狀腺及性腺的功能有著極為重要的調節作用

2、。而激素在維持血壓、血管內容量和外周血管阻力等心血管系統功能方面的同時參與血管節律性的動態改變。除了經典的內分泌腺外，許多器官或組織亦能合成和分泌多肽或激素并影響機體功能：心臟分泌心房利鈉肽促進腎臟排鈉；腎臟通過合成促紅細胞生成素刺激骨髓紅細胞產生；脂肪組織合成瘦素、脂聯素等數十種分泌肽并影響和調節食欲及糖脂代謝。從廣義角度而論，機體大部分器官或組織均具有內分泌功能。可見內分泌系統是一個多系統、多學科交叉的復雜系統，因此內分泌疾病的首發表現可為其他系統的癥狀，所以了解內分泌系統的相關知識有助于臨床各個學科疾病的診療。【激素的分類與代謝】（一）激素的分類（classification of ho

3、rmone） 激素一般可以被分為五大類：1氨基酸衍生物 如多巴胺、兒茶酚胺和甲狀腺素。2神經小肽 如促性腺激素釋放激素（GnRH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長激素抑制素（SS）、抗利尿激素（ADH）。3大分子蛋白 如胰島素、促黃體素（LH）和甲狀旁腺激素（PTH）等都由經典的內分泌腺產生。4類固醇類激素 如皮質醇和雌激素都從具有膽固醇結構的前體物衍生而來。5維生素衍生物 如類視黃醇（維生素A）和維生素D。（二）激素的合成加工、分泌及降解1激素的合成與加工 肽類激素合成由經典的基因表達產生，大致為：基因轉錄mRNA蛋白轉錄后蛋白加工細胞內分選、膜整合或分泌。除了與其他基因具有相似的DN

4、A調控元件外，激素基因還具有特異激素反應元件。例如，甲狀腺素通過甲狀腺素受體抑制TSH基因表達。微小RNA（microRNA，miRNA）是近年新發現的、內源性產生的、非編碼的小RNA分子，它通過與特定靶mRNA結合在基因轉錄后水平上高效、特異性地負調控靶基因的表達。目前認為，微小RNA大約可調控30%左右人類基因的表達，因而部分內分泌激素或相關蛋白基因亦會受微小RNA的負調控。如微小RNA-9和微小RNA-375參與胰島素分泌的調控。大多數肽類激素是以前體物的形式存在，而激素前體物的加工與細胞內的分選途徑緊密聯系在一起。通過分選途徑將蛋白轉運至適合的小泡及相應的酶處，進行特異的剪切加工，隨后

5、蛋白完成折疊并轉運至分泌小泡。合成的激素在氨基末端信號肽的引導下，轉運進入內質網，同時信號肽被切除。在經過內質網、高爾基體時，激素受到一系列的轉錄后加工修飾，比如糖基化和磷酸化等，這些修飾可以改變蛋白的空間構象，調節其循環半衰期及生物學活性。絕大多數的類固醇激素的合成是通過對前體物膽固醇進行修飾完成的。在類固醇激素如睪酮、雌二醇、皮質醇和維生素D等的合成過程中，酶促反應受到多項調控，而較多的合成與調控步驟使得類固醇激素的合成易受到多種遺傳及獲得性紊亂因素的影響。 2激素的分泌與降解 激素在血液中的水平由其分泌速度和循環半衰期決定。經過蛋白加工后，肽類激素（生長激素、胰島素等）被儲存在分泌顆粒內

6、。當這些顆粒成熟后，聚集在細胞膜的周邊，可隨時釋放進入血。在絕大多數情況下，釋放因子或神經信號使得細胞內鈣離子水平發生快速變化，從而導致分泌顆粒與細胞膜融合并將顆粒內容物釋放至細胞外內環境和血液中。肽類激素的調節還受到其他許多因素的調控，比如微小RNA-9和微小RNA-375等參與了胰島素的外分泌調節。近年研究證明自噬（autophagy）參與胰島素的合成、分泌：胰島素前體肽包裝在反式高爾基體的分泌小泡-顆粒中，顆粒保存在細胞內的儲存池，在高血糖等生理刺激下，這些顆粒轉運到膜上，以胞吐的形式釋放出胰島素。正常情況下，細胞中顆粒的數目恒定并且35天更新一次。陳舊的顆粒不再胞吐分泌，通過細胞內降解

7、再循環對胰島素的分泌進行調節。在分泌功能受損的細胞中，這種細胞內降解對維持胰島素正常水平非常重要。分泌吞噬（crinophagy）及自噬均參與這種細胞內降解的調節。分泌吞噬只降解了分泌小泡中的顆粒，細胞膜完整回收利用，而在自噬途徑中，顆粒連同細胞膜都被降解，所以自噬在細胞內降解中起了更為重要的作用。相反，類固醇激素在合成的同時便開始彌散入血液循環中，因此它們的分泌速率與合成速率幾乎是平行的。 激素的轉運和降解表現為激素信號衰竭的速度。有些激素（如生長激素釋放抑制因子）的信號較為短暫，而其他激素的信號（如促甲狀腺激素TSH）則較為持久。生長激素釋放抑制因子在每種組織都發揮作用，是由于它較短的半衰

8、期使得它的有效濃度和作用范圍可以得到局部控制。結構上的修飾可以阻礙生長激素釋放抑制因子的降解，利用該修飾已經開發了長效的治療性類似物，比如奧曲肽。另一方面，TSH對甲狀腺的作用是高度特異的。雖然TSH呈脈沖式釋放，但因其較長的半衰期導致相對恒定的血清水平。 掌握激素的循環半衰期是進行激素生理性替代治療的一個關鍵，因為定量給藥的頻率對于達到一個穩定的激素水平是必需的，該種穩定狀態與激素的降解速度緊密相關。例如，T4的循環半衰期為7天，這就使得T4達到循環穩態需要一個多月，但對于保持恒定的激素水平只需每天給藥一次。相反，T3的半衰期只有1天，它的給藥后血清水平變化頻率及幅度較大，因此每天必須給藥兩

9、至三次。絕大多數蛋白類激素例如ACTH、GH、泌乳素（PRL）、PTH、LH的半衰期20分鐘，具有分泌和降解的峰值。在一定時間內（824小時）頻繁測量它們血中的濃度水平（每10分鐘測量一次）能準確地描述這些激素釋放脈沖頻率和變化幅度。由于在臨床設定調整方面上述方法并不實用，因而采用了另一種方法，即大約每隔30分鐘取樣一次，共取34個血樣，結果發現激素脈沖式的分泌釋放使得建立一個小幅變化的正常范圍較為困難。在某些臨床情況中，快速的激素降解是很有臨床應用價值的。比如，PTH較短的半衰期可用于手術中確定是否已將腺瘤成功摘除。在甲狀旁腺增生癥伴發多發性內分泌腫瘤（MEN）或腎功能不全時，PTH也具有特

10、殊的診斷價值。某些激素的臨床應用必須模擬生理脈沖給藥，譬如GnRH治療下丘腦性性腺發育不良一定是脈沖輸入，否則會相反抑制性腺功能。許多激素與血漿蛋白結合，包括：T3和T4與甲狀腺素結合球蛋白（TBG）、白蛋白和甲狀腺素前白蛋白（TBPA）結合；皮質醇與皮質醇結合球蛋白（CBG）結合；雄激素和雌激素與性激素結合球蛋白（SHBG）（也稱為睪酮結合球蛋白，TeBG）結合；IGF-l和IGF-2與多種IGF結合蛋白（IGF-BPs）結合；GH與生長激素結合蛋白（GHBP）相互作用，該蛋白為生長激素受體胞外結構域的循環片段；苯丙酸諾龍與促卵泡素結合。這些相互作用為激素提供了一個貯存池，防止了未結合激素的

11、快速降解，限制了激素與特定位點（比如IGFBPs）結合，并調控維持未結合激素，即游離激素的水平。雖然可以檢測到各種各樣的結合蛋白紊亂，除了給臨床診斷帶來一定困難外，絕大多數沒有不良的臨床后果。例如，TBG缺乏可以極大地減少總的甲狀腺素水平，但游離的T3、T4水平仍保持正常。肝臟疾病和某些藥物治療也可以影響結合蛋白水平（比如雌激素可以增加TBG的血漿含量）或者將激素從結合蛋白上替換下來（如雙水楊酯取代TBG上的T4）。只有游離的激素可與受體相互作用產生生物學效應。短暫的干擾激素與蛋白的結合，可改變游離激素的濃度，進而導致通過反饋環進行代償調節。在婦女體內SHBG的改變是自我糾正機制外的一個特例。

12、SHBG減少是由于胰島素抵抗或雄激素過多引起，當游離的雄激素濃度增高，可能導致婦女多毛癥的發生。游離雄激素水平的升高沒有引起足夠的反饋代償，這是由于雌激素是生殖軸的主要調節者，而非雄激素。【激素的受體】 （一）膜受體 依據結合的激素，膜受體主要可分為以下幾類：7次跨膜的G蛋白偶聯受體（GPCRs）；酪氨酸激酶受體；細胞因子受體；絲氨酸激酶受體（表15-1-1）。G蛋白偶聯受體家族可結合多種激素，包括大分子蛋白（如LH、PTH）、小肽（如TRH、生長激素抑制素）、兒茶酚胺類（腎上腺素、多巴胺）以及無機離子（如鈣離子）。GPCRs在細胞外具有可變的結構域，是大分子激素的主要結合位點，激素與之結合后

13、誘導這些區域發生構象變化，并將結構變化傳遞進入細胞內成為G蛋白錨定的區域。G蛋白為異三聚體，包括催化亞基和、調節亞基。G亞基具有許多亞型。Gs亞基激動腺苷酸環化酶產生笫二信使環磷酸腺苷，激活蛋白激酶A（表15-1-1）；Gi亞基則抑制腺苷酸環化酶。Gq亞基與磷脂酶C偶聯，產生二酯酰甘油和三磷酸肌醇，激活蛋白激酶C和釋放細胞內鈣（圖15-1-1）。表15-1-1 膜受體家族及其信號通路受體/配體效應分子信號通路G蛋白偶聯的7次跨膜受體（GPCR） -腎上腺素Gs，腺苷酸環化酶刺激cAMP產生，蛋白激酶A LH，FSH，TSH鈣通道胰高血糖素PTH，PTHrP鈣調節蛋白，鈣離子依賴性激酶 ACTH

14、，MSH GHRH，CRH -腎上腺素Gi抑制cAMP的產生 生長抑素激活K+、Ca2+通道 TRH，GnRHGq ，G11磷脂酶C，二酯酰甘油-IP3，蛋白激酶C，電壓依賴性鈣通道受體酪氨酸激酶 胰島素，IGF-1酪氨酸激酶，IRS-1至IRS-4MAPK，PI3-激酶，RSK EGF，NGF酪氨酸激酶，rasRaf，MAPK，RSK細胞因子受體偶聯激酶 GH，PRLJAK，酪氨酸激酶STAT，MAPK，PI3-激酶，IRS-1，IRS-2絲氨酸激酶 苯丙酸諾龍，TGF-，MIS絲氨酸激酶Smads注：IP3：三磷酸肌醇；IRS：胰島素受體底物；MAPK：有絲分裂原激活蛋白激酶；MSH：促黑

15、（素細胞）激素；NGF：神經生長因子；PI：磷脂酰肌醇；RSK：核糖體S6激酶；TGF-：轉錄生長因子；Raf：為一種酪氨酸蛋白激酶；STAT：轉錄信號轉導與激活劑；JAK：詹納斯激酶；EGF：表皮生長因子；NGF：神經生長因子；IGF-1：胰島素樣生長因子-1圖15-1-1 細胞膜及細胞內受體的激素信號轉導過程水溶性多肽激素LH、IGF-1位于細胞膜表面，它們通過結合受體的胞外段，激發第二信使的產生，LH促使cAMP生成，IGF-1促使酪氨酸磷酸化底物生成。類固醇激素黃體酮與核受體結合，直接調控靶基因的轉錄。 酪氨酸激酶受體轉導胰島素和許多生長因子信號轉導，比如IGF-1、表皮生長因子（EG

16、F）、神經生長因子、血小板衍生因子及成纖維細胞生長因子等。半胱氨酸富集的配體結合結構域含有生長因子結合位點。在配體結合后，這類受體通過自身磷酸化，誘導與細胞內接頭蛋白的相互作用，例如Shc及胰島素受體底物1至4。酪氨酸激酶受體在細胞生長、分化以及中間代謝中發揮重要的作用。 GH和PRL受體屬于細胞因子受體家族，與酪氨酸激酶受體類似，當配體與受體結合后誘導受體與細胞內激酶酪氨酸激酶（JAKs）的相互作用，JAKs使得信號轉導和激活轉錄（STAT）家族成員磷酸化，活化的STAT蛋白轉移進入細胞核內，刺激靶基因的表達。 絲氨酸激酶受體介導的苯丙酸諾龍、轉化生長因子-、苗勒（氏）抑制物質（MIS，也稱

17、為抗苗勒管激素，AMH）及成骨蛋白（BMPs）等的活性作用。該家族受體（由和亞基組成）的信號轉導是由smads蛋白完成。正如STAT蛋白一樣，smads蛋白扮演著受體信號轉導和轉錄因子的雙重角色。這些生長因子主要以局部方式發揮作用（旁分泌或自分泌）。（二）核受體 核受體家族成員已經接近100個，其中大部分成員的配體有待鑒定，因而被歸為孤兒受體。雖然所有的核受體最終均導致基因轉錄的增加或減少，但是有些核受體（例如糖皮質激素受體）主要定位在細胞質內，與配體結合后轉移至細胞核內，而其他的（如甲狀腺素受體）則始終位于細胞核內（圖15-1-2）。核受體具有特定功能的高度保守的結構域，比如鋅指DNA結合結

18、構域。圖15-1-2 核受體根據與DNA結合位點的特異性，核受體家族被分為結合類固醇的I型受體（GR、MR、AR、ER、PR）和結合甲狀腺激素、維生素D、視黃酸或脂質衍生物等的型受體（TR、VDR、RAR、PPAR）。對于型受體，在沒有配體結合時與輔助抑制子結合，沉默基因表達；當激素結合，誘導受體空間構象改變，促發輔助抑制子從受體上釋放并誘導募集共同轉錄激活因子，促發基因轉錄。近年研究證實某些類固醇激素可與細胞膜受體結合而發揮作用，如注射孕酮后數分鐘即可增加細胞內腺苷酸環化酶量。【激素的功能】（一）生長發育 生長過程受到多種激素和營養因子的調節。比如身材矮小，可能與GH缺乏、甲狀腺功能低下、C

19、ushing綜合征、青春期性早熟、營養不良、慢性疾病或者因影響骨骺生長板的基因異常（如FGR3或SHOX突變）有關。其中，許多激素可以刺激生長（GH、IGF-1、甲狀腺素），而其他一些激素（性激素）則可導致骨骺閉合。了解激素之問的相互作用對診斷和治療生長異常具有重要的意義。 （二）保持內環境穩定 理論上所有的激素都可以影響穩態，但以下幾種激素最重要： 1甲狀腺激素在大部分組織中控制著大約25%的基礎代謝。 2皮質醇除了自身直接作用外，對其他激素有允許性作用。 3PTH調節鈣和磷的水平。 4血管加壓素通過控制腎臟自由水清除率來調節血清滲透壓。 5鹽皮質激素控制血管容量和血清電解質濃度（Na+，K

20、+）。 6胰島素維持空腹和餐后正常血糖水平。 低血糖的反應是神經內分泌系統調控多種激素協同作用的結果。當空腹狀態下血糖下降時，機體通過抑制胰島素分泌，減少葡萄糖的攝取，增強糖原、脂肪和蛋白質分解和糖異生來動用能量儲備。假如出現低血糖（使用胰島素或磺酰脲類等降糖藥物），將引發精確的對抗反應胰高血糖素和腎上腺素分泌迅速增加。低血糖的感覺部位在下丘腦的腹內側區（VMH），該區損傷后低血糖不能刺激胰高血糖素和腎上腺素的分泌。VMH有兩種血糖感知神經元：葡萄糖抑制（GI）和興奮性（GE）神經元，低血糖激活GI的AMP激酶，導致負調節反應增加，同時抑制GE神經元AMP敏感的鉀離子通道，致GABA釋放及（G

21、I神經元減少，因而AMPK-K興奮性增加。另外，CRH和CRH受體l結合，從而增加升糖效應，而尿皮質醇3與CRH受體2結合則抑制升糖效應。GH和皮質醇在數小時內逐漸提高血糖水平并拮抗胰島素的作用。新近研究證明肝臟的糖原分解和糖異生還受“腸-腦-肝”軸的調控。腎臟對自由水清除率主要受抗利尿激素（血管加壓素）的調節，但糖皮質激素和甲狀腺激素可影響腎小管對抗利尿激素的反應性。當尿崩癥并發腺垂體功能不足時，補充糖皮質激素，尿崩癥狀會加重。PTH和維生素D以相互依賴的方式調節鈣代謝。PTH刺激腎臟合成l，25-（OH）2D，而維生素D可以增加胃腸道鈣吸收并增強PTH在骨骼中的作用。鈣濃度的升高，可與維生

22、素D一起反饋抑制PTH分泌，從而維持血鈣平衡。 根據應激強度及快慢的差別，多條內分泌和細胞因子通路得以激活，并產生相應的生理反應。在急性嚴重應激如創傷或休克時，交感神經系統激活，兒茶酚胺被釋放，引起心輸出量增加和骨骼肌肉系統的預先激動。兒茶酚胺同時增加平均動脈壓并刺激葡萄糖產生。多種刺激引發的信號傳導在下丘腦整合，促發了多種激素的釋放，包括抗利尿激素和促腎上腺皮質激素釋放激素。這些激素加上細胞因子（腫瘤壞死因子-，IL-2，IL-6）可以增加ACTH和GH的產生。ACTH可刺激腎上腺，提高皮質醇血濃度，從而維持血壓并減輕炎癥反應。抗利尿激素水平的升高增加了水的潴留。（三）生殖 生殖階段包括：胚

23、胎發育過程中性別的決定；青春期性成熟；受精、懷孕、泌乳、分娩和撫養后代；絕經后生殖能力的終止。每一個階段均由多種激素的精細的協同作用完成。28天一次的月經周期是一個表現激素水平動態變化的典型實例。在早期卵泡階段，LH和FSH的脈沖式分泌可以刺激卵巢卵泡成熟。，這導致雌激素和孕激素水平逐漸升高，引發下丘腦對GnRH敏感性增加，最終與GnRH分泌水平升高一起觸發LH激增和成熟卵泡的破裂。抑制素是一種顆粒細胞分泌的蛋白，可促進卵泡生長并通過對下丘腦的選擇性的反饋，抑制FSH，但不影響LH。生長因子如EGF和IGF-1參與調節卵泡對促性腺激素的敏感性。血管內皮生長因子和前列腺素在卵泡血管化和破裂中發揮

24、其作用。懷孕期間，升高的泌乳素及胎盤衍生的類固醇類激素（如雌激素和孕激素）可啟動哺乳。雌激素誘發孕激素受體產生，并增加受體對孕激素的敏感性。另外，神經系統和催產素參與吮吸反射和乳汁釋放生理過程。【激素的調控】反饋調節，包括正反饋和負反饋，是內分泌系統的基本特性。下丘腦-垂體-激素軸的每個重要組成部分均受負反饋控制，從而使激素水平維持在較窄的范圍內。下丘腦-垂體負反饋的例子（圖15-1-3）包括：TRH-TSH軸上的甲狀腺素；CRH-ACTH軸上的糖皮質激素；GnRH-LH/FSH軸上的性腺類固醇類激素；生長激素釋放激素（GHRH）-GH軸上的IGF-1。圖15-1-3 下丘腦-垂體-靶腺體激素

25、反饋機制及級聯放大效應激素的外周反饋機制及級聯放大效應。環境信號到達中樞神經系統，刺激下丘腦分泌納摩爾級的特異激素。這些激素通過垂體門脈系統到達腺垂體并調控分泌微克級的垂體激素，后者作用于外周的靶腺體，促使靶腺分泌微克級和毫克級的激素。外周的激素則可負反饋調節垂體和下丘腦的相應激素調節環路包括了正反饋部分和負反饋部分，并對激素水平進行精細的調節。比如，甲狀腺激素水平輕微的下降可以觸發TRH和TSH的快速分泌，刺激甲狀腺增加甲狀腺激素的釋放。當甲狀腺激素達到正常水平時，通過負反饋機制，抑制TRH和TSH，并達到新的穩態。反饋調節同樣適用于不涉及垂體的內分泌系統，如鈣對PTH的反饋、葡萄糖對胰島素

26、分泌的抑制以及脂聯素對下丘腦的反饋。 正反饋調節的一個實例就是月經中期雌激素水平的逐漸升高導致LH迅速增加。這種效應的發生，涉及下丘腦GnRH脈沖發生器的激活和促性腺細胞對GnRH敏感性增加。（一）自分泌與旁分泌 經典的內分泌途徑是指激素由一個腺體分泌并作用于遠處另外一種靶腺體。但并非所有的腺體或腺體釋放的因子都是通過經典的內分泌途徑完成的。旁分泌主要是指由一種細胞分泌的因子可以作用在同一組織中鄰近的細胞。比如，胰島細胞分泌的生長抑素可以抑制鄰近細胞胰島素分泌。同一細胞分泌的因子作用自身過程則稱自分泌。IGF-1作用于分泌細胞自身，包括軟骨細胞、乳腺上皮細胞和性腺細胞。 腺體之間的解剖位置也影響