1、年齡依賴性型糖尿病發病機制Ake Lernmark基因自身免疫疾病免疫調節環境摘自Joerg Ermann &C.Garrison FathmanNature Immunology2,759-761(2001)胰島炎新發的型糖尿病中殘存的細胞功能 年齡（歲）在正常范圍內的C肽水平診斷時一年兩年0-1520%10% 對照 (Juhela 等.2000)CBV4特異的T細胞表位： T1DM = 對照 (Martilla 等.2001)分子模擬區域無或很少的交叉反應性 （多位作者）ABO與高膽紅素血癥自身抗體對照ABO免疫高膽紅素尿IA-2抗體1.4%(4/288) 6.6%(10/151)*1.6

2、%(5/311)GAD65抗體 1.6%(5/320) 2.6%(4/151)1.3%(4/311)ICA0.6%(2/320) 4.0%(6/151)*4.2%(13/311)*與對照的差異：*p=0.007；*p=0.015；*p=0.003所有樣品均采自骨髓血型糖尿病的自身抗體的診斷敏感性和特異性自身抗原敏感性特異性胰島素40-70%99%GAD6570-80%99%IA-250-70%99%遺傳因素對型糖尿病的發病年齡和胰島細胞抗體的影響 病人組：年齡0-34歲，n=971 對照組：按年齡和性別匹配，n=702 HLA, INS VNTR, CTLA-4 GAD65A, IA-2A,

3、IAA, ICA 利用Logistic回歸法建立幾率的自然對數模型女性男性GADA+比例臨床發病年齡（歲）GADA+比例臨床發病年齡（歲）女性男性GADA+比例臨床發病年齡（歲）女性男性年齡、性別、HLA、GAD65A對型糖尿病患病風險的作用型糖尿病的發病幾率 攜帶GAD65抗體的女性是男性患病幾率的3倍。 與僅攜帶GAD65抗體而無DQ2的5歲兒童相比： 具有1個DQ2，患病幾率增加3倍 具有2個DQ2，患病幾率增加8倍 對于攜帶GAD65抗體的34歲個體，DQ2的數量不影響其發病幾率。女性男性IA-2A+比例臨床發病年齡（歲）IA-2A+比例臨床發病年齡（歲）女性男性IA-2A+比例臨床發

4、病年齡（歲）女性男性年齡、性別、HLA、IA-2抗體對型糖尿病患病風險的作用 攜帶IA-2抗體的個體在5歲時患型糖尿病的風險是34歲時的11倍。 每增加1個DQ8時患病比率： 1個DQ8為原先的1.5倍 2個DQ8為原先的3.0倍 每增加1個DQ2時患病比率（降低）： 1個DQ2為原先的0.27 2個DQ2為原先的0.6 胰島素自身抗體與HLA-DQ8和INS VNTR的組合相關年齡、性別、HLA、INS VNTR、IAA對型糖尿病患病風險的作用 攜帶IAA的個體在5歲時患型糖尿病的風險是34歲時的10倍。 附加每個DQ8的患病比率： 1個DQ8為原先的1.4倍 2個DQ8為原先的2.1倍 附

5、加每個INS VNTR型等位基因的患病比率： 1個型等位基因為原先的1.5倍 2個型等位基因為原先的2.2倍總結 復雜的環境因素 妊娠的作用 HLA是主要的遺傳作用 INS VNTR和其他基因因素也有作用 HLA具有年齡依賴性作用 GAD65抗體 IAAINS VNTR也有作用 IA-2抗體 預測疾病的有用信息？胰島細胞自身抗體的組合預測型糖尿病3個自身抗體2個自身抗體1個自身抗體跟蹤的年數糖尿病的發病率兒童和少年的情況 華盛頓預測疾病研究： 4500個14歲兒童被觀測 追蹤9年 15個兒童糖尿病患者均被預測出 無假陰性，無假陽性 （Hagopian等Diabetes Care 2002） 觀

6、測新生兒：HLA和抗體 DIPP（芬蘭），TRIGR（國際） DAISY（丹佛），PANDA（蓋恩斯威爾） ABIS（瑞典東南），DiPiS（瑞典南部） 墨爾本新生兒研究型糖尿病是T細胞介導的疾病 抗原質量較差阻礙了檢測與GAD65、前胰島素和IA-2反應的T細胞的技術發展 第二個T細胞IDS工作組（Diamyd Medical）報道產生于昆蟲細胞的GAD65刺激了相關的克隆且不抑制其他的抗原。 細菌的第一階段產物不會促進產生其他抗原，并且內毒素含量很低。 這些產物可以促進對自身抗體特異性T細胞的有力、敏感的分析技術，對預測疾病有作用。 Peakman等.Report of phase of

7、the Second International Immunology of Diabets Society Workshop for Standarization of T-cell assays. Diabete 50:1749-54,2001 GAD65抗體調節GAD65抗原提呈 T-細胞雜合細胞 DRB1*0401限制 GAD65肽274-286依賴性 來自于DRB1*0401的抗原提呈細胞 IL-2釋放反應 新發病的兒童：GAD65抗體陽性血清的不同終末滴度GAD65抗體增強抗原提呈IL-2濃度（U/ml）GAD65抗體指數抗體介導的抗原提呈作用的增強 GAD65抗體介導的抗原提呈作用的增強可以解釋： 診斷前保存結構依賴性GAD65抗體 診斷后當細胞消失時保存結構依賴性GAD65抗體 募集新的CD4和CD8 T細胞加速細胞的破壞總結與結論 HLA是主要的遺傳作用，其他基因因素如INS VNTR和CTLA-4也有作用。 復雜的環境因素 妊娠的作用 早期T細胞反應是起始細胞自身免疫的關鍵。 HLA具有年齡依賴性作用 GAD65抗體 IAAINS VNTR也有作用。 IA-2抗體 慢性細胞自身免疫可能通過自身抗體協助下的T細胞免疫而維持。致謝 CHRISTIANE HAMPE LUO DANIELS LISA HAMMERLE STEN-A. IVARSSO