1、驗 證 方 案驗證方案名稱小容量注射劑生產用氮氣系統驗證方案驗證方案編碼起草人日 期車間負責人日 期驗證人員相關部門審核審核意見簽 名日 期檢測中心審核意見設備動力部審核意見生產部審核意見質保部審核意見生產副總經理驗證領導小組組長(質量副總經理)目 錄1、目的2、驗證范圍3、職責4、參考法規、國家標準及文件5、通用方法6、制氮系統描述7、用戶需求8、設計確認9、安裝確認10、運行確認11、性能確認12、漏項與偏差小容量注射劑生產用氮氣系統驗證方案1、 目的確立小容量注射劑生產用氮氣系統的驗證方法，指導驗證的實施。2、 驗證范圍 本方案適用于小容量注射劑生產用氮氣系統的驗證。3、職責3.1驗證領

2、導小組3.1.1負責驗證方案的批準。3.1.2負責驗證的協調工作，以保證本驗證方案規定項目的順利實施。3.1.3負責驗證數據及結果的審核。3.1.4負責驗證報告的審批。3.1.5負責發放驗證證書。3.1.6負責驗證周期的確認。3.2質保部3.2.1負責審閱驗證方案和報告。3.2.2驗證的結果評價。3.2.3驗證文件的確認。3.2.4現場監督保證整個驗證過程按照驗證方案進行。3.2.5負責驗證文件管理，儀器儀表校正。3.3生產部3.3.1 負責驗證的實施。3.3.2負責驗證的協調工作。3.3.3培訓、考核人員。3.3.4起草有關規程。3.3.5會簽驗證報告。3.4設備動力部在公用系統、氮氣系統維

3、修等各項工作中提供及時可靠的支持和服務。3.5生產車間3.5.1負責驗證方案、報告的制訂。3.5.2在生產部組織下，按照驗證方案進行實施。3.5.3收集驗證資料，填寫相應的驗證記錄。3.6檢測中心3.6.1負責驗證所需樣品、試劑、試液等的準備。3.6.2負責取樣和檢測，并將檢測結果反饋到相關部門。3.7 驗證小組驗證小組成員姓名部門及職務職責組 長負責驗證方案、報告的起草，組織驗證的實施。組 員參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。參與驗證方案的實施。4、參考法規、國家標準及文件藥品生產質量管理規范（2010年修

4、訂）藥品生產驗證指南（2003版）純氮、高純氮和超純氮GBT8979-2008無菌制劑生產關鍵控制指導5、 通用方法：記錄測試數據工作的通用標準。5.1 保證每一文件是可追溯的，它應有標題、文件編碼、版本號，系統參考（例如項目號）。5.2 文件中每個注解、記錄等都應該清楚、易讀懂、有日期和有簽名的。不能使用鉛筆、圓珠筆、鋼筆，應使用簽字筆記錄數據。5.3 每次測試必需是：5.3.1 以數字化的形式記錄結果。5.3.2 如果在本次測試的格式中并沒有描述測試程序，請另外寫明測試程序。5.3.3 附上在測試過程中的記錄數據，簽名并注明日期，寫清楚是哪一次測試，如果一次測試中出現多個附件，每個附件應以

5、X/Y形式清楚的表示出來，并簽名和注明日期。5.3.4 每次測試應簽名和注明日期（執行人和審核人的簽名必需出現）。5.3.5 如果有些測試沒有進行，在偏差表中寫明未執行的原因和預計執行的日期。5.3.6 在文件中不要使用修正液，修改錯誤必需按照記錄標準管理規程SMP080007進行。6、制氮系統描述6.1 制氮系統的結構和工作原理制氮系統分為原料空氣供給系統、吸附分離制氮系統、氮氣分配系統。原料空氣供給系統包括空壓機、冷干機、過濾器、空氣緩沖罐，用于原料空氣的供給；吸附分離制氮系統由兩個內裝碳分子篩的吸附器、一組氣動閥和一套自控系統組成，原料空氣在額定的壓力下，供給由兩個吸附器組成的變壓吸附裝

6、置，每個吸附器進行吸附、均壓、排氣和充壓四個主要的工作過程。它們交替工作，連續供給原料空氣連續產出氮氣。氮氣分配系統由氮氣緩沖罐、調壓閥、流量計、氮氣分析儀和一組閥門構成。吸附分離系統制得的產品氮氣，首先通過氮氣緩沖罐，氮氣純度均衡后，通過調壓閥調至額定壓力，再經流量計計量、氮氣分析儀分析后，不全格的氮氣排放，合格氮氣供生產使用。過濾器、空氣緩沖罐采用碳素結構鋼（Q235B），吸附器、氮氣緩沖罐采用碳素結構鋼(Q345R)材質制作。 所產氮氣應符合：純氮、高純氮和超純氮GB/T8979-2008、藥品生產質量管理規范2010年修訂附錄1標準。吸附器16.2 工藝流程圖壓縮空氣供給空氣緩沖罐吸附

7、器2各使用點氮氣儲罐氮氣緩沖罐7、用戶需求用戶需求相關內容及結果見小容量注射劑生產用氮氣系統用戶需求。8、 設計確認設計確認相關內容及結果見小容量注射劑生產用氮氣系統設計確認報告。9、 安裝確認在設計確認已完成，并且設計確認報告已經批準后，方可開始安裝確認。9.1 目的本確認的目的是確認小容量注射劑生產用氮氣系統安裝所需技術資料齊全，安裝條件及整個安裝過程符合設計要求。9.2 確認范圍本文件適用于小容量注射劑生產用氮氣系統的安裝確認。9.3 確認內容9.3.1 人員培訓確認9.3.1.1 目的確認本次實施確認的人員均得到相關的培訓，確保確認有效、順利進行。9.3.1.2 可接受標準參加本次確認

8、的所有人員均已接受培訓，并培訓合格。9.3.1.3 檢查及評價結果IQ表1 檢查及評價結果檢查項目文件編碼小容量注射劑生產用氮氣系統驗證方案培訓人員名單部 門姓名是否經過培訓日期質保部是 否質保部是 否小容量注射劑車間是 否小容量注射劑車間是 否小容量注射劑車間是 否小容量注射劑車間是 否檢測中心是 否檢測中心是 否偏離說明結論確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.2 技術資料確認IQ表2 技術資料確認檢查項目可接受標準檢查方法是否符合要求產品采購合同有產品的采購合同。查看合同，所購設備的型號、數量等必須與合同一致，合同在設備動力部保存完好。是 否產品說明書有產品說明書。查看產品說

9、明書，順序和內容描述必須正確，說明書在設備動力部保存完好。是 否產品合格證有簽字確認的產品合格證明書。查看產品合格證明，資料在設備動力部保存完好。是 否竣工圖各部件竣工圖齊全。查看竣工圖，資料在設備動力部保存完好。是 否檢驗證書各裝置均有檢驗證書。查看檢驗證書，資料在設備動力部保存完好。是 否產品質量證明書各裝置均有產品質量證明書。查看產品質量證明書，資料在設備動力部保存完好。是 否儀表的檢定所有需要檢定的儀表應有檢定證書，并貼有合格證。查看檢定證書和合格證。是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.3 安裝位置的確認IQ表3 安裝位置的確認檢查項目可接受標準檢查

10、方法是否符合要求安裝位置小容量注射劑生產用氮氣系統安裝于小容量注射劑車間制氮間，操作間為一般生產區，安裝后應有足夠的操作空間，以便于操作、維修和清洗。查看現場是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.4 氮氣系統外觀確認IQ表4 氮氣系統外觀確認序號檢查項目安裝要求是否符合要求1氮氣系統完整性零部件應齊全。是 否2制氮裝置表面質量外觀應完好、光滑、無凹凸損傷。是 否3各傳動裝置應靈活，無卡阻。是 否4PLC應完好，靈敏。是 否5閥門應完好，開關自如無卡阻，無泄漏。是 否6管道、零部件連接管道、零部件連接應完好，無泄漏。是 否7開關按鈕開關靈活有效。是 否8顯示屏、

11、指示燈各顯示屏、指示燈應正常顯示。是 否9急停按鈕急停按鈕應完好，按鈕應自如且靈敏。是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.5 關鍵部件材質與連接確認IQ表5 關鍵部件材質與連接確認檢查項目可接受標準檢查方法是否符合要求內外表面檢查設備表面應平整光潔，無劃痕，無毛刺、無銳邊、無銹蝕，無死角，便于清潔；焊接處焊縫光滑平整，無氣眼、砂眼、焊渣等。現場查看是 否主要部位材質制氮系統過濾器、空氣緩沖罐殼體材質為碳素鋼（Q235B），左右吸附器、氮氣緩沖罐殼體材質為碳素鋼（Q345R）。查看材質說明書是 否管道、球閥材質均為304不銹鋼，球閥為衛生球閥。管徑為25mm。密

12、封墊為硅膠墊。查看材質說明書是 否管路過濾器濾芯材質為聚四氟乙烯，過濾精度0.45µm。查看材質說明書是 否閥門與管道連接各分支與主管道的連接采用從上端開口焊接的方式，保證供氣管路的流通，無盲管。閥門與管道采用衛生卡箍連接，中間加硅膠的密封圈。現場查看是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.6 配套設施確認IQ表6 配套設施確認類別項 目安裝要求檢查結果是否符合要求安裝環境一般生產區是 否電源電壓AC 220V V是 否頻率50HZ HZ是 否接地接地良好 是 否壓力給定值吸附器進口壓力0.60.8 MPa MPa是 否氮氣緩沖罐出口壓力00.7 MP

13、a MPa是 否儀表空氣壓力0.250.35 MPa MPa是 否空氣緩沖罐0.60.8 MPa MPa是 否吸附器0.60.7MPa MPa是 否氮氣緩沖罐0.60.7MPa MPa是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.7 儀器、儀表的確認IQ表7 儀器、儀表的確認序號項目數量可接受標準檢查方法是否符合要求1流量計（VA10-15）1量程為020m3/h現場檢查是 否2流量計（LZB-3WB）1量程為01m3/h現場檢查是 否3溫度壓力表1壓力量程03.8MPa溫度量程-8080現場檢查是 否4壓力表8量程為01MPa現場檢查是 否5壓力表2量程為01.6M

14、Pa現場檢查是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.8 潤滑保養性能確認IQ表8 潤滑保養性能確認潤滑保養裝置潤滑油廠家潤滑油型號 潤滑是否良好是否符合要求儀表氣二聯件的油霧器是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.9 氮氣系統氣壓試驗確認IQ表9 氮氣系統氣壓試驗確認目的確認氮氣分配管路無泄漏程序用氮氣將管道內壓力升到工作壓力0.25MPa，檢查焊接點無泄漏。合格后，再將壓力升到試驗壓力0.5MPa，檢查焊接點無泄漏，同時保壓6個半小時，壓力表讀數無變化，即為合格。項目測試壓力時間壓力表讀數是否符合要求開始0.5MPa是 否結束

15、 是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.3.10 過濾器參數確認表IQ表10 過濾器參數確認表安裝位置主要技術參數是否符合要求規格尺寸濾芯材質過濾精度濾芯種類用途接口形式過濾介質制氮間10英寸單芯聚丙烯0.45µm折疊筒式壓縮空氣進口初濾226接口壓縮空氣是 否制氮間10英寸單芯聚丙烯0.45µm折疊筒式壓縮空氣進口初濾226接口壓縮空氣是 否制氮間10英寸單芯聚丙烯0.2µm折疊筒式氮氣進口初濾226接口氮氣是 否濃配間5英寸單芯聚四氟乙烯0.01µm折疊筒式氮氣終端過濾226接口氮氣是 否稀配間5英寸單芯聚四氟乙烯0.0

16、1µm折疊筒式氮氣終端過濾226接口氮氣是 否灌封間5英寸單芯聚四氟乙烯0.01µm折疊筒式氮氣終端保護過濾226接口氮氣是 否灌封間聚四氟乙烯0.01µm囊式氮氣終端過濾226接口氮氣是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：9.4 最終結論 （1） 由安裝確認綜合評價執行人員做最終的結論，由生產部、質保部及相關部門負責人對確認結論進行審核和批準。安裝確認的最終結論最終結論：對確認結果和原始數據進行審核，并得出小容量注射劑生產用氮氣系統安裝確認的最終結論：口通過 口不通過如果有未解決的偏差，請填寫以下內容：確認這些未解決的偏差是否會影響下一

17、步的工作：口是 口否 結論人日期審核人日期審核人日期（2）由驗證領導小組組長根據最終結論進行審核和批準安裝確認合格證書。安裝確認合格證書確認項目小容量注射劑生產用氮氣系統安裝確認確認要求及目的本確認的目的是確認氮氣系統的安裝所需技術資料齊全，安裝條件及整個安裝過程符合設計要求。確認報告編號確認報告名稱小容量注射劑生產用氮氣系統安裝確認報告該確認項目及報告已經審核無誤，予以批準，特此證明。 驗證領導小組組長： 年 月 日10、運行確認在安裝確認已完成，并且安裝確認報告已經批準后，方可開始運行確認。10.1 目的本確認的目的是小容量注射劑生產用氮氣系統能在預期的設計要求范圍內準確地運行，并能完全達

18、到規定的技術指標和使用要求。10.2 確認范圍適用于小容量注射劑生產用氮氣系統的運行確認。10.3 確認內容10.3.1 相關文件確認OQ表1 相關文件確認文件名稱文件編碼是否符合要求員工培訓標準管理規程 是 否技術檔案管理員兼計量管理員崗位職責 是 否無菌檢查人員崗位職責 是 否取樣員崗位職責 是 否潔凈區人員衛生標準管理規程 是 否氮氣發生器標準操作規程 是 否全自動過濾器完整性測試儀標準操作規程 是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.2 使用儀器確認OQ表2 使用儀器確認設備名稱型號生產廠家是否完好全自動過濾器完整性測試儀是 否DHG-9246A型電熱

19、恒溫鼓風干燥箱是 否Y09-5100型激光塵埃粒子計數器是 否SPY-2型玻璃恒溫水浴是 否MJ-250B霉菌培養箱是 否LRH-250生化培養箱是 否立式壓力蒸汽滅菌器是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.3 儀器、儀表的校驗確認OQ 表3 儀器、儀表的校驗確認序號項目接受標準校驗日期有效期至是否符合要求1流量計（VA10-15）量程為020m3/h是 否2流量計（LZB-3WB）量程為01m3/h是 否3溫度壓力表壓力量程03.8MPa溫度量程-8080是 否4壓力表01MPa是 否5壓力表01MPa是 否6壓力表01MPa是 否7壓力表01MPa是 否

20、8壓力表01MPa是 否9壓力表01MPa是 否10壓力表01MPa是 否11壓力表01MPa是 否12壓力表01.6MPa是 否13壓力表01.6MPa是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.4 運行前檢查OQ表4 運行前檢查檢查項目可接受標準檢查方法是否符合要求清潔情況設備處于完好已清潔狀態，且在有效期范圍內。現場檢查是 否設備的外觀檢查設備應完好，表面光滑，無凹凸損傷。現場檢查是 否電源是否已接通應為220V，50Hz。現場檢查是 否各部位連接應緊固。現場檢查是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.5 完整性測試OQ表5

21、 完整性測試使用點濾芯材質廠家過濾精度濕潤介質完整性壓力完整性測試結果是否符合要求濃配間聚四氟乙烯0.01m無水乙醇0.07Mpa是 否稀配間聚四氟乙烯0.01m無水乙醇0.07Mpa是 否灌封間聚四氟乙烯0.01m無水乙醇0.07Mpa是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.6 管道、閥門的確認OQ表6 管道、閥門的確認檢查項目可接受標準檢查方法是否符合要求連接管道管道連接完好，無泄漏。按照SMP050009設備密封標準管理規程要求現場檢查。是 否手動閥門打開每個閥門時，閥門應處于完全打開狀態；關閉時，閥門應處于完全關閉狀態，且開關靈活，無卡阻，無泄漏。手動

22、開關所有的閥門密封性按SMP050009設備密封標準管理規程要求檢查。是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.3.7 氮氣系統空載運行確認表OQ表7 氮氣系統空載運行確認表序號操作程序運行要求檢查結果是否符合要求1啟動空壓機。空壓機壓力應不得低于0.7MPa，無泄漏。空氣緩沖罐壓力應在0.60.8MPa之間。a.空壓機壓力 MPa。b.空氣緩沖罐壓力 MPa。是 否2將儀表空氣調壓閥輸出壓力調至0.250.3MPa。儀表空氣調壓閥輸出壓力不得超過0.4MPa。a.儀表空氣調壓閥輸出壓力 MPa。是 否3兩個吸附器進行吸附、均壓、排氣和沖壓。兩個吸附器應交替工作，連

23、續產出氮氣。是 否4吸附器的壓力。應在0.60.7MPa之間。a.吸附器壓力 MPa。是 否5氮氣緩沖罐的壓力。應在0.60.7MPa之間。a.氮氣緩沖罐的壓力 MPa。是 否6氮氣緩沖罐達到0.6MPa后開啟放空閥。應能將不合格氮氣排出。是 否7按急停按鈕后。制氮裝置應立即停止運轉。是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：10.4 最終結論 （1）由運行確認綜合評價執行人員做最終的結論，由生產部、質保部及相關部門負責人對確認結論進行審核和批準。運行確認的最終結論最終結論：對確認結果和原始數據進行審核，并得出小容量注射劑生產用氮氣系統運行確認的最終結論：口通過 口不通過

24、如果有未解決的偏差，請填寫以下內容：確認這些未解決的偏差是否會影響下一步的工作：口是 口否 結論人日期審核人日期審核人日期（2）由驗證領導小組組長根據最終結論進行審核和批準運行確認合格證書 運行確認合格證書確認項目小容量注射劑生產用氮氣系統運行確認確認要求及目的本確認的目的是確認小容量注射劑生產用氮氣系統能在預期的設計要求范圍內準確地運行，并能完全達到規定的技術指標和使用要求。確認報告編號確認報告名稱小容量注射劑生產用氮氣系統運行確認報告該確認項目及報告已經審核無誤，予以批準，特此證明。 驗證領導小組組長： 年 月 日11、性能確認在運行確認已完成，并且運行確認報告已經批準后，方可開始性能確認

25、。11.1 目的本確認的目的是確認小容量注射劑生產用氮氣系統在正常生產的條件下，以生產工藝為指導，以空氣為原料進行試驗，系統的各項性能指標滿足生產工藝的要求。11.2 確認范圍適用于小容量注射劑生產用氮氣系統的性能確認。11.3 確認內容11.3.1 運行前檢查PQ表1 運行前檢查檢查項目可接受標準檢查方法是否符合要求清潔情況設備處于完好已清潔狀態，且在有效期范圍內。現場檢查是 否設備的外觀檢查設備應完好，表面光滑，無凹凸損傷。現場檢查是 否電源是否已接通應為220V，50Hz。現場檢查是 否各部位連接應緊固。現場檢查是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：11.3.2

26、 氮氣濃度確認PQ表2 氮氣濃度確認序號操作步驟性能要求檢查結果是否符合要求1開啟氮氣分析儀上的取樣流量計閥，流量調至0.4L/min，用取樣管插上氧電極。放空不合格氮氣，將氮氣分析儀內的氧氣置換干凈。氮氣分析儀內部的氧氣應能被置換干凈。氮氣分析儀的濃度應顯示不低于99.99%。是 否2當氮氣分析儀的濃度顯示99.99%后，經過1小時再打開微量氧分析儀背面的檢測開關。打開微量氧分析儀的取樣流量計，流量調至300L/min。最終微量氧分析儀顯示氧氣含量應為小于50.0ppm。氧氣含量 ppm是 否偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注：11.3.3 氣味測試11.3.3.1 檢

27、測用儀器與設施：秒表、減壓閥、支架。11.3.3.2 檢測程序：在檢測點安裝9cm過濾膜支架，內裝過濾膜，濾膜孔徑為0.22m；調節減壓閥，使支架側壓力為1.01.2kg/cm2；保持此狀態吹氣1h以上；吹氣后檢查過濾膜。11.3.3.3 可接受標準：吹氣后的過濾膜應該無油臭、異味和惡臭味；無異物以及著色。PQ表3 氣味測試記錄使用點編號測試結果1測試結果2測試結果3是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否可接受標準：吹氣后的過濾膜應該無油臭、異味和惡臭味；無異物以及著色。符合標準：þ是；不符合標準：þ否。偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備

28、注： 11.3.4 水分測試11.3.4.1 檢測用儀器：秒表、氣體流量計、Water vapor 5/a-P檢測管。11.3.4.2 檢測環境要求：環境溫度應在040，測試前應先進行減壓。11.3.4.3 檢測程序：（1） 將流量計一端連接至氮氣出口，同時調節流量為2L/min。（2） 利用檢測管開管器折斷檢測管兩端。（3） 將檢測管快速插入流量計的另一端中，箭頭為通氣方向并立即打開計時表。（4） 通氣25分鐘后讀取黃色指示層變紅棕色的長度，變色末端所對應的讀數即為樣本氣體的含水量。11.3.4.4 水分測試可接受標準：15ppm（10mg/m3）。11.3.4.5 測試頻次每個氮氣使用點連

29、續測試3次。11.3.4.6 測試結果PQ表4 水分測試記錄使用點編號測試結果1測試結果2測試結果3 可接受標準：水分15ppm（10mg/m3）。偏離說明：結論：確認人：復核人：確認日期：復核日期：備注： 11.3.5 油分測試11.3.5.1 檢測用儀器：秒表、氣體流量計、Oil 10/a-P檢測管。11.3.6 微粒測試（1） 按示意圖進行連接。開進氣閥和出氣閥，連續通入被測氣體15分鐘，將瓶內空氣導凈。關閉出氣閥門使被測氣體只從集氣斗導出5分鐘。將塵埃粒子計數器采樣管對準集氣斗進行采樣。每個氮氣使用點測試3次。 微粒測試示意圖（2） 可接受標準各使用點經過濾的氮氣中懸浮粒子數應符合A級潔凈空氣動態要求：粒徑0.5m，粒子每立方米應3520個；粒徑5m，粒子每立方米應20個。（3） 測試頻次每個氮氣使用點連續測試3次。（4） 測試結果 氮氣微粒測試表使用點編號使用級別測試結果1測試結果2測試結果30.