1、倍林達起效真的有那么快？倍林達起效真的有那么快？ONSET/OFFSET研究研究ONSET/OFFSET研究研究 研究對象研究對象：血小板功能檢測：血小板功能檢測：在基線(0h)及給藥后后0.5、1、2、4、8、24h；停藥后0、2、4、8h、13、5、7、10天，通過VerifyNow方法評估血小板反應血小板反應；此外，通過LTA方法(ADP、膠原蛋白、花生四烯酸激動)檢測血小板聚集。血小板聚集抑制血小板聚集抑制(IPA)定義為相比基線時治療后的聚集下降百分比【100(PRU基線-PRU治療后)/PRU基線】CAD=冠狀動脈疾病，ACS=急性冠脈綜合征，LTA=透光率集合度測定，PRU=血小

2、板反應單位主要終點：ONSET期: 首次給藥后2小時IPA；OFFSET:末次給藥后4到72小時間IPA的下降次要終點：最終和最大IPA；ADP誘導的GbIIb/3a、P選擇素表達；PRU及抑制百分比。Paul AG, et al. Circulation. 2009; 120:2577-85.入選入選人群：穩(wěn)定穩(wěn)定CAD患者患者排除排除標準： 1) 年齡18歲；2) 篩查前篩查前12個月內(nèi)個月內(nèi)ACS史史；3)研究期內(nèi)因下列情況(房顫、支架術(shù)后)等需抗栓治療包括華法令、氯吡格雷、或阿司匹林(除75-100mg/d以外)；4)充血性心衰；5)左心室射血分數(shù)35%；6)FEV1低于正常下限；7)

3、活動性出血或嚴重呼吸系統(tǒng)疾病；8)懷孕；9)正在吸煙；10)接受其它影響或干擾P450 3A酶代謝藥物治療；11)血小板100000/mm2；12)血紅蛋白10%；13)過去2年中有藥物或酒精成癮史；14)需要非甾體類抗炎藥物治療；15)肌酐清降率30ml/min。ONSET/OFFSET研究結(jié)果：研究結(jié)果：替格瑞洛在穩(wěn)定性冠心病患者較快抑制血小板聚集替格瑞洛在穩(wěn)定性冠心病患者較快抑制血小板聚集(IPA)Paul AG, et al. Circulation. 2009; 120:2577-85.ONSET/OFFSET研究：臨床事件研究：臨床事件(不良反應不良反應)院內(nèi)事件院內(nèi)事件替格瑞洛替

4、格瑞洛(n=54)氯吡格雷氯吡格雷(n=50)對照組對照組(n=11)出血28.1%13.0%8.3% 大出血0%0%0%呼吸困難25%4%0%因AE退出研究7.4%0%9.1%替格瑞洛組出血風險升高，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率較高，與氯吡格雷組比較差異顯著（P0.01），有3例患者因此終止研究。Paul AG, et al. Circulation. 2009; 120:2577-85.ONSET/OFFSET研究小結(jié)研究小結(jié) 該研究入選人群為穩(wěn)定性冠心病患者 排除了前12個月內(nèi)ACS史及真實世界常見的危險因素 小樣本研究已經(jīng)看到增加出血及呼吸困難的趨勢替格瑞洛血小板抑制作用在STEMI預處理

5、中的效應和獲益尚缺乏證據(jù)支持RAPID研究研究RAPID研究研究血小板功能檢測：血小板功能檢測：在基線及LD后2、4、8、12h時通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應殘留血小板反應；此外，通過LTA方法(10uM ADP激動 )檢測12-24h的血小板反應高殘留血小板反應高殘留血小板反應(HRPR)定義為定義為PRU240；血小板聚集抑制血小板聚集抑制定義為相比基線時治療后的聚集下降百分比【100(PRU基線-PRU治療后)/PRU基線】PPCI=直接PCI，LD=負荷劑量，LTA=透光率集合度測定，PRU=血小板反應單位主要終點主要終點：LD后2小時的殘留血小板反應次要終點次要終點：

6、1) LD后2小時HRPR患者比例；2) 急性支架內(nèi)血栓；3) 院內(nèi)TIMI大、小或輕微出血Parodi G, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(15):1601-6. 入選入選人群人群：癥狀發(fā)作癥狀發(fā)作12小時內(nèi)的小時內(nèi)的STEMI患者患者，行PPCI前(急診室或?qū)Ч苁?給予普拉格雷或替格瑞洛LD 排除排除標準：1) 年齡18歲；2) 活動性出血或出血傾向；3) 任何既往TIA或卒中；4) 入院前1周內(nèi)接受氯吡格雷、噻氯吡啶、普拉格雷或替格瑞洛；5) 已知相關(guān)血液學異常；6) 預期壽命1年；7) 已知嚴重肝臟或腎臟疾病。 LD后后2小時小時替格瑞洛替格瑞洛

7、組僅組僅40%患者達到有效抑制率患者達到有效抑制率 普拉格雷普拉格雷 vs. 替格瑞洛替格瑞洛：LD后后2小時兩組殘留血小板反應無顯著差異小時兩組殘留血小板反應無顯著差異(P=0.207)， 替替格瑞洛組格瑞洛組和普拉格雷組和普拉格雷組有有高殘留血小板反應性高殘留血小板反應性（HRPR，定義為，定義為PRU240）的的患者患者分別分別占占60%和和44%（P=0.258）；兩組達）；兩組達到到PRU240所需的平均時間所需的平均時間分別達（分別達（54）小時和（）小時和（32）小時）小時P=0.207LD后后2小時的小時的PRU值值【中位數(shù)中位數(shù)(四分位四分位)】217 (12-279)275

8、 (88-305)普拉格雷替格瑞洛Parodi G, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(15):1601-6.RAPID研究：患者院內(nèi)結(jié)局研究：患者院內(nèi)結(jié)局院內(nèi)事件院內(nèi)事件普拉格雷普拉格雷(n=25)替格瑞洛替格瑞洛(n=25)P值值死亡0 (0%)2 (8%)0.149心肌梗死1 (4%)0 (0%)0.312支架內(nèi)血栓1 (4%)0 (0%)0.312卒中0 (0%)0 (0%)1.000TIMI大出血0 (0%)0 (0%)1.000TIMI小出血0 (0%)3 (12%)0.074TIMI微量出血0 (0%)2 (8%)0.149呼吸困難0 (0%)

9、5 (20%)0.018對比劑腎病0 (0%)5 (20%)0.018兩組缺血事件及TIMI出血無顯著差異，但替格瑞洛組呼吸困難及對比劑腎病較高；替格瑞洛組2例患者死于難治性心衰；普拉格雷組1例患者因LD后HRPR，于PPCI術(shù)后3小時發(fā)生支架內(nèi)血栓。Parodi G, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(15):1601-6.RAPID研究小結(jié)：研究小結(jié)：Parodi G, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(15):1601-6.替格瑞洛LD后2小時有60%STEMI患者表現(xiàn)為HRPR新型P2Y12受體抑制劑至少4小時才能

10、達有效血小板抑制；替格瑞洛呼吸困難及對比劑腎病發(fā)生風險較高。臨床藥理學臨床藥理學研究研究提示提示新型新型P2Y12受體抑制劑受體抑制劑對對不同患者不同患者人群、不同個體的抗血小板作用可能存在顯著人群、不同個體的抗血小板作用可能存在顯著的差異，的差異，同時在同時在STEMI患者起效時間尚缺乏證據(jù)。患者起效時間尚缺乏證據(jù)。臨床證據(jù)臨床證據(jù) 指南推薦指南推薦?P2Y12受體抑制劑應用于受體抑制劑應用于STEMI預處理是預處理是否存在差異否存在差異? ATLANTIC研究研究:替格瑞洛預處理未改善替格瑞洛預處理未改善STEMI患者患者PCI術(shù)后血流術(shù)后血流0510152019.617.8Gille M

11、,et al, N Engl J Med.2014,371:1016-27.院前負荷替格瑞洛院前未負荷替格瑞洛術(shù)后罪犯血管達TIMI血流3級（%）(P=0.34）為一項多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究，共納入1862例發(fā)病時間小于6h的STEMI患者，其中909例接受院前及院內(nèi)替格瑞洛治療，953例僅接受院內(nèi)替格瑞洛治療。主要研究終點為TIMI血流和ST段回落；次要終點為30天MACE事件和支架血栓到達到達PCI導管導管室前給予氯吡格雷預處理帶室前給予氯吡格雷預處理帶來臨床顯著獲益來臨床顯著獲益Drler J, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2954-61.

12、u到達到達PCI導管室之前負荷氯吡格雷導管室之前負荷氯吡格雷 (預處理組預處理組) 的院內(nèi)死亡、再的院內(nèi)死亡、再次心梗或卒中風險均顯著低于術(shù)中或術(shù)后負荷組。次心梗或卒中風險均顯著低于術(shù)中或術(shù)后負荷組。奧地利急性奧地利急性PCI登記研究登記研究：為一項多中心、前瞻性登記研究，共納入5955例行PPCI的STEMI患者，其中1635例接受氯吡格雷預處理，4320例未接受氯吡格雷預處理。主要研究終點為自PCI醫(yī)院出院時的不良事件，包括死亡、大出血、缺血性卒中、再次心梗、階段性PCI。院內(nèi)臨床結(jié)局氯吡格雷負荷時間氯吡格雷負荷時間P值值趨勢趨勢預處理預處理(n=1635)術(shù)中術(shù)中(n=3244)術(shù)后術(shù)后

13、 (n=1076)死亡死亡3.4%4.7%10.2%0.01再次心梗再次心梗 0.6%1.2%2.1%0.01卒中卒中0.7%1.1%2.4%0.01氯吡格雷預處理：在院前或在轉(zhuǎn)診醫(yī)院或在轉(zhuǎn)運至PCI中心途中給予氯吡格雷負荷治療院前預處理有利于早期冠脈再通、降低死亡率院前預處理有利于早期冠脈再通、降低死亡率Pieter JV ,et al. Circulation.2008,118(18):1828-1836.本研究共納入26項隨機對照研究，涉及8429例患者，其中4114例患者在PCI術(shù)前冠脈造影前接受氯吡格雷負荷治療。多元方差校正后的治療效果*OR95%CIPTIMI 2/3階段1.511.31-1.7415分鐘