1、    順鉑雙路療法在晚期口腔鱗癌治療中的作用        摘要目的研究順鉑雙路化療在晚期口腔鱗癌治療中的作用。方法采用頸外動脈插管灌注順鉑、平陽霉素及5-氟脲嘧啶,同時靜脈滴注硫代硫酸鈉解毒的方法治療晚期口腔鱗癌23例,連續使用5-7d為一療程。順鉑的總劑量達150mg以上時進行療效判斷。結果除1例因插管后出現暫時性肢癱拒絕化療,1例順鉑劑量不足150mg外,特效7例、顯效11例、無效3例(腫瘤縮小不足50%),總有效率85.7%。除-級的胃腸道反應、發熱、局部水腫、脫發

2、外,未發現明顯肝、腎、肺、造血系統的功能損害。結論順鉑雙路療法是晚期口腔鱗癌的一種安全、有效的治療手段。關鍵詞口腔鱗癌;雙路療法;順鉑;硫代硫酸鈉中分類號文獻標識碼A文章編號1006-7248(2000)02-0076-03The Use of Two-Route Cisplatin Chemotherapy in the Treatment of Oral Squamous Cell CarcinomaLI Wan-shanWEI Shi-chengLIANG Shang-zheng（Department of Oral Surgery,Children's Hospital of

3、Chongqing Medical University,Chongqing400014,China）AbstractObjectiveTo study the feasibility and efficacy of two-route cisplatin chemotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of oral cavity.Methods23 cases with clinical advanced biopsy-proven oral squmous cell carcinoma received intraart

4、erial chemotherapy with cisplatin (DDP),Pingyangmycin (PYM) and 5-fluorouracilum(5-Fu),at the same time intravenous infusion with natrii thiosulfas (STS) for rescue. DDP at 40-60mg/d,PYM at 16mg/d and 5-Fu at 500mg/d were applied for 5-7 consecutive days.Results7 cases (33.3%) obtained a complete re

5、sponse (CR),11(52.4%) had partial response (PR) with an objective response rate (RR) of 85.7%. No severe toxicity was observed,whereas the most frequent grade and drug-related toxicities were nausea and vomiting. No nephrotoxicity,hepatotoxicity and severe bone marrow suppression were noted. Conclus

6、ion Two-route cisplatin chemotherapy is,in our experience,a new,effective and safe therapeutic method for oral squamous cell carcinoma.Key WordsOral Squamous Cell Carcinoma;Two-Route Chemotherapy;Cisplatin;Natrii Thiosulfas順鉑(DDP)由于抗瘤譜廣,已廣泛用于各種惡性腫瘤的化療。對于口腔鱗癌,單獨靜脈應用有效率為23%-39%。改用動脈給藥后,療效提高,但有明顯的不良作用,

7、使其臨床應用受限。因此有人提出采用雙路療法,即在動脈灌注順鉑的同時靜脈使用硫代硫酸鈉(STS)進行解毒,這樣既可保證動脈化療時腫瘤局部區域血藥濃度高,又能減輕順鉑的全身性不良作用。此方法在肝癌等的治療中取得了較好療效,全身反應輕1。近年來,作者采用順鉑雙路療法治療晚期口腔鱗癌23例,取得令人滿意的效果,現報道如下。1材料與方法治療對象晚期口腔鱗癌患者23例,所有患者均符合下列條件:(1)腫瘤位于一側或雙側頸外動脈供血區;(2)病檢證實為口腔鱗癌;(3)臨床或期,但無遠處轉移;(4)未接受過手術、放療或化療;(5)一般情況好,Karnofsky記分50;(6)重要器官功能基本正常。23例患者中,

8、男性17例,女性6例。年齡30-76歲,平均57.2歲。腫瘤分期與發生部位23例均為臨床、期及初治病例。其具體分期及病變部位見表1。表1腫瘤分期與發生部位(例數)Tab.1Clinical stage and site of 23 oral squamous cell carcinomas病變部位腫瘤分期合計T3T4N0N1N2N3口底2401326磨牙后區1201203腭部1120002牙齦1200303舌部2200224頰部1100112上頜竇1221003合計9144311523治療方法動脈插管：23例均為逆行插管,其中經顳淺動脈插管21例次,經枕動脈插管9例次,雙側插管7例次。藥物劑量

9、及給藥方法：動脈給藥采用PBF方案:DDP 40-60mg/d、PYM 16mg/d、5-Fu 500mg/d分別加入生理鹽水稀釋后緩慢動脈推注。在動脈推注順鉑的同時,靜脈滴注STS解毒,STS劑量按DDPSTS=1100mg計算。每天補液2000-2500ml,以保持尿量。出現不良作用后采用對癥處理,連續應用5-7d,休息1周后進行療效評價。 2結果療效標準及療效特效:臨床上腫瘤完全消失;顯效:腫瘤縮小50%以上；無效：沒有達到以上標準。23例中,1例因動脈插管后出現暫時性肢癱拒絕化療,1例順鉑劑量不足150mg,故只有21例可供療效評價。其結果見表2。表2雙路化療療效Tab.2Effica

10、cy of two-route cisplatinum chemotherapy for oral squamous cell carcinoma療效原發灶(n=21)淋巴結(n=17)整體療效(n=21)n%n%n%特效857顯效12811無效143不良作用參考WHO化療不良作用評價標準,出現的不良作用如表3所示。主要為輕度造血系統受抑、胃腸道反應、發熱、局部水腫、脫發等。未見明顯的肝、腎、肺功能損害。 表3雙路化療不良作用(例數)Tab.3Side Effects of two-route cisplatin chemotherapy for oral squamous cell carc

11、inoma不良作用程度0-造血系統白細胞1740血小板1560血紅蛋白1830胃腸道食欲不振1650惡心嘔吐1740腎功能2010肝功能2100肺部2100心臟2100毛發2010皮膚2010發熱20103討論順鉑治療方法口腔鱗癌在全身惡性腫瘤中占1%-3%,DDP是目前治療口腔鱗癌療效較好的細胞毒性藥物之一。常采用靜脈途徑給藥,常規劑量80-120mg/m2時,有效率為30%-40%2，3;而大劑量200mg/m2給藥時療效則為73%,較常規高出1倍,但不良作用也明顯增加2-4。有研究表明,頸外動脈血流的絕大部分供應腫瘤組織,而不是正常組織5。因此DDP經頸外動脈灌注時能明顯提高局部區域內的

12、藥物濃度。研究發現,DDP動脈灌注時局部藥物濃度為靜脈途徑的6-10倍。同時其藥動學與給藥途徑、藥物劑量、用藥間隔等無明顯關系3，5，6。故DDP動脈灌注能明顯提高灌注區域的抗腫瘤能力,但不會影響其全身的抗腫瘤活性,這就是本研究中不處在灌注區域內的頸部轉移淋巴結也有效的原因。但其藥動學與灌注動脈的選擇及血漿蛋白水平有關6。研究提示,DDP改為頸外動脈灌注后其療效可達78%-94%,同時不良作用也有不同程度的降低2，4。但DDP通過血循環到達全身后,仍可以引起比較明顯的全身不良作用,主要是腎損害,從而限制了其臨床應用5。有研究發現,STS有對抗DDP的腎毒性及骨髓毒性的作用2，4，7。這是因為S

13、TS分子中含有活躍的硫原子,能與DDP分子中的原子作用,形成無毒的硫化物,直接由腎臟排出,加快了DDP的代謝,從而減輕了DDP所引起的全身反應2-4，7。STS的應用不會影響局部及全身血漿中DDP的濃度,也不影響藥物的T1/2等,但加用STS后能明顯加快DDP的排泄,T1/2縮短6，7。因此有學者采用單劑順鉑雙路化療,其有效率為76.2%,不良作用不明顯,但療效較低2。故目前多主張聯合用藥,有效率為43%-94%不等3。本組病例中,采用PBF方案雙路化療,原發灶有效率為95.1%,整體療效達85.7%,同時對區域淋巴結也有較明顯的治療效果。動脈插管的相關不良作用與普通動脈插管相比,并無明顯不同

14、。主要包括:堵管、出血、感染、喉水腫、神經系統癥狀等。正確選擇合適的插管動脈、準確判斷插管平面、選擇合適的導管、合理使用化療藥物等均可將不良作用的發生率降到最低3，8。本組病例中,1例出現了神經系統癥狀,表現為暫時性肢癱,通過對癥處理后逐步得以恢復。藥物相關的不良作用3.3.1對腎功能的影響DDP引起的不良作用與給藥途徑無關6。腎功能損害是其停藥的重要原因,主要是由于DDP與含“S”衍生物及親核氨基結合所致,因此使用STS等含硫化合物可以降低其腎毒性。研究表明,加用STS后,血漿中肌苷的升高不明顯,STS能對抗DDP所致的腎功能損害6。但這并不是通過中和機制來實現的,因為如果要對抗DDP所致的

15、不良作用,血漿中STS的濃度應為DDP的280-950倍,并且其反應速度要求較快。因此其可能的原因是STS在腎小管重吸收、濃縮,從而使局部STS/DDP的比值升高,反應形成不具有毒性的復合物,從而加快了DDP從腎臟的排泄77。這意味著STS在腎臟的清除較快,同時腎功能損害發生較早。本組病例中無1例存在嚴重的腎功能損害,因此合理應用STS確能減低DDP的腎毒性。3.3.2對骨髓功能的影響DDP對骨髓功能的抑制作用也較明顯,其發生率與藥物劑量有關。主要以血小板減少為主。加用STS后,DDP對血常規的影響明顯變小2，4。因此,STS同樣能對抗DDP所致的造血系統功能抑制。其機理是STS能加快DDP從

16、血液中的清除,從而縮短其排泄半衰期6。本研究中,應用STS后沒有明顯的骨髓抑制,從一個方面支持上述觀點。3.3.3胃腸道功能的影響DDP對胃腸道的影響主要包括惡心、嘔吐、食欲不振等。在雙路化療中,其結果并不相同1，2，4。這可能是盡管STS能加快DDP從血液中的清除,減輕DDP所致的胃腸道反應,但STS本身也有一定的胃腸道作用。因此用量過大,也會出現類似癥狀2。從本研究來看,DDP與STS的比值為1mg100mg較為合適。總之,順鉑雙路化療由于無明顯的腎臟、造血系統等不良作用,用藥7-14d后可重復應用,且腫瘤對化療產生反應均在用藥7d內出現。因此,雙路化療無效的病例不會因不良作用而推遲局部放

17、療或手術,反可將常規療程縮短1/3以上。所以,雙路化療不失為晚期口腔鱗癌治療的有效手段之一。作者簡介李萬山(1970-),男,主治醫師,醫學碩士李萬山（重慶醫科大學兒童醫院口腔科，重慶400014）魏世成（華西醫科大學口腔醫學院口腔頜面外科，四川610041）梁尚爭（瀘州醫學院附屬醫院口腔科，四川646000）參考文獻1 Dno hara S Intraarterial cisplatinum infusion with sodium thiosulfate protection and angiotensin induced hypertension for treatment of hep

18、atocellular CarcinomaJ Acta Radiol，1988，29(2)：197-2022 吳敬波,梁尚爭,李蜀光,等.頭頸部惡性腫瘤順鉑雙路化療初步探討J.瀘州醫學院學報,1992，15(6):412-414.3 林輝燦,吳敬波綜述.頭頸部腫瘤動脈插管化療進展J.瀘州醫學院學報,1992，15(2):476-480.4 Howell SB,Pfeiffe CE,Wung ME，et alIntraperitoneal cis-diammine-dichloroplatinum with systemic thiosulfate protectionJCancer Res，1983，43(3)：1426-1431.5 Mortimer JE,Taylor ME,Schul