1、GLP-1類似物類似物應(yīng)對應(yīng)對2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診糖尿病診斷斷2 2型糖尿病進展的型糖尿病進展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代謝參數(shù)代謝參數(shù)時間時間糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要藥物治療需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥體重體重心血管風(fēng)險心血管風(fēng)險低血糖低血糖細胞功能細胞功能有更有效的解決辦法嗎？有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病型糖尿病主要內(nèi)容主要內(nèi)容lGLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用的發(fā)現(xiàn)及生理作用l利拉魯肽利拉魯肽更出

2、色的更出色的GLP-1類似物類似物 - 利拉魯肽的臨床特點利拉魯肽的臨床特點 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較基于腸促胰素的治療的比較腸促胰素腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) 19321932年，拉貝爾（年，拉貝爾（La BarreLa Barre）：）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。 19671967年，佩雷（年，佩雷（PerleyPerley）和奇普尼斯（）和奇普尼斯（KipnisKipnis）：）：發(fā)表于臨床研究雜志（Journal of Clinical Invest

3、igation） ：腸促胰素效應(yīng)（Incretin Effect ）口服葡萄糖負荷(50g) 靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010時間 (分)5015血漿葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時間 (分)腸促胰素效應(yīng)Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)Slide No.

4、 6 2型糖尿病中腸促胰素作用減弱型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素胰島素 (mU/L)0306090 120 150 180時間時間 (min)*0204060800306090120 150 180時間時間 (min)*2 2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人靜脈注射葡萄糖靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p.05Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 腸促胰素：腸促胰素：GLP-1 及及 GIP胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽1 (GLP-11 (GLP-1：Glucagon-like Glucagon-

5、like peptide-1 peptide-1 ) ) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個部位作用于體內(nèi)多個部位: : 胰腺胰腺 細胞和細胞和 細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP (GIP：glucose-glucose-dependent insulinotropic polypeptide dependent insulinotropic polypeptide ) ) 主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺作用部位：

6、主要作用于胰腺 細胞細胞; ; 也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等前體細胞及成骨細胞等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.GLP-1與與GIP的生理作用不盡相同的生理作用不盡相同

7、神經(jīng)保護食欲心臟保護心輸出量胃排空胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 細胞增殖 細胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成Slide No. 9 Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001)進餐進餐進餐進餐時間（時間（minmin）時間（時間（minmin）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非分泌受損而非GIPGLP-1與與GIP T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強； T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1更有研發(fā)價值更有研發(fā)價值l

8、 一種由一種由31個氨基酸組成的肽鏈個氨基酸組成的肽鏈l 由胃腸道由胃腸道L-細胞分泌細胞分泌l 通過進食反應(yīng)分泌通過進食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)LysHisAlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgSlide No. 12 胰腺胰腺胃胃心心臟臟大大腦腦肝肝臟臟GLP-1具有更多針對具有更多針對T2DM病理生理的作用病理生理的作用Adapted from Baggio & Drucker. Gastroen

9、terol 2007;132;213157Intestine心心臟臟保保護護心功能心功能飽飽腹感腹感胃排空胃排空葡萄糖葡萄糖輸輸出出葡萄糖依賴胰島素分泌葡萄糖依賴胰島素分泌胰島素合成胰島素合成葡萄糖依賴胰高糖素分泌葡萄糖依賴胰高糖素分泌 Slide No. 13 GLP-1控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性控制血糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑安慰劑 人人GLP-1GLP-1Mean (SE); *p24小時小時-97% 氨基酸序列與人氨基酸序列與人 GLP-1 同源同源通過酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16 脂肪酸 (棕櫚酰)His AlaThrThrSerPheGl

10、u GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽利拉魯肽3426利拉魯肽具有更多針對利拉魯肽具有更多針對T2DMT2DM病理生理的作用病理生理的作用動物實驗動物實驗利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L (mg/dL)安慰劑胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間 (分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉魯肽 數(shù)據(jù)為平均SEM; 2型糖尿病患者 (n

11、=11)Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌利拉魯肽在低血糖時不抑制胰高糖素分泌Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素 (pq/ml)分鐘對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl)利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑 (n=11)06012018024040

12、801201604.34.3(77)(77)3.73.7(67)(67)3.03.0(54)(54)2.32.3(41)(41)利拉魯肽對利拉魯肽對細胞有多重積極作用細胞有多重積極作用 分泌能力分泌能力胰島素原胰島素原/胰島素胰島素 第一時相胰島素第一時相胰島素分泌分泌 細胞功能細胞功能 (HOMA) 細胞量細胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者動物實驗動物實驗 體外研究體外研究 細胞凋亡細胞凋亡 細胞的葡萄敏感性細胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率胰島素分泌率)細胞細胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al.

13、Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691利拉魯肽可改善第一時相胰島素分泌和利拉魯肽可改善第一時相胰島素分

14、泌和細胞最大胰島素分泌能力細胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽利拉魯肽安慰劑安慰劑血清胰島素血清胰島素 (pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間時間(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin (Clamp) ProfilesConcentration (pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一時相第一時相胰島素分泌胰島素分泌細胞最大胰島

15、素細胞最大胰島素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激試驗刺激試驗Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.LEAD研究研究在在2型糖尿病領(lǐng)域最大，最全面的型糖尿病領(lǐng)域最大，最全面的III期臨床試驗期臨床試驗4,000 例例2型糖尿病患者型糖尿病患者5個隨機、對照、雙盲研究個隨機、對照、雙盲研究1個隨機、對照、開放研究個隨機、對照、開放研究40 個國家個國家挑戰(zhàn)目前對挑戰(zhàn)目前對2型糖尿病治療的預(yù)期型糖尿病治療的預(yù)期Slide No. 27 LEAD可用于可用于2 2型糖尿病的型糖尿病的序貫序貫治療治療飲食飲食/運動運動口服一種降糖藥口服一種降糖藥加用另一種口

16、服藥加用另一種口服藥加第三種口服藥或加第三種口服藥或開始胰島素治療開始胰島素治療利拉魯肽單藥利拉魯肽單藥vs. SULEAD 3利拉魯肽利拉魯肽+MET vs. SU +MET LEAD 2利拉魯肽利拉魯肽+SU vs. TZD + SU LEAD 1利拉魯肽利拉魯肽+MET+TZD vs. MET+TZDLEAD 4利拉魯肽利拉魯肽 +MET+SU vs.甘精胰島素甘精胰島素+MET+SULEAD 5利拉魯肽利拉魯肽+MET 和和/或或 SU vs. 艾塞那肽（艾塞那肽（Exenatide）+MET 和和/或或 SULEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Ac

17、tion in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell

18、-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6).LEAD 3單藥治療單藥治療LEAD 2聯(lián)合聯(lián)合二甲雙胍二甲雙胍LEAD 1聯(lián)合聯(lián)合磺脲類磺脲類LEAD 4二甲雙胍二甲雙胍 +噻唑烷二酮噻唑烷二酮LEAD 5二甲雙胍二甲雙胍+ 磺脲類磺脲類隨機患者隨機患者74610911041533581研究時間研究時間(周周)5226262626年齡年齡 (歲歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間糖尿病時間(年年)5.47.47.99.29.4

19、空腹血糖空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2HbA1c (%)8.38.48.48.38.2BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5體重體重 (kg)98.888.681.6 96.385.4LEAD研究研究: 基線資料基線資料Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online p

20、ublication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉魯肽降低利拉魯肽降低HbA1c最大達最大達1.6%全部患者, 除 之前接受飲食和運動控制的患者, 之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合聯(lián)合SULEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合

21、聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 -1.6單藥單藥LEAD-351%43%基線 A1c %Met 和和/或或 SULEAD-6 -1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化 (%)-0.9 -0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268

22、78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽利拉魯肽可使更多患者達到可使更多患者達到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)控制標(biāo)準(zhǔn)

23、(7%)#全部人群中達到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者 (LEAD-4,-5,-6); 飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者 (LEAD-3); 或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，與活性對照相比#達標(biāo)的患者百分比達標(biāo)的患者百分比 (%)LEAD-1 聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met + TZDLEAD-5聯(lián)合Met + SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met SU*利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marre et al. Diabetic Medi

24、cine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)利拉魯肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉魯肽

25、迅速有效降低空腹和餐后血糖FPG (mmol/L)10二甲雙胍二甲雙胍+ 磺脲類磺脲類LEAD 5 利拉魯肽降低利拉魯肽降低FPG (2周內(nèi)周內(nèi))降低三餐后血糖降低三餐后血糖周周180 281226987利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg0123PPG 降低降低 (mmol/L)聯(lián)合聯(lián)合磺脲類磺脲類LEAD 1 聯(lián)合聯(lián)合二甲雙胍二甲雙胍LEAD 2 二甲雙胍二甲雙胍+ TZDLEAD 4 單用單用LEAD 3利拉魯肽利拉魯肽1.8 +二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類甘精胰島素甘精胰島素+ 二甲雙胍二甲雙胍 + 磺脲類磺脲類Marre et al. Diabetes 20

26、08;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).利拉魯肽利拉魯肽降低體重最大達

27、降低體重最大達3.2kg體重變化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0 +2.1聯(lián)合聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療單藥治療LEAD-3聯(lián)合聯(lián)合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰劑利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者； *與對照相比具有顯著差異-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0

28、.3*-0.2*Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LE

29、AD-6)利拉魯肽可利拉魯肽可降低收縮壓降低收縮壓SBP變化(mmHg)聯(lián)合聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合Met LEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0聯(lián)合聯(lián)合Met 和和/或或 SULEAD-6 -1.1全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p0.05 ，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽M

30、arre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)主要內(nèi)容

31、主要內(nèi)容lGLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用的發(fā)現(xiàn)及生理作用l利拉魯肽利拉魯肽更出色的更出色的GLP-1類似物類似物 - 利拉魯肽的基本介紹利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較基于腸促胰素的治療的比較LEAD 3：與傳統(tǒng)藥物比較：與傳統(tǒng)藥物比較LEAD 3 研究設(shè)計研究設(shè)計052104Time (周周)-3利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg 一天一次一天一次 (n=247)利拉魯肽利拉魯肽1.2 mg 一天一次一天一次 (n=251)格列美脲格列美脲 8 mg 一天一次一天一次 (n=248)T2DM，年齡，年齡18-80歲歲

32、既往飲食既往飲食/運動或口服藥單運動或口服藥單藥治療，劑量達到最大劑量藥治療，劑量達到最大劑量的一半的一半HbA1c 11.0 % (飲食和運動飲食和運動)7.0% and 10.0% (口服藥口服藥) FPG 7.013.9 mmol/L (飲飲食和運動食和運動)12.2 mmol/L (口服藥口服藥)BMI 45 kg/m2138個研究中心（美國和墨西哥），個研究中心（美國和墨西哥），隨機雙盲，雙模擬研究隨機雙盲，雙模擬研究利拉魯肽劑量調(diào)整期利拉魯肽劑量調(diào)整期利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg 一天一次一天一次(n=154)格列美脲格列美脲8 mg 一天一次一天一次(n=137)利拉魯肽利拉魯

33、肽 1.2 mg 一天一次一天一次(n=149)隨機雙盲隨機雙盲(52 周周)開放性觀察開放性觀察(52 周周)隨機化后停用口服藥隨機化后停用口服藥Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). LEAD 3 研究：研究：利拉魯肽單藥治療長期維持利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達標(biāo)（達標(biāo)（周）周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c (%)LEAD 3, 飲食運動控制的患者飲食運動控制的患者利拉魯肽 1.2 mg 單藥治療利拉魯肽

34、 1.8 mg 單藥治療 格列美脲 8 mg481216202428323640444852Change in HbA1c (%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). LEAD3 研究：研究：利拉魯肽單藥治療長期維持利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達標(biāo)（達標(biāo)（2年）年）Observed mean2SE, no imputation for missing

35、 values7.5%7.1%6.9%LEAD3研究：研究：利拉魯肽單藥治療利拉魯肽單藥治療FPG控制優(yōu)于格列美脲控制優(yōu)于格列美脲LEAD3研究研究:低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（2年）年） p0.0001p0.00010.230.211.76Rate of minor hypoglycemia (events per patient-Year)Slide No. 41 應(yīng)用利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生應(yīng)用利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生不同不同HbA1c控制水平時的低血糖發(fā)生率控制水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析薈萃分析N=3967Diabetes 2010; 5

36、9 (Suppl. 1): A2089 (764-P) 低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年LEAD3研究研究:利拉魯肽降低體重并長期維持（利拉魯肽降低體重并長期維持（2年）年）Observed mean2SE, no imputation for missing values.-2.8 kg-2.3 kg+1.0 kgChange in body weight (kg)81624324048566472808896104與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點與傳統(tǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點 維持血糖長期達標(biāo) 葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物 降低體重并長期維持 改善細胞功能 降低收縮

37、壓，改善CVD風(fēng)險主要內(nèi)容主要內(nèi)容lGLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用的發(fā)現(xiàn)及生理作用l利拉魯肽利拉魯肽更出色的更出色的GLP-1類似物類似物 - 利拉魯肽的基本介紹利拉魯肽的基本介紹 - 利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD 3） - 基于腸促胰素的治療的比較基于腸促胰素的治療的比較基于腸促胰素治療的分類基于腸促胰素治療的分類Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040人人GLP-1類似物：類似物：利拉魯肽利拉魯肽基于基

38、于Exendin-4艾塞那肽艾塞那肽GLP-1受體受體激動劑激動劑DPP-4抑制劑抑制劑如：西格列汀如：西格列汀基于腸促胰素的基于腸促胰素的治療藥物治療藥物1860研究：比較利拉魯肽與西格列汀研究：比較利拉魯肽與西格列汀已知已知GLP-1受體激動劑與受體激動劑與DPP-4抑制劑特點抑制劑特點 GLP-1 受體激動劑受體激動劑 注射注射 不受內(nèi)源性分泌制約不受內(nèi)源性分泌制約 GLP-1升至藥理學(xué)水平升至藥理學(xué)水平 強效強效 降低體重降低體重 惡心時有發(fā)生惡心時有發(fā)生 DPP-4 抑制劑抑制劑 口服口服 受內(nèi)源性分泌水平的限制受內(nèi)源性分泌水平的限制 GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高水平在生理范圍內(nèi)升

39、高 療效適中療效適中 體重?zé)o變化體重?zé)o變化 耐受性良好耐受性良好藥理濃度的藥理濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用才能夠恢復(fù)其降糖作用生理水平生理水平 GLP-11(15 mM 高糖鉗夾高糖鉗夾)藥理水平藥理水平 GLP-12(15 mM 高糖鉗夾高糖鉗夾)00306090120時間時間 (分分)100020003000400050006000胰島素胰島素 (pmol/L)GLP-1 輸注時間輸注時間(0.5 pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間時間 (分分)胰島素胰島素 (pmol/L)50006000GLP-1 輸注時間輸注時間(1.0 pmo

40、l/kg/min)血漿血漿 GLP-1:46 pM健康人健康人血漿血漿 GLP-1:41 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者血漿血漿 GLP-1:126 pM2型糖尿病患者型糖尿病患者Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 2008101860 研究設(shè)計研究設(shè)計利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg篩查26 周利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg擴展研究隨機、開放、三組活性藥物對照、平行研究11中心：歐洲，美國，加拿大665 例患者入組基線平均 HbA1c 8.5%Pratley

41、R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.人口學(xué)及基線資料人口學(xué)及基線資料利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg隨機患者人數(shù)隨機患者人數(shù)225221219性別：男性性別：男性/女性女性116/109116/105120/99年齡（年）年齡（年）55.9 (9.6)55.0 (9.1)55.0 (9.0)BMI, kg/m232.6 (5.2)33.1 (5.1)32.6 (5.4)糖尿病病程糖尿病病程6.0 (4.5)6.4 (5.4)6.3 (5.4)HbA1c %8.4 (0.8)8.4

42、 (0.7)8.5 (0.7)FPG, mmol/L10.1 (2.4)9.9 (2.4)10.0 (2.0)血壓血壓, mmHg:SystolicDiastolic131.2 (14.4)80.3 (9.0)133.4 (14.5)81.5 (8.5)132.1 (14.8)81.9 (9.1)Data are mean (SD) unless stated otherwise Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Both p0.0001 0.0Mean (1.96 SE); data are from the ful

43、l analysis set last observation carried forward (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a cova

44、riate平均平均HbA1c 變化變化Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.Slide No 52達到達到ADA/EASD及及AACE血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例ADA/EASD 7.0%AACE 6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0059LOCF FAS Subjects reaching target (%)Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.平均體重變化平均

45、體重變化Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Both p0.0001-

46、0.96-2.86-3.38Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.輕度低血糖事件輕度低血糖事件 (confirmed 3.1 mmol/L)One major hypoglycaemic episode (liraglutide 1.2 mg group; blood glucose level, 3.6 mmol/L) without seizures or comaData are from the safety analysis setPratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(

47、9724):1447-56.復(fù)合終點復(fù)合終點HbA1c 7.0%, 無體重增加及低血糖事件24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c 7.0%, 無體重增加且SBP 130 mmHg34.9%45.9%p0.0001p0.0001p0.0001p=0.0005SBP, systolic blood pressure Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 伴有惡心的患者比例伴有惡心的患者比例(%) 使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往往呈一過性使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心癥狀，往往呈一過性 16Data are from

48、 the safety analysis setPatients (%)10864201214Liraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mgSitagliptin 100 mg024681012141618202224263412111Numbers next to data points are numbers of patients withdrawn due to nauseaTime (weeks)Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56.GLP-1受體激動劑的比較受體激動劑的比較Wick &

49、amp; Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:62330; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040人人GLP-1類似物：類似物：利拉魯肽利拉魯肽基于基于Exendin-4艾塞那肽艾塞那肽GLP-1受體受體激動劑激動劑DPP-4抑制劑抑制劑如：西格列汀如：西格列汀基于腸促胰素的基于腸促胰素的治療藥物治療藥物Slide No. 58 出現(xiàn)抗體增多的患者比率利拉魯肽1 020406080100艾塞那肽+ 二甲雙胍243%8.6%97% 的氨基酸與人GLP-1同源53% 的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗

50、體未導(dǎo)致療效降低Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽:與人與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體同源性高，較少產(chǎn)生抗體LEAD 6 研究設(shè)計研究設(shè)計BID, twice daily; OD, once dailyBlonde et al. Can J D

51、iabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6).T2DM1880 歲HbA1c:7.0-11.0% BMI 45 kg/m2二甲雙胍和二甲雙胍和/或磺脲或磺脲類類10 g BID 22 周 利拉魯肽利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1 周二甲雙胍和/或磺脲類繼續(xù)使用，劑量同前1.8 mg OD 24 周Exenatide (n = 231)5 g BID 4 周0.6mg OD 1 周1.8 mg OD 14周1.2mg OD 1 周入選26 周14 周132個研究中心（美國和歐洲），隨機，開放，平行研究延長觀察期人口統(tǒng)計學(xué)資料

52、及患者基線特征人口統(tǒng)計學(xué)資料及患者基線特征Buse et al. Lancet 2009;374:3947利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID隨機入組人數(shù)隨機入組人數(shù)233231性別（男性別（男/女）女）114/119127/104年齡（歲）年齡（歲）56.3 (9.8)57.1 (10.8)BMI（kg/m2）32.9 (5.5)32.9 (5.7)糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.5 (6.2)7.9 (5.9)既往治療（既往治療（%）：）：二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類磺脲類磺脲類64 (28)145 (62)24 (10)63 (27

53、)147 (64)21 (9)HbA1c（%）8.2 (1.0)8.1 (1.0)FPG（mmol/L）9.8 (2.5)9.5 (2.4)血壓（血壓（mmHg）：）：收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓132 (16.2)80 (8.4)134 (17.0)79 (8.9)除特殊說明，數(shù)據(jù)均為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）Slide No. 61 * Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009LEAD 6：與艾塞那肽相比，利拉魯肽：與艾塞那肽相比，利拉魯肽 藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證藥代動力學(xué)曲線平

54、穩(wěn)，能夠保證24小時有效小時有效利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時間箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間一次給藥后時間(h)0246810*12141618202224利拉魯肽濃度利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度艾塞那肽濃度 (pmol/L)利拉魯肽降低利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947-1.12-0.79利拉魯肽組患者利拉魯肽組患者HbA1c的達標(biāo)率更高的達標(biāo)率更高Bus

55、e et al. Lancet 2009;374:394754433521LEAD6 研究研究：利拉魯肽控制利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽組患者平均體重降低利拉魯肽組患者平均體重降低3.2KgBuse et al. Lancet 2009;374:3947Mean (2SE) 兩不同治療組間無顯著性差異利拉魯肽組平均降低利拉魯肽組平均降低sBP 2.51mmHgMean (2SE) 兩不同治療組間無顯著性差異Buse et al. Lancet 2009;374:3947-2.51-2.00LEAD6 研究：研究： 利拉魯肽改善利拉魯肽改善細胞功能優(yōu)于艾塞那肽細胞功

56、能優(yōu)于艾塞那肽較基線改善較基線改善32.12%較基線改善較基線改善2.74%p0.0001Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10g BIDBlonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).療效總結(jié)療效總結(jié)利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽與艾塞那肽10g BID相比：相比： 降低降低HbA1c的效果更顯著的效果更顯著 控制控制FPG的效果更優(yōu)的效果更優(yōu) 患者患者HbA1c達標(biāo)率（達標(biāo)率（HbA1c 7.0%和和6.5%）更高）更高 減輕體重及降低收縮壓方面二者相當(dāng)減輕體重及降低收縮壓方面二

57、者相當(dāng) 有效改善有效改善細胞功能細胞功能利拉魯肽在良好控制血糖的同時安全性如何？利拉魯肽在良好控制血糖的同時安全性如何？利拉魯肽輕度低血糖利拉魯肽輕度低血糖（確定血糖（確定血糖3.1mmol/L）發(fā)生少于艾塞那肽發(fā)生少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件發(fā)生Buse et al. Lancet 2009;374:39471.932.60利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽利拉魯肽組發(fā)生惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)的比例(%) (安全人群)Buse et al. Lancet 2009;374:3947* p0.0001 不同

58、治療組間比較(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較，發(fā)生惡心的比值比為0.448)安全性小結(jié)安全性小結(jié) 利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽與艾塞那肽10 g BID相比：相比： 更少的輕度低血糖風(fēng)險更少的輕度低血糖風(fēng)險 更少的重度低血糖發(fā)生更少的重度低血糖發(fā)生(利拉魯肽組為利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為，艾塞那肽組為0.02次次/患者患者年年) 更少的持續(xù)性惡心更少的持續(xù)性惡心Buse et al. Lancet 2009;374:3947LEAD-6 總結(jié)總結(jié)利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD與艾塞那肽與艾塞那肽10 g BID相比：相比： 降低降低HbA1c和和FPG更優(yōu)更優(yōu) 減輕體重及降低收縮壓相當(dāng)減輕體重及降低收縮壓相當(dāng) 更少的輕度低血