1、新藥臨床試驗的方案設計與新藥臨床試驗的方案設計與總結報告總結報告 定義：定義：u化學藥品化學藥品(注冊分類為:1-6類 （其中15類為新藥，1和3類分別含6、4小類別）u中藥、天然藥物中藥、天然藥物(注冊分類為:1-9類u生物制品生物制品(注冊分類為:1-15類的新生物制品分期：藥物研發是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期藥物研發是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規模研究的信息，用于支持規模更大、目的性更強的后續小規模研究的信息，用于支持規模更大、目的性更強的后續研究。臨床藥物研發常被分為研究。臨床藥物研發常被分為4 4個周期，即個周期，即、期期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設計是

2、不相同的。臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設計是不相同的。新藥臨床試驗l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase (phase clinical trial)clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)l期臨床試驗期臨床試驗(phase clinical trial)(phase clinical trial)人體生物等效性試驗藥品注冊管理辦法：藥品注冊管理辦法：u中藥、天然藥物關于臨床試驗的基本要求

3、(共9條要求u化學藥品臨床試驗的基本要求(共7條要求新藥新藥、期臨床試驗設計期臨床試驗設計探索試驗藥物是否安全有效；初步確定試驗藥物的目標適應癥；找出試驗藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。治療作用和安全性的確證階段；進一步確定藥物對目標適應癥；最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。新藥新藥、期臨床試驗特點期臨床試驗特點以劑量遞增探索藥物對目標適應癥的的量效關系；治療方案可能不確定；研究對象是選擇標準范圍相對較窄的患者群。適應癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，擴大病種或適應癥時，每種例數不少于60例；對于預計長期服用的藥物，長期暴露試驗在期進行。u化學藥品(注冊分類1和2

4、的新藥u中藥、天然藥物(注冊分類1-7的新中藥和天然藥物u生物制品(注冊分類1-12的新生物制品u其它注冊分類的新藥需要進行的隨機對照臨床試驗參照期臨床試驗的要求實施需做需做、期臨床試驗新藥的類別期臨床試驗新藥的類別實施新藥臨床試驗的實施新藥臨床試驗的必備必備條件條件(1)(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員規范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP實施新藥臨床試驗的實施新藥臨床試驗的必備必備條件條件(2)(2)研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準件的審批結論的理解符合規范藥檢報告的要求新藥臨

5、床試驗方案的重要性新藥臨床試驗方案的重要性；新藥臨床試驗方案的主要內容新藥臨床試驗方案的主要內容（1 1）n試驗用藥及對照藥的管理；n臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；n中止試驗的標準、結束臨床試驗的規定；n療效評定標準；n受試者的編碼、隨機數表及病例報告表的保存；n不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；n試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急情況下破盲的規定；新藥臨床試驗方案的主要內容新藥臨床試驗方案的主要內容（2 2）n統計計劃，統計分析數據集的定義和選擇；n數據管理和可溯源性的規定；n臨床試驗的質量控制與質量保證；n試驗相關的倫理學；n臨床試驗預期進度和完成日

6、期；n試驗結束后的隨訪和醫療措施；n各方承擔的職責及其他有關規定；n參考文獻。新藥臨床試驗方案的主要內容新藥臨床試驗方案的主要內容（3 3）新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點 新藥臨床試驗方案規范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則 醫學專業設計的技術規范 方案設計的科學性和可靠性要素 統計設計的基本要求 倫理設計原則 試驗的質量控制和管理新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(1)(1)u醫學專業設計的技術規范設計的技術規范(1) 診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立(2) 制定入選、排除等標準的基本點制定入選、排除等標準

7、的基本點(3) 給藥方案的確立給藥方案的確立 (1)診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權威性機構頒布、全國性專業學會和權威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。(1)診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立a(1)診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立b應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標；不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。(1)診斷標準、療效評定標準的建立診斷標準、療效評定標準的建立c (2)制定入

8、選制定入選/排除等標準的基本點排除等標準的基本點an入選標準入選標準臨床公認的疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇n排除標準排除標準具有特異性及合理性疾病：患有試驗藥物適應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群 (2)制定入選制定入選/排除等標準的基本點排除等標準的基本點bn剔除標準：剔除標準：事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。n脫落標準：脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規定的觀察項目，則為脫落病例。u劑量與療程試

9、驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規定u合并用藥的規定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立給藥方案的確立新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(2)(2)(1) 實行隨機分組(2) 合理設置對照(3) 重視盲法設計實行隨機分組實行隨機分組Randomization（隨機分組）隨機分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 隨機化過程是臨床試驗的重要一

10、環，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。 實行隨機分組實行隨機分組隨機分組方法隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字表法）區組隨機（區組隨機表）分層分段均衡隨機合理設置對照合理設置對照對照的目的與意義對照的目的與意義 目的：目的：比較新藥與對照治療結果的差別有無統計學意義。 意義：意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發展或受試者機體內環境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 合理設置對照合理設置對照 安慰劑對照 空白對照 劑量對照 陽性藥物對照 可以是一個對照組或多個對照組合理設置對照合理設置對照c對照方式對照方式重視盲法設計重視盲法設計 重視盲法設計

11、重視盲法設計單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique重視盲法設計重視盲法設計(盲底產生盲底產生(應急信件準備應急信件準備(盲底保存盲底保存(揭盲規定揭盲規定新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(3)(3)u統計設計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫學的專業知識，還涉及生物統計的專業知識，所以，一個規范規范、適用的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統計專家共同完成。新新藥臨床

12、試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(3)(3)u統計設計的基本內容試驗設計的類型試驗設計的類型優效、等效、非劣效性檢驗，設盲水平等隨機化分組方法隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數及中心病例數數據管理與數據集的數據管理與數據集的統計分析統計分析數據迅速、完整、無誤納入報告，數據管理步驟記錄備查新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(4)(4)新新藥臨床試驗方案設計的要點藥臨床試驗方案設計的要點(5)(5)(1) 試驗質量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監查（1）臨床研究單位及承擔試驗的科室的資格；經過臨床試驗統一培訓的研究者；研

13、究者如實、詳細、認真記錄CRF中各項內容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應建立實驗觀察指 標的SOP和質控程序。（1）對臨床試驗質量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責，嚴格遵守試驗方案；SOPSOP的制訂和實施；稽查；視察；監查；（2） 臨床試驗的監查：監查員應遵循GCP規定和SOP，督促臨床試驗嚴格按方案執行，研究者應配合監査員的工作。監查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。監查試驗數據的記錄與報告正確完整。監查所有不良事件記錄和嚴重不良事件報告和記錄。監查員對CRF中數據的正確性與完整性進行監督。（2） p 接收與驗收p 儲藏與保管p 分發與回收p 剩余試驗藥物的返還

14、p 各環節的原始、真實、詳細的記錄新新藥臨床試驗的總結報告藥臨床試驗的總結報告隨機入組實際病例數和實際完成的病例數；有效性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應予分析；綜合分析與結論。新新藥臨床試驗實施中應注意的問題藥臨床試驗實施中應注意的問題新新藥臨床試驗實施中應注意的問題藥臨床試驗實施中應注意的問題(1)(1)p臨床試驗方案的設計臨床試驗方案的設計p組織和實施組織和實施p記錄與監查記錄與監查p統計分析、總結和報告統計分析、總結和報告新新藥臨床試驗實施中應注意的問題藥臨床試驗實施中應注意的問題(2)(2)u臨床試驗前的充分準備u重視臨床試驗啟動會的召開u臨床試驗監查的重要性u臨床

15、試驗中期會的意義u臨床試驗的歸納總結的要求新新藥臨床試驗實施中應注意的問題藥臨床試驗實施中應注意的問題(3)(3)臨床試驗源文件與病例報告表的定義源文件與源數據采集記錄的規定病歷報告表記錄的規定新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查對原始病歷記錄的監查對CRF填寫的監查對檢驗數據的監查對不良事件發生的監查對知情同意的監查新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查對臨床研究方案依從性的監查對試驗用藥物的監查對臨床試驗現場的監查對統計與數據處理的監查有關多中心臨床試驗的監查新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(1)(1)住院病歷中有無參加臨床試驗過程的記錄；住院病歷的醫囑內有無試驗藥物使用記錄；住院病歷中

16、記錄的合并用藥是否填寫到CRF內；研究病歷的原始性問題？新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(2)(2)將原始資料和CRF是否混為一份資料或不規范填寫；CRF項目、內容設計是否欠妥或不夠齊全；CRF數據可否溯源；雙盲試驗中，緊急情況下揭盲，是否說明。新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(3)(3)臨床試驗結束時安全性檢驗數據缺如：檢驗報告單上的數據缺乏可溯源性：新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(4)(4)原始記錄中的所有不良事件是否準確完整地記錄在CRF；CRF中的不良事件是否在報告中準確統計分析；所有發生不良事件的受試者是否得到了應有的醫療保護；發生的嚴重不良事件是否及時報告。新新藥臨床

17、試驗的監查藥臨床試驗的監查(5)(5)p知情同意書內容p知情同意過程新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(6)(6)所獲得的試驗數據是否符合方案；試驗各步驟的實施與完成是否依從研究方案的要求；是否自始至終按要求監查，發現及解決和報告了有關問題。新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(7)(7)試驗用藥物的接收、發放、保存、回收全過程的記錄專人專柜保管的理解？發放試驗用藥物各環節記錄的原始性？新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(8)(8)檢查臨床試驗方案開始實施前的培訓記錄；核對入選病人是否按隨機分配由小到大依次使用各個藥物編號；各中心實驗室檢測及臨床評價方法是否有統一的質量控制標準；核查研究方案要求的各種檢查的試驗記錄。新新藥臨床試驗的監查藥臨床試驗的監查(9)(9)統計專業人員參與和制定統計計劃書；符合隨機化原則及破盲條件和人員；數據管