1、決策是否開展醫(yī)療器械動物實驗研究的技術(shù)審查指導(dǎo)原則醫(yī)療器械安全性和有效性評價研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評價方法，其中動物實驗是重要手段之一，其主要目的是初步評價醫(yī)療器械的安全性、有效性和可行性。必要的動物實驗有以下重要意義：1 1）為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；2 2）為醫(yī)療器械能否進入臨床研究階段提供依據(jù)，實現(xiàn)對臨床受試者的保護；3 3） 為醫(yī)療器械能否免于進行臨床試驗或臨床試驗如何設(shè)計提供參考。盡管動物實驗具有上述意義，但并不是所有的醫(yī)療器械都需要開展動物實驗研究。為了對開展動物實驗的必要性判定提供指導(dǎo)，特制訂本原則。本原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊審批等行政

2、事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本判定原則。本原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)12345678910111213141516171819展，本原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。一、適用范圍：本原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動物上進行在體實驗研究（不包括在動物尸體、組織、器官上進行的研究）以下情況可參考本原則：（一） 醫(yī)療器械申請人在設(shè)計開發(fā)階段確定是否需要開展動物實驗時；（二） 醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)在技術(shù)審評環(huán)節(jié)評價開展動物實驗的

3、必要性時。醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查時，可參考本原則中適用部分以評估臨床前動物實驗研究的必要性。本原則不適用于 GB/T16886GB/T16886 系列標準中涉及的生物相容性試驗研究。不適用于體外診斷試劑。如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則相應(yīng)產(chǎn)品的動物實驗應(yīng)遵循指導(dǎo)原則有關(guān)要求。二、基本原則：（一）動物倫理與保護原則申請人在決策是否開展動物實驗研究前，應(yīng)特別考慮動物倫理與保護， 不宜采用動物實驗研究替代臺架試驗研究。 若體外測試 （例如經(jīng)確認的細胞培養(yǎng)實驗）、尸體研究、計算機模擬等方法經(jīng)過確認/驗證，則優(yōu)先采用體外模擬等方法以替代活體動物的使用。20212223242526272829303

4、132333435363738394041申請人應(yīng)充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，可包括利用已有的同類產(chǎn)品動物實驗數(shù)據(jù)或通過與同類產(chǎn)品進行性能比對驗證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性，實現(xiàn)免于或減少動物實驗。申請人在動物實驗設(shè)計時，需遵循動物實驗學(xué)的“替代( (Replacement)Replacement)、減少(ReductionReduction) )和優(yōu)化(RefinementRefinement) )原則，即 3 3R R原則。(二)風(fēng)險管理原則申請人在醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)時應(yīng)進行充分的風(fēng)險管理活動。風(fēng)險控制作為風(fēng)險管理的重要部分，是將風(fēng)險降低并維持在規(guī)定水平的過

5、程。每一項風(fēng)險控制措施實施后應(yīng)對其有效性予以驗證(其中包括確認活動)。臺架性能試驗研究或動物實驗研究等均是一種風(fēng)險控制措施有效性的驗證手段，申請人應(yīng)盡可能的通過前期研究(如臺架性能試驗研究等)對已識別風(fēng)險所實施控制措施的有效性進行驗證，只有在臺架性能試驗研究不足時，才考慮通過動物實驗開展進一步驗證。當(dāng)需通過動物實驗研究進行風(fēng)險控制措施有效性的驗證時，結(jié)合動物實驗?zāi)康囊话憧蓮陌踩?、有效性和可行性等方面進行考慮：1 1. .安全性申請人采取風(fēng)險控制措施后，部分產(chǎn)品安全性能可適當(dāng)42434445464748495051525354555657585960616263采用動物實驗研究進行評價，如藥械

6、組合器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學(xué)等方式的毒理學(xué)評價、產(chǎn)品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設(shè)備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關(guān)并發(fā)癥的評價等。2 2 . .有效性動物實驗可將有效性評價（包括性能和操作）作為研究目的之一，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評價，生物材料引導(dǎo)組織再生的有效性評價，新型涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品或 3D3D 打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨長入效果評價等。通常動物與人體之間的有效性存在差異。3 3 . .可行性合理的可行性動物實驗研究是在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段對產(chǎn)品工作原理、設(shè)計等方面進行確認的一種方式，亦可識別新的非預(yù)期風(fēng)險，如生物可吸收支架平臺材

7、料的篩選、藥械組合器械中藥物劑量篩選，迭代設(shè)計更新的驗證等。實驗?zāi)康挠袝r是不能嚴格劃分界限的，因此同一項動物實驗研究可能同時對產(chǎn)品的安全性、有效性、可行性進行評價。若產(chǎn)品采用新的作用機理、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進莫方面性能等，申請人應(yīng)針對創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)64656667686970717273747576777879808182838485險進行評估，并對風(fēng)險控制措施有效性進行驗證或確認，參照風(fēng)險管理判定原則確認是否開展動物實驗。申請人可參考附錄 1 1開展動物實驗決策流程圖”進行是否開展動物實驗的決策。三、是否開展動物實驗研究的

8、決策案例（一）生物型虢關(guān)節(jié)假體帶多孔涂層生物型虢關(guān)節(jié)假體的主要風(fēng)險之一是產(chǎn)品骨長入效果欠佳造成的假體固定失敗，雖然通過動物實驗可評價產(chǎn)品涂層的骨長入效果，但通過涂層的成分表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、平均孔隙率截距、涂層界面梯度等）、涂層機械性能評價（靜態(tài)剪切輕度、剪切和彎曲疲勞強度、耐磨耗性能等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究進行產(chǎn)品安全性及有效性驗證，通過與已上市涂層產(chǎn)品進行比對，論證與已上市涂層產(chǎn)品的一致性，可以無需通過動物實驗來評估多孔涂層的骨長入效果。（二）心電圖機靜思型心電圖機的主要風(fēng)險之一是工作數(shù)據(jù)的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診

9、斷的不準確性?？赏ㄟ^心電圖標準數(shù)據(jù)庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫來確認公開解釋診斷準確性和公開節(jié)律診斷準確性，無需開展動物實驗。8687888990919293949596979899100101102103104105106107（三）完全可吸收生物補片完全可吸收生物補片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑生的再生腹壁組織對缺損進行修補。該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，應(yīng)采取一系列風(fēng)險控制措施確保產(chǎn)品引導(dǎo)組織再生的有效性,以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于該類產(chǎn)品

10、，僅僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，應(yīng)考慮使用組織病理學(xué)等方面的動物實驗數(shù)據(jù)驗證組織再生效果。申請人在開展動物實驗前可收集已有同類產(chǎn)品的動物實驗資料或文獻數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報產(chǎn)品組織再生有效性的評價，如現(xiàn)有資料充分且能夠代表申報產(chǎn)品，則無需開展動物實驗。（四）體外除顫產(chǎn)品體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進行體外異步電復(fù)律急救。對于該類產(chǎn)品，常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證體外異步電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，因此應(yīng)使用活體動物開展實驗獲得除顫研究數(shù)據(jù)進行驗證。（五）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)1081091101111121

11、13114115116117118119120121122123124125126127128129超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管。（本例子不包含 3mm3mm 以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。該產(chǎn)品主要風(fēng)險之一為產(chǎn)品設(shè)計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷。僅依靠臺架實驗無法充分驗證這些風(fēng)險的控制措施是否有效，需要通過急性動物實驗觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物實驗觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)生血情況，進而驗證風(fēng)險控制措施的有效性。若申請的產(chǎn)品包含多個類似設(shè)計的刀頭，可在開

12、展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選由性能最差的刀頭開展動物實驗，以起到減免部分動物實驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設(shè)計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結(jié)果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物實驗。（六）植入式心臟起搏器1 1. .植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險植入器械，開展動物實驗可以為產(chǎn)品設(shè)計定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一生產(chǎn)商在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產(chǎn)品已驗證的內(nèi)容無需開展動物實驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應(yīng)的動物實驗。13013113213313413513613713813914014114214314414514614

13、71481491501512 2 .患者在植入心臟起搏器后一般不能進行 MRIMRI 檢查，如果生產(chǎn)商設(shè)計開發(fā)了 MRIMRI 兼容的植入式心臟起搏器，需要評估 MRMRI I環(huán)境對產(chǎn)品安全性及有效性帶來的影響，進行 MRIMRI 兼容性相關(guān)研究。 MRIMRI 兼容性研究通常需要應(yīng)用動物進行計算機建模驗證 MRIMRI 兼容的安全性與有效性，當(dāng)驗證過計算機建模的準確性后，對于同一企業(yè)其它植入式心臟起搏器產(chǎn)品的 MRIMRI 兼容性研究，可以不再重復(fù)進行動物實驗。3 3. .無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計、手術(shù)操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導(dǎo)線，申請人應(yīng)

14、針對創(chuàng)新點相關(guān)風(fēng)險進行評估，并對風(fēng)險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人應(yīng)對無導(dǎo)線起搏器開展動物試驗，驗證產(chǎn)品安全性、有效性及可行性。（七）藥物洗脫支架1 1 .對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產(chǎn)品，具降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物實驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGAPLGA 的降解性能，可通過同類產(chǎn)品信息、文獻數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫信息、監(jiān)管機構(gòu)備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產(chǎn)品重新開展降解性能的動物實驗研究。2 2 . .雖然藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應(yīng)用歷史

15、，其作為藥品使用時的152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173安全性和有效性研究數(shù)據(jù)充分，但由于藥物在器械中應(yīng)用與其單獨作為藥品應(yīng)用時具有較大差異，如藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，因此建議通過動物實驗研究結(jié)合已有的文獻數(shù)據(jù)資料來確認藥物劑量密度及安全范圍的可行性。另一方面，藥物洗脫支架植入后靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于系統(tǒng)使用后的血藥濃度，因此建議進一步通過動物實驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)

16、據(jù)等。（八）骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品應(yīng)在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取由。該類產(chǎn)品主要的風(fēng)險之一是降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對機體組織和器官帶來的安全性問題。對于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究并不能驗證失效風(fēng)險相關(guān)控制措施的有效性，需要通過山羊等大動物的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產(chǎn)品在大動物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含 X X 光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CTmicro-CT 分析、植入生物力學(xué)評價、周圍骨組織分析等。17

17、4175176177178179180181182183184185186187188189190191192193194195（九）腔鏡用吻合器腔鏡用吻合器主要風(fēng)險之一是使用后可能由現(xiàn)吻合口并發(fā)癥， 主要包括吻合口由血、吻合口痿及吻合口狹窄、吻合周圍瘢痕組織增生情況等。對于采用了新材料、新作用機理、新功能的產(chǎn)品，僅依靠常規(guī)的臺架試驗研究和現(xiàn)有資料不足以評價其吻合口并發(fā)癥等產(chǎn)品安全性，應(yīng)開展動物實驗。 另外， 通過動物實驗可確定該產(chǎn)品臨床相關(guān)參數(shù) （如組織厚度），預(yù)測產(chǎn)品在人體中使用時可能由現(xiàn)的安全性問題。（十）腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品對于腹腔、 盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品，

18、應(yīng)實現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動物模型上進行研究。動物實驗研究中應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物實驗也可以更好地設(shè)計臨床研究方案。四、宜開展動物實驗研究的產(chǎn)品匯總目前宜開展動物實驗的醫(yī)療器械產(chǎn)品包括但不限于下表所列種類：序號產(chǎn)品類別序號產(chǎn)品類別001961971981992002012022032042052062072082092102112122132142152161.人，耳蝸22.完全可吸收神經(jīng)修復(fù)材料2.植入式心臟起搏器類23.完全可吸收組織修復(fù)補片3.植入式心臟電極導(dǎo)線類24.脫細胞角膜植片4.植入式神經(jīng)刺激類25.腹腔內(nèi)置疝修補補片5.植入式心室輔助裝置類26.含BM邛成骨因子的骨填充物6.強脈沖光治療儀27.可吸收外科錨釘7.超聲軟組織切割止血系統(tǒng)28.帶有新型涂層的關(guān)節(jié)產(chǎn)品8.