1、 兩步法無催化劑高效合成 22取代苯并咪唑李維思 石 倩 李振江 3(南京工業大學制藥與生命科學學院 南京 210009摘 要 芳香醛與 NaHS O 3加成得到羥基磺酸鹽 , 加入鄰苯二胺或取代鄰苯二胺在乙醇中回流反應 , 空氣氧 化直接得到 22取 代苯并咪唑 。 在合成的 15個化合物中 , 產率均超過 80%。 其中化合物 22(42氯 苯基 262甲 氧基 21H 2苯 并咪唑尚未見報道 。 所有產物結構經元素分析 、 I R 、 1H NMR 分析技術得到確證 。 合成方法無需任何催化劑 , 操作簡單 , 條件溫和 , 環境友好 。關鍵詞 芳香醛 , 鄰苯二胺 , 取代苯并咪唑 ,

2、 合成中圖分類號 :O621. 3 文獻標識碼 :A 文章編號 :100020518(2009 02201302052008201206收稿 , 2008204218修回國家重點基礎研究發展計劃 (2003CB716004 資助項目通訊聯系人 :李振江 , 男 , 博士 , 教授 ; E 2mail:weisi . lee; 研究方向 :不對稱合成苯并咪唑由于與多種酶和蛋白受體顯示出極好的親和性 1, 元 。 取代苯并咪唑衍生物在多種治療領域均有應用 , 、 、 抗癌癥以及抗組胺 25。 、 、 熒光增白劑 、 光敏染料及抗輻射劑等 6。 同時 , 7。 對于22取 代苯并咪唑 , 、 酰胺

3、、 原酸酯等反應 , 通常需要強酸條件 , 8, 由二胺或其衍生物與醛縮合得到的 Schiff 堿經環FeCl 3 6H 2O 9、 I 210、 A ir 11、 I B D (I dobenzene diacetate 12等 ; Le wis , 在合成苯并咪唑中也占有很重要的地位 , 如Yb (OTf 313等 14或固相合成 15也可快速合成苯并咪唑衍生物 。 在上述大多數方法中 , 反應的后處理均需要除去催化劑 , 而微波或固相合成又需要特殊的反應儀器 。 按照文獻 16方法 , 本文直 接將醛與鄰苯二胺在溶劑中回流反應 , 產率并不理想 , 需要過硅膠柱才能得到產品 。 本文利用

4、 NaHS O 3與醛加成形成羥基磺酸鹽 , 再加入鄰苯二胺 , 在乙醇中回流反應 , 旋轉蒸發除去溶劑 , 即可得到 22取 代 苯并咪唑 (Sche me 1 。 反應操作簡單 , 避免了使用催化劑帶來的副反應和環境污染問題 , 同時產率令人 滿意 。 2a . R 1=C 6H 5, R 2=H; 2b . R 1=22Cl C 6H 4, R 2=H; 2c . R 1=32Cl C 6H 4, R 2=H; 2d . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=H;2e . R 1=2, 42Cl 2C 6H 3, R 2=H; 2f . R 1=42OMeC 6H 4, R 2=H;

5、 2g . R 1=22NO 2C 6H 4, R 2=H;2h . R 1=32NO 2C 6H 4, R 2=H; 2i . R 1=C 6H 5, R 2=42Me; 2j . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=42M e;2k . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=42OMe; 2l . R 1=22furyl, R 2=H; 2m. R 1=22thienyl, R 2=H;2n . R 1=22pyrr olyl, R 2=H; 2o . R 1=22pyridyl, R 2=HSche me 1 T wo 2step efficient synthesis of

6、22substituted benzim idazoles without catalyst 第 26卷 第 2期應 用 化 學 Vol . 26No . 22009年 2月 CH I N ESE JOURNAL OF APP L I E D CHE M I ST RY Feb . 2008 1 實驗部分1. 1 儀器和試劑X4型顯微熔點儀 (北京泰克儀器公司 , 溫度計未校正 ; B ruker DRX 300MHz 型核磁共振儀 (德國 B ruker 公司 , 所有的 NMR 數據均在 DMS O 2d 6溶液中獲得 , 以 T MS 為內標 ; Avatar 360FT 2I R 型紅

7、外光 譜儀 (美國 N icolet 公司 , K B r 壓片 ; Ele mentar Vari o EL III 型元素分析儀 (德國 Ele mentar 元素分析系統 公司 。 所用試劑均為分析純 。1. 2 羥基磺酸鹽 1a 1o 的合成將 01083mol 亞硫酸氫鈉溶于 14mL 純水中 , 攪拌 30m in, 加入醛 01063mol, 攪拌反應 015h 。 抽 濾 , 用 10mL 純水洗滌 , 收集白色固體 , 放入真空干燥箱中 , 40 干燥 5h 。1. 3 22取 代苯并咪唑 2a 2o 的合成將 0101mol 羥基磺酸鹽 , 0101mol 鄰苯二胺加入 3

8、5mL 乙醇中 , 加熱回流反應 。 T LC (V (乙酸乙 酯 V (正己烷 =1 3 跟蹤至反應完全 。 過濾反應混合液 , 濾液旋轉蒸發 , 所得固體用 95%乙醇重結 晶 , 即得 22取 代苯并咪唑衍生物 (2 。2 結果與討論2. 1 化合物 1a 的分析白色固體 ; 產率 98%; 熔點 >300 ; 1H (6 , :5100(d, J =417Hz, 1H,OH , 5188(d, J =419Hz, 2H, , m , 750(m , 2H, A r H 。2. 2 化合物 2a 2o 化合物 2; ; 熔點 292293 (文獻值 12:293294 ; 1H N

9、MR (DMS O 2d 6, 300MHz , (d, J =513Hz, 2H, A r H , 71497159(m , 4H, A r H , 7166(m , 1H, A r H , 8118(dd, J =618Hz, 1152H, A r H , 12191(s, 1H, NH ; I R (K B r , /cm -1:3442(NH , 1622(N ; C 13H 10N 2元素分析 (計算值 /%:C 80139(80141 , H 5119(5121 , N 14142(14138 。化合物 2b:白色固體 ; 產率 88%; 熔點 229230 (文獻值 7:234

10、; 1H NMR (DMS O 2d 6,300MHz , :71207128(m , 2H, A r H , 71307135(m , 2H, A r H , 71377142(m , 1H, A r H , 7162(dd, J =311Hz, 2H, A r H , 81268131(m , 1H, A r H , 12194(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3448(NH , 1620(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (計算值 /%:C 68128(68127 , H 3197(3190 , N 12125(12112 。化合物 2c:淡黃

11、色晶體 ; 產率 88%; 熔點 230231 (文獻值 16:231232 ; 1H NMR (DMS O 2d 6, 300MHz , :71207126(m , 2H, A r H , 71527162(m , 4H, A r H , 81118115(m , 1H, A r H , 81268131(m , 1H, A r H , 12192(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3442(NH , 1610(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (計算值 /%:C 68128(68135 , H 3197(3188 , N 12125(12110 。

12、化合物 2d:淡黃色針狀晶體 ; 產率 90%; 熔點 289291 (文獻值 12:292294 ; 1H NMR(DMS O 2d 6, 300MHz , :71227123(m , 2H, A r H , 7154(d, J =717Hz, 1H, A r H , 71627168(m , 3H, A r H , 8119(d, J =816Hz, 2H, A r H , 12196(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3438(NH , 1606(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (計算值 /%:C 68128(68138 , H 3197(31

13、91 , N 12125(12118 。化合物 2e:米黃色片狀晶體 ; 產率 82%; 熔點 223225 (文獻值 16:209211 ; 1H NMR(DMS O 2d 6, 300MHz , :71257126(q, 2H, A r H , 7162(dd, J =814Hz, 211Hz, 3H, A r H , 7185(d, J =211Hz, 1H, A r H , 7194(d, J =814Hz, 1H, A r H , 12178(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3430(NH ,1617(N ; C 13H 8Cl 2N 2元素分析 (

14、計算值 /%:C 59134(59121 , H 3106(3105 , N 10165(10156 。化合物 2f:白色針狀晶體 ; 產率 84%; 熔點 225228 (文獻值 12:224226 ; 1H NMR (DMS O 2d 6, 300MHz , :3185(s, 3H, OCH 3 , 7112(d, J =819Hz, 2H, A r H , 7118(q, 2H , A r H , 7157(q, 2H, A r H , 8113(d, J =819Hz, 2H, A r H , 12175(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3440(NH

15、 , 1628(N ;131 第 2期 李維思等 :兩步法無催化劑高效合成 22取 代苯并咪唑C 14H 12NO 2元素分析 (計算值 /%:C 74189(74175 , H 5139(5133 , N 12149(12144 。化合物 2g:金黃色針狀晶體 ; 產率 89%; 熔點 205207 (文獻值 7:210 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :7127(m , 2H, A r H , 7167(s, 2H, A r H , 7185(t, J =810Hz, 1H, A r H , 8132(m , 1H, A r H ,8161(m , 1H,

16、A r H , 9102(t, J =118Hz, 1H, A r H , 13128(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3422(NH , 1617(N ; C 13H 9N 3O 2元素分析 (計算值 /%:C 65127(65133 , H 3179(3160 , N 17156(17112 。化合物 2h:橙黃色固體 ; 產率 90%; 熔點 315 (文獻值 7:316 ; 1H NMR (DMS O 2d6, 300MHz , :7127(m , 2H, A r H , 7167(s, 2H, A r H , 81408144(m , 4H, A r

17、 H , 13128(s, 1H, NH ; I R (K B r ,/cm -1:3435(NH , 1626(N ; C13H 9N 3O 2元素分析 (計算值 /%:C 65127(65123 , H 3179 (3154 , N 17156(17101 。化合物 2i:白色固體 ; 產率 83%; 熔點 240242 (文獻值 12:242243 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :2142(s, 3H, CH 3 , 7100(d, J =811Hz, 1H, A r H , 7133(s, 1H, A r H , 71467148(m , 4H,A r

18、 H , 8110(d, J =715Hz, 2H, A r H , 12182(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3440(NH , 1629(N ; C 14H 12N 2元素分析 (計算值 /%:C 80174(80142 , H 5181(5184 , N 13145(13130 。化合物 2j:白色固體 ; 產率 81%; 熔點 220223 (文獻值 12:224225NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :2141(s, 3H, CH 3 , 7118(d, J =312Hz, 1H, A r H , 71607( , 7198(d

19、, J =8,6Hz, 2H, A r H , 12180(s, 1H, NH ; I R (K B r , /cm -1:, 1(C 14H 11Cl N 2元素分析 (計算值 /%:C 69128(68157 , H 4157(4155 , N 化合物 2k:白色固體 ; 產率 84%; 1(DMS O 2d6, 300MHz , :3182(s, 3H, OCH 3 , 7108(d, J =817, 7117(11Hz, 1H, A r H , 7147(d, J =815Hz, 1H, A r H , 71587163(m , , 07(818Hz, 2H, A r H , 1218

20、8(d, J =1416Hz, 1H, NH ; I R (K B r ,/cm -1:3( , 1(N ; C14H 11Cl N 2O 元素分析 (計算值 /%:C 65100(64176 , H 4129 (4133 , N 10110145 。化合物 2l:白色固體 ; 產率 80%; 熔點 287288 (文獻值 12:287288 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :61726175(m , 1H, A r H , 71207122(m , 3H, A r H , 7151(d, J =115Hz, 2H, A r H , 7184(d, J =113

21、Hz, 1H, A r H , 12190(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3422(NH , 1619(N ; C11H 8N 2O 元素分析 (計算值 /%:C 71173(71138 , H 4138(4129 , N 15121(15126 。化合物 2m:淡黃色片狀晶體 ; 產率 85%; 熔點 330 (文獻值 12:330332 ; 1H NMR (DMS O 2 d 6, 300MHz , :7120(d, J =312Hz, 2H, A r H , 7122(m , 1H, A r H , 7157(s, 2H, A r H , 7172(d

22、, J = 519Hz, 1H, A r H , 7184(d, J =317Hz, 1H, A r H , 12193(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3432(NH , 1625(N ; C 11H 8N 2S 元素分析 (計算值 /%:C 65197(66107 , H 4103(3189 , N 13199(13178 。化合物 2n:白色固體 ; 產率 84%; 熔點 273276 (文獻值 12:273275 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :5198(m , 2H, A r H , 6143(d, J =116Hz

23、, 1H, A r H , 7119(d, J =116Hz, 2H, A r H , 7161(d,J =117Hz, 2H, A r H , 12192(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3415(NH , 1620(N ; C 11H 9N 3元素 分析 (計算值 /%:C 72111(72102 , H 4195(5101 , N 22194(22185 。化合物 2o:白色固體 ; 產率 82%; 熔點 216219 (文獻值 12:218219 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :71207125(m , 2H, A r

24、 H , 71477152(m , 1H, A r H , 7164(s, 2H, A r H , 71958101(m ,1H, A r H , 8134(d, J =317Hz, 1H, A r H , 8172(m , 1H, A r H , 13108(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1: 3411(NH , 1618(N ; C 12H 9N 3元素分析 (計算值 /%:C 73183(73190 , H 4165(4156 , N 21152 (21103 。2. 3 溶劑的篩選以合成化合物 2a 為模板反應對溶劑進行篩選 。 在實驗所用的溶劑中反應均

25、能達到較高的收率 , 但 反應所需時間不同 。 用水做溶劑時 , 固體產物相互粘連 , 形成球狀 , 由于不能達到良好的分散度 , 反應副 產物較多 。 甲醇做溶劑副產物也較多 。 而 DMF 做溶劑時 , 旋蒸溶劑后經常無法直接得到固體 , 后處理需 231應 用 化 學 第 26卷 經過硅膠柱 。 綜合上述情況 , 本文選擇了來源廣泛的乙醇作溶劑 , 反應在 2h 內完成 , 旋轉蒸發溶劑就 可以得到純度較高的產物 。表 1 溶劑對合成苯并咪唑衍生物的影響 a, bTable 1 Effects of solven t on syn theses of benz i m i dazole

26、der i va ti vesa, b SolventAmount/mLTi m e /hSolvent Amount/mLTi m e /hDMF121. 5D i oxane 353. 0CH 3OH252. 0H 2O 352. 5C 2H 5OH 352. 0 a . 0. 01mol hyoxysulfonate +0. 01mol o 2phenylenedia m ine; b . reacted under reflux temperature .2. 4 22取 代苯并咪唑的合成在合成化合物 2a 之后 , 選取不同的取代苯甲醛和鄰苯二胺反應 , 反應均能在 2h 內完成 ,

27、 產率均在 80%以上 。 當選用取代鄰苯二胺作為反應物時 , 反應所需時間有所增加 , 且產物純度有所下降 。 換作雜 環醛反應時 , 該反應仍然可以順利進行 。 我們嘗試用肉桂醛與鄰苯二胺反應 。 雖然 NaHS O 3的加成物可 以順利得到 , 但加入鄰苯二胺后 , 反應進行 6h 仍然不能完成 , T LC 顯示副產物很多 , 通過重結晶或經過 硅膠柱分離得到的產物純度均很低 , 產率也很低 。 , 在長時 間的回流后 , 反應始終不能完全 , 副產物很多 , 。 2取 代苯并咪唑 ,但由于產率低 , 分離困難 , 該方法并不適用 。 1, 在 12181313左右有 1個單峰 , 為

28、 NH 上的 H, -1, 這 2個數據說 明了咪唑環的形成 , , 22取 代苯并咪唑衍生物 。2. 5 , 反應 24h 后可以得到亞胺與取代苯并咪唑 的混合物 , , 繼續延長反應時間可以得到更多的取代苯并咪唑 。 如果在 I B D (I dobenzene diacetate , 反應可以迅速進行 , 但所得產物純度不夠 , 需要經過硅膠 柱分離 。 采用過氧化氫脲作為氧化劑 , 在室溫下反應不起作用 , 溫度逐漸升高到所用溶劑的回流溫度 , 反應物被迅速氧化成黑色物質 , 無法得到產物 。 而直接將醛與鄰苯二胺在溶劑中回流反應 , 產率并不理 想 , 雜質較多 , 需要過硅膠柱分離

29、才能得到產品 。 采取本文所述方法 , 無需加入催化劑 , 省去了反應后處 理催化劑的問題 , 并且直接旋蒸除去溶劑就可以得到目標物 , 產物純度和產率均較高 。以芳香醛或雜環醛為起始物 , 通過與飽和 NaHS O 3反應得到加成物 , 加入鄰苯二胺或取代鄰苯二 胺 , 在乙醇中回流 1154h 得到 22取 代苯并咪唑 。 該方法操作簡單 , 反應條件溫和 , 產率較高 , 無需催化 劑 , 只用到易得的無水乙醇 , 環境友好 , 成本低 , 為規模化制備苯并咪唑衍生物提供了參考依據 。參 考 文 獻 1 Mas on J S,Morize I,Menard P R, Cheney D L

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34、(李瑩瑩 , ZHOU Yong 2Hua (周永花 , G UO Yu 2Fang (郭玉芳 , S UN W ei 2Guo (孫衛國 , L I Zheng 2Yi (李正義 , SH IDa 2Q ing (史達清 . Chinese J O rg Che m (有機化學 J , 2006, 8:1097Two 2step Eff i c i en t Syn thesis of 22SubstitutedBenz i m i dazoles w ithout Ca t a lystL IW ei 2Si, SH IQ ian, L I Zhen 2J iang 3(College o

35、f L ife Science and Phar m aceu tical Engineering, N anjing U niversity of Technology, N anjing 210009Abstract Several ar omatic aldehydes and s odium bisulfite were m ixed t o p repare hydr oxyl sulf onates, which were added t o o 2phenylenedia m ine or substituted o 2phenylenedia m ine in refluxin

36、g t o aff ord 22substi 2 tuted benzi m idaz oles thr ough oxidati on by air directly . One of the 22(42chl or o 2 phyenyl 262methoxyl 21H 2benzi m idaz ole has not been . A the identified by I R, 1H NMR s pectra and ele mental analysis . The and requires no catalyst . Keywords ar omatic aldehyde, o

37、2m idaz ole, synthesis關于舉辦 第十二屆國際電分析化學會議 的通知 第十二屆國際電分析化學會議 經中國科學院批準 , 并受中國化學會委托 , 由中國科學院長春應 用化學研究所電分析化學國家重點實驗室舉辦 。 會議將于 2009年 8月 12日 15日在中國科學院長春 應用化學研究所舉辦 。 會議將特邀國際著名電分析化學家參加 , 會議語言為英語 。 歡迎參加 , 如提出報 告 , 請交英文摘要 1份 (截止日期 :2009年 5月 15日 。 聯系人 :張柏林 研究員 , 吉林省長春市人民大街 5625號 , 郵編 :130022。 電話 /傳真 :0431285262430, 電子郵件 :blzhangciac . jl . cn , 隨后寄上錄用通知 (國內來賓注冊費 600元 。 最新詳細信息 (電子文件格式等 請登錄 htt p:/isec . ciac . jl . cn /。國際顧問和組織委員會 :M. A izawa (日 , C . Amat ore (法 , R. Bald win (美 , A. J. Bard (美 , J iri Barek (捷 , G . B idan (法 ,