1、細胞因子與子宮內膜異位癥        【關鍵詞】  子宮內膜異位癥 細胞因子 綜述子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是由具有生長功能的子宮內膜組織(腺體和間質)種植在子宮腔被覆黏膜及子宮肌層以外的部位而引發的一種育齡期婦女的常見病和多發病。其發病機制至今尚未完全明了，由Sampson提出的經血逆流種植理論是目前的主導理論。但普遍存在的經血逆流現象與事實上相對較少的發病人群使人們認識到免疫功能異常在EMs發病中具有重要作用。近年研究表明，各種免疫相關成分，如免疫球蛋白、細胞因子、酶等均與

2、EMs密切相關。本文主要綜述與EMs有關的細胞因子。細胞因子(cytokine,CK)是指一類由免疫細胞(淋巴細胞、單核巨噬細胞等)和免疫相關細胞(成纖維細胞內皮細胞神經細胞內分泌細胞等)產生的具有調節細胞功能的小分子多肽的總稱。細胞因子通過自分泌或旁分泌的方式作用于自身或鄰近細胞，對細胞間的相互作用細胞的生長和分化、免疫應答等具有重要調節作用。正常情況下，細胞因子之間相互制約、相互影響，以形式發揮著生物學效應。EMs患者腹腔液內的細胞因子主要來源于單核巨噬細胞。此外，細胞因子還可來源于異位的內膜細胞，腹腔間皮細胞以及其它一些淋巴細胞。1 白細胞介素族細胞因子1.1 白細胞介素1 白細胞介素1

3、(interleukin1，IL1)是一種由多種細胞產生的單核因子，包括IL1、IL1及其受體拮抗劑(interleukin1 receptor antagonist，IL1RA)等。人的IL1和IL1分別由159和153個氨基酸殘基組成，相對分子質量平均約為1.75×104，可作用于機體的各個系統，具有廣泛生物學活性，參與免疫調節、介導炎癥反應和影響組織代謝，刺激骨髓多能干細胞增殖，誘導其他多種細胞因子如白細胞介素2(interleukin2，IL2)、白細胞介素6(interleukin6，IL6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等分泌。IL1

4、的作用無種屬特異性。IL1體內生物學作用的表現受其濃度影響。在生理濃度時，IL1主要在局部起免疫調節作用，但高濃度IL1(機體發生革蘭陰性菌毒血癥時)可以進入血液循環，以內分泌形式作用于全身，引起發熱。有研究1,2發現，EMs患者子宮內膜中，IL1R明顯多于正常內膜，IL1R基因和蛋白水平均明顯低于正常內膜，致內膜調節IL1能力下降，發病早期(、期)尤為顯著，并與病情嚴重程度正相關。但有證據表明，在中、重度EMs巨噬細胞表面IL1RA mRNA顯著增加，減少了內源性IL1的作用3。另外EMs患者腹腔液中IL1水平升高,IL1通過誘導血管內皮生長因子(VEGF)和IL6的產生而促進內膜異位灶血管

5、生成4。1.2 白細胞介素6 白細胞介素6(interleukin6，IL6)是一種多效應細胞因子，由212個氨基酸殘基組成，相對分子質量為2.6×104，可由多種細胞分泌，細菌病毒寄生蟲等可以提高其基因表達，其他炎性細胞因子如IL1、IL2、IL3、TNF等也可促使其分泌。IL6生物學功能較多，可誘導B淋巴細胞分化并分泌免疫球蛋白;能促進多種細胞如T淋巴細胞、造血干細胞等的增殖，誘導肝細胞合成釋放急性期蛋白;能抑制某些髓樣白血病細胞、乳癌細胞成纖維細胞的生長等。Piva等5發現，EMs患者腹腔液中IL6水平與EMs嚴重程度密切相關。EMs患者異位內膜細胞分泌的IL6顯著高于在位內膜

6、細胞,正常女性在位內膜細胞分泌更低。在重度EMs患者中IL6水平升高而IL6可溶性受體水平下降。Iwabe等6通過動物實驗發現，IL6具有抑制小鼠胚胎發育和削弱精子能力的作用,說明IL6與EMs患者的不孕有關。Wieser等7研究發現，IL6基因啟動子174位堿基G/C多態性對預測攜帶者是否易患巧克力囊腫具有一定的價值。Deura等8研究發現，EMs患者雌激素合成減少可能與IL6有關。1.3 白細胞介素8 白細胞介素8(interleukin8，IL8)由多種不同的細胞分泌和誘導產生，其中包括單核細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、內皮細胞、上皮細胞等;一些炎性細胞因子如IL1、IL6、TNF等也能誘

7、導其產生。IL8的主要功能是趨化中性粒細胞，并促進粒細胞吞噬效應，被認為是一種重要的炎癥調節因子。CalhazJorge等9研究發現，中重度EMs患者腹腔液中IL8濃度明顯高于正常對照組，卻僅稍高于輕度EMs組，并且于黃體期表現得尤為明顯。Ulukus等10研究表明，EMs患者在位和異位內膜微血管內皮細胞受體CXCR 1和2表達顯著增加,其與IL8結合,促進血管內皮細胞的增殖和基質金屬蛋白酶(MMP)2和9的表達,并抑制內皮細胞的凋亡,從而促進新生血管生成。1.4 白細胞介素18 白細胞介素18(interleukin18，IL18)主要由活化的單核巨噬細胞分泌，與IL1有相似的結構,而與IL

8、12有相似的生物學功能,是干擾素(INF)誘導因子(IGIF)。Abraham等11的研究發現EMs患者腹腔液IL18水平降低,使基質金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制物(TIMPs)的表達增強,從而促進EMs。而Osborn等12、Oku等13的研究則指出,EMs患者腹腔液IL18水平增加,且IL18能介導腹腔液單核細胞環氧合酶2(COX2)基因的表達,從而促進EMs的發展。2 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)根據來源和結構可分為TNF和TNF。TNF主要由單核巨噬細胞產生,具有抗腫瘤、抗感染及免疫調節等多種生物學功能。TNF是一種調節生長和分化的多

9、肽，可作用于炎癥及修復細胞,產生細胞的趨化性遷移,增生分化,細胞外基質合成及分泌等生物學效應。Pizzo 等14研究認為，TNF水平與EMs發病及病情程度具有相關性，I期EMs患者TNF水平高于II期和III期患者,提示TNF在EMs早期的急性炎癥過程中發揮作用,表現為誘導急性期蛋白的合成等。Hornung15等研究認為，TNF通過誘導異位子宮內膜炎性細胞因子MCP1、IL6、IL8等的釋放,促進異位內膜及基質細胞增殖、炎性細胞浸潤、新生血管生成、組織粘連，從而形成異位病灶。Sakamoto等16研究證實，TNF的異常生成與EMs患者不孕密切相關，TNF通過影響精子的活動力和卵母細胞的發育可導

10、致不孕。3 血管內皮生長因子血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是一種高度特異性的血管內皮細胞有絲分裂原,可促進內皮細胞分裂,影響血管通透性,是重要的血管生成因子,由單核細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞產生，主要表達在內膜腺上皮細胞。眾多研究均提示，VEGF可能是異位灶種植、生長的決定因素。依據Sampson的經血逆流種植理論，當脫落的子宮內膜附著在腹膜或其它部位時,建立并維持新的血供是異位子宮內膜種植存活的基本條件。VEGF誘導的血管生成在此起關鍵作

11、用。Khan等17發現紅色異位灶較黑色異位灶VEGF水平明顯增高。Na等18研究發現，EMs患者腹腔液中的VEGF水平較正常人明顯升高，且嗜中性粒細胞表達VEGF mRNA水平顯著增高。由此認為EMs患者體內的嗜中性粒細胞可能是其腹腔液中升高的VEGF來源。Meresman等19實驗發現，GnRHa可以使內膜細胞凋亡增加、釋放VEGF減少。值得一提的是,抗血管生成素制劑不僅可以用于EMs的20，并可對血管生成及血管生成因子表達進行監測,也可以對EMs其它治療方法提供療效評估21。4 巨噬細胞移動抑制因子(MIF)巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitor

12、y factor，MIF)是激活的巨噬細胞和淋巴細胞的主要產物，是內皮細胞增殖所必需的生物活性分子之一,有潛在的促進炎癥反應和血管生成的特性。Mahutte等22研究證實，在EMs患者腹腔液中MIF水平升高,并且MIF水平的提高與EMs的嚴重程度、異位內膜侵入的深度和有否使用促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHA)治療及月經周期無關。Mahutte等22、Kats等23均證實，MIF參與EMs血管生成,EMs患者腹腔液中MIF濃度明顯高于正常對照組,抗MIF抗體可阻止其血管生成作用。Morin等24發現EMs患者外周血MIF的濃度是正常女性的3倍,并且在盆腔痛和不孕患者中增加更明顯,認為MIF與

13、EMs患者盆腔痛和不孕相關。Onodera等25證實，MIF可介導多種細胞分泌基質金屬蛋白酶(MMPs)。異位內膜通過釋放MMPs促進對細胞外基質的侵入。5 單核細胞趨化蛋白1單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein1，MCP1)是一種對單核細胞具有特異性趨化及激活活性的細胞因子，可由內膜細胞、單核巨噬細胞、平滑肌細胞等許多細胞產生,并受IL1、TNF等多種細胞因子調控。Yih等26、Kharfi等27研究顯示，EMs患者腹腔液中MCP1濃度明顯高于正常婦女,尤其在EMs初期(期)時最明顯。Kharfi等27研究發現，EMs患者的腹腔巨噬細胞分泌MCP1的能

14、力增強,而產生的MCP1又能夠激活巨噬細胞的旁分泌和自分泌作用,并使巨噬細胞的聚集,如此形成惡性循環,使腹腔炎癥環境加深、惡化,促使EMs的形成和發展。6 基質金屬蛋白酶及其抑制物基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)是內膜發生周期性改變過程中細胞外基質重建的生理性調節劑。MMPs和TIMPs之間的平衡失調可能在EMs發生發展中起重要作用。Collette等28發現，EMs患者內膜細胞MMP9分泌明顯高于正常對照組,而TIMP1分泌則減少。Uzan等29則發現

15、，EMs患者異位內膜MMP2、3和11的表達升高，TIMP2mRNA表達降低，而且其在直腸結腸變化較腹膜和卵巢更顯著。綜上所述，各種細胞因子相互影響，與EMs的產生及進展關系密切。但其確切機制，是細胞因子的變化引起EMs，還是EMs引起細胞因子的變化，還有待今后進一步研究。通過對細胞因子的深入研究，有望為EMs診治開辟新途徑。1         【】  1 Kharfi A,Boucher A,Akoum A.Abnormol Interleukinl Receptor TypeII Gene Expre

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