1、    【關鍵詞】  脈絡膜    【關鍵詞】  脈絡膜；新生血管性疾?。恢委?引言新生血管生成是指由已存在的血管床產生新的毛細血管芽的過程1. 根據發生時間和部位不同，對機體可能有利，也可能造成病理性損害. 新生血管可以在虹膜睫狀體、脈絡膜、視網膜及視盤等幾乎所有的眼內成熟組織中出現，由其引發的出血、滲出及增生等一系列病理改變，可以導致眼部結構和功能的破壞，嚴重損害視功能. 人類對新生血管的認識已有130余年的歷史2，隨著相關學科技術的發展，對新生血管發生機制研究的逐步深入，極大地提高了眼部新

2、生血管性疾病的防治水平.     脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是眼內新生血管的重要表現形式之一，與眼部多種疾病有關，如年齡相關性黃斑變性(agerelated macular degeneration, AMD)，特發性脈絡膜視網膜炎、眼組織胞漿菌病、高度近視黃斑變性，以及眼部腫瘤和眼外傷等. 其中AMD是發達國家老年人視力喪失的首要原因3. CNV常累及黃斑，引起反復出血、滲出、瘢痕形成，嚴重損害中心視力. 迄今為止，CNV相關疾病的治療仍是眼科學研究領域的熱點之一.1傳統激光療法上個世紀60年代

3、開始利用激光熱效應使CNV閉塞，同時光凝使視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,  RPE)產生瘢痕，從而減少血管生長因子的產生，致使新生血管萎縮. 最初，激光光凝僅用于治療邊界清楚的黃斑中心凹外和旁中心凹的CNV，經多中心臨床試驗證實具有延緩視力下降的作用4-5. 近年來，由于靛青綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)技術的逐漸普及，人們嘗試在ICGA的引導下，用激光治療邊界不清，即所謂隱匿型CNV，取得了一定的效果6-7. 但是，由于CNV常位于旁中心凹或中心凹下，傳統的光凝治療會同時損傷CN

4、V淺層的視網膜，而使視力得不到應有的提高，使這一療法的臨床應用受到限制. Desatnik等8利用ICGA及激光共焦掃描檢眼鏡辨認滲出性AMD中CNV的滋養血管，通過光凝中心凹外的CNV滋養血管，使CNV閉塞，可同時保存中心視力，為光凝治療CNV相關疾病開辟了新的思路. 但存在的問題是可見滋養血管的CNV病例極少，適應證較窄.2經瞳孔溫熱療法Oosterhuis等9最初運用810 nm紅外半導體激光，通過散大的瞳孔治療人脈絡膜黑色素瘤，并將這一技術命名為經瞳孔溫熱療法(transpupillary thermotherapy, TTT).  Reichei等10應用TTT治

5、療了AMD患者眼內隱匿性CNV，治療后病變滲漏明顯減少. TTT治療采用波長810 nm的半導體紅外激光，強度低、光斑大、曝光時間較長，通過瞳孔將長脈沖激光的熱能輸送到脈絡膜和RPE，達到封閉CNV的目的. 紅外激光較傳統的激光組織穿透性強，更易達到脈絡膜組織，降低了對視網膜神經上皮的損傷；另外，其溫度升高較為溫和，對鄰近組織損傷不大，可應用于黃斑下CNV. TTT治療方法簡單，價格經濟，國內有多家醫院采用TTT治療各類CNV相關疾病，并取得一定療效. 我科已采用TTT治療AMD，高度近視黃斑病變和特發性脈絡膜視網膜炎等患者500余例，總有效率達85%以上. 其中隨訪滲出性AMD患者35例43

6、只眼，治療后20/43眼（46.5%）CNV滲漏完全停止，18/43眼（41.9%）滲漏明顯減少；11/43眼（26.0%）視力提高，29/43眼（67.0%）視力無變化，效果滿意. 但此療法的隨訪時間尚短，還有待進行多中心、大樣本、前瞻性、隨機臨床試驗，進一步觀察其療效.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy, PDT)是應用具有光化學作用的光激活光敏感劑治療疾病的一種方法. 通過靜脈內注射光敏劑，光敏劑選擇性地與CNV內皮結合，在特定波長的光線照射下，激發產生單態氧，使血管內皮受損，導致細胞脫顆粒，隨后啟動凝血機制，從而使CNV閉塞11. 美國FDA于2000年批

7、準用維速達爾(商品名visudyne，化學名verteporfin)光敏劑治療AMD等CNV相關疾病，并已完成包括TAP(treatment  of  AMD with PDT)和VIP(verteporfin in PDT)在內的多項多中心隨機臨床試驗，表明PDT治療組在視力、對比敏感度及CNV滲漏等方面均顯著優于對照組，證實了PDT治療的安全性及有效性12. 國內自2000年開始采用這一療法治療合并CNV的AMD患者，最長隨訪時間已逾4年13，取得了較好的療效. 影響PDT治療視力預后的因素有治療前視力、CNV大小、CNV治療后熒光素眼底血管造影 (

8、fundusfluorescein angiography, FFA) 變化、CNV的FFA分型以及CNV病程等14. 雖然采用PDT治療CNV更具特異性，但由于PDT所用光敏劑價格昂貴，且需要重復治療，限制了許多發展中國家CNV患者的應用. 另外，CNV復發也是目前存在的主要問題之一. 4手術療法近年來，由于眼顯微手術的發展，使CNV的手術治療有了長足的進步，特別是玻璃體切除術可去除大面積的黃斑區視網膜下出血，有益于阻止光感受器的損害；可以在黃斑區施行黃斑下CNV膜剝除，同時進行自體或同種異體的色素上皮移植術15；還可以行黃斑轉位術，以保持光感受器的功能等. 但由于手術操作復雜，并發癥多，各

9、研究組病例選擇差異大，因而對視功能恢復的遠期療效評價也不一. 19992003年，美國眼科學會組織發起的黃斑下手術臨床試驗(submacular surgery trials, SST)，對黃斑下手術治療CNV的有效性及安全性做出了評價. 最終的結果證實黃斑下手術對于治療CNV并無明顯優勢，不能提高患者與視力相關的生活質量，術中術后的并發癥也極大地影響了手術的效果及預后. 只有對視力低于4.3，伴有黃斑區大片出血的AMD患者，黃斑下手術才可顯著降低患者視力嚴重下降的機率. 目前CNV手術療法的安全性和有效性遭到質疑，因而應充分權衡利弊，慎行黃斑下手術.5放射療法    CN

10、V的放射治療包括外照射治療和放射敷貼治療16. 其原理是當細胞進行有絲分裂或處于S期的早期時，放射線照射可破壞DNA，使這些細胞在下次有絲分裂中死亡，從而有效地抑制細胞增生. 新生血管形成早期必須先有內皮細胞向周圍組織移行和增生，放射線照射通過抑制血管內皮細胞增生，達到抑制新生血管生成的目的17. 國外多中心大樣本臨床資料顯示，針對AMD引起的CNV患者，外照射治療后中度視力下降與AMD的自然病程相似，引起嚴重視力下降的可能性減少了一半，在維持或提高視力方面效果有限18. 運用Sr90放射敷貼治療合并CNV的AMD患者，在短期內具有延緩視力下降的作用，而12 mo后的療效與對照組沒有顯著差異1

11、9. 目前，放射療法治療CNV相關疾病仍處于臨床探索階段，其療效及安全性有待進一步研究.6藥物治療CNV的發生及發展過程中，有多種細胞因子及信號轉導通路參與其調控20. 目前已發現包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，缺氧誘導因子(hypoxiainduced factor, HIF)和血管生成素(angiopoietin, Ang)等在內的多種細胞因子，以及PKC，MAPK和Ca2等信號轉導通路在CNV的生成過程中發揮著重要的作用21-22. 隨著研究的深入，采用新生血管抑制因子對抗新生血管的生長，已成為治療CNV的新策略2

12、3-24.Macugen是一種抗VEGF適體(an aptamer inhibitor of VEGF)，能夠特異性抑制細胞外VEGF的活性，美國FDA于2005年批準Macugen應用于臨床. 多中心的臨床試驗證實，對于滲出型AMD患者，Macugen有延緩視力下降的作用25. 早期診斷與及時給予Macugen治療，能夠獲得更好的預后視力26. Lucentis是VEGF單克隆抗體的重組活性片斷(rhu FabV2)，該藥物也已進入臨床試驗. 對于合并CNV的AMD患者，單獨或聯合使用Lucentis有望成為新的治療選擇27. 此外，針對CNV進入臨床試驗的藥物還有Anecortave28等

13、.     由于新生血管的形成是多種分子共同作用的結果，分子間的相互作用又錯綜復雜，針對單一細胞因子/通路開發的藥物防治效果往往有限. 積極尋找調控新生血管生成的關鍵因子/通路，對于CNV的防治具有重要意義. 7展望目前臨床上常用的PDT和TTT等療法，主要針對的是CNV晚期的并發病變. 而基于對CNV生成機制的研究，尋找針對CNV病因、抑制新生血管生成的有效療法，將為未來從根本上治愈CNV相關疾病提供可能. 新生血管生長是一個較為長期的過程，采用新生血管抑制因子治療CNV需要尋找更為有效的方式. 隨著材料科學的發展，基于大分子多聚體材料的眼內緩釋、靶向

14、給藥系統表現出極大的應用潛力. 通過眼內注射或手術植入眼內，在病灶局部實現直接釋藥，拓展了眼內用藥范圍29. 另外，基因療法也為新生血管抑制因子治療CNV提供了手段. 采用基因轉染方法，調控血管生成因子和抑制因子在局部組織的表達水平，可避免反復眼內注射給藥的風險. 盡管目前在CNV治療中還存在著許多問題，但相信，隨著科學技術的進步，通過有效抑制CNV，從而防治這一類與CNV相關的嚴重致盲性眼病將成為可能.【參考文獻】1 Folkman J, DAmore PA. Blood vessel formation: what is its molecular basisJ?  C

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