1、第三章第三節(jié) 藥物消除動力學(xué)從生理學(xué)看，體液被分為血漿、細(xì)胞間液及細(xì)胞內(nèi)液幾個部分。為了說明藥動學(xué)基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機(jī)體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達(dá)到平衡 （一室模型） 。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達(dá)：dC/dt=kCn.C 為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)， t 為時間。由于 C 為單位血漿容積中的藥量（A），故 C也可用 A代替： dA/dt=kCn ，式中 n=0 時為零級動力學(xué)（zero-order kinetics）， n=1 時為一級動力學(xué)（ first-orderki

2、netics），藥物吸收時 C（或 A）為正值，消除時 C（或 A）為負(fù)值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動力學(xué)公式比較常用，故以此為例如以推導(dǎo)和說明。一、零級消除動力學(xué)當(dāng) n=0 時， -dC/dt=KC0=K （為了和一級動力學(xué)中消除速率常數(shù)區(qū)別，用 K 代 k），將上式積分得：Ct=C0- Kt ， C0 為初始血藥濃度，Ct 為 t 時的血藥濃度，以C 為縱座標(biāo)、 t 為橫座標(biāo)作圖呈直線（圖3-6 ），斜率為 K，當(dāng) Ct/C0=1/2時，即體內(nèi)血漿濃度下降一半（或體內(nèi)藥量減少一半）時，t 為藥物消除半衰期（half-life time， t1/2）。按公式 1/2C0=C0-Kt1/2可見按零

3、級動力學(xué)消除的藥物血漿半衰期隨C0 下降而縮短， 不是固定數(shù)值。 零級動力學(xué)公式與酶學(xué)中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S 為酶的底物， Vmax 為催化速度，Km為米氏常數(shù)。當(dāng)S>>Km 時， Km可略去不計(jì)， ds/dt=Vmax ，即酶以其速度催化。零級動力學(xué)公式與此一致，說明當(dāng)體內(nèi)藥物過多時，機(jī)體只能以能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與C0高低無關(guān)，因此是恒速消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時10ml 乙醇恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至消除能力以下時，則按一級動力學(xué)消除。二、一級消除動力學(xué)當(dāng) n=1 時， -dC/dt=keC1=keC ，式中k 用 ke

4、 表示消除速率常數(shù)（ elimination rateconstant）。將上式積分得可見按一級動力學(xué)消除的藥物半衰期與C 高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實(shí)際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)（ ke ）的單位是 h-1 ，它不表示單位時間內(nèi)消除的實(shí)際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時消除50%（如果 t1/2=1小時則表示每小時消除50%）。按 t1/2=0.693/ke計(jì)算 t1/2=1.39h，即需 1.39h 后才消除50%.再按計(jì)算， 1 小時后體內(nèi)尚存60.7%. 絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)

5、消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t 時后尚存當(dāng) n=5 時，At 3%A0，即經(jīng)過 5 個 t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似， 如果每隔一個 t1/2給藥一次（ A0），則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過5 個 t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）：當(dāng) n=5 時， At 97%A0.這一時間，即5 個 t1/2不因給藥劑量多少而改變。藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標(biāo)是血漿清除率（plasma clearance ，Cl ），是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L.h-1 （也有人用 ml.min-1 ，和肌酐消除

6、率一致） 或按體重計(jì)算 L.kg-1.h-1. 按定義， CL=RE/Cp，RE是消除速率（ rate of elimination ），即單位時間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量， Cp 為當(dāng)時的血漿藥物濃度。由于 RE非固定值也不易檢測， 故常用表觀分布容積 （ apparent volume of distribution ， Vd）計(jì)算。 Vd 是指靜脈注射一定量（ A）藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計(jì)算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實(shí)上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測 Cp，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向 O時延升至和 Y 軸交點(diǎn)以求得理論上靜注藥

7、量 A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度 C0，以此算出 Vd=A/C0（圖 3-7 ）。按 RE=keA，Cp=A/Vd，故 Cl=keVd. 在一級動力學(xué)的藥物中，Vd 及 Cl 是兩個獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd 是表觀數(shù)值，不是實(shí)際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd 值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd 可能比實(shí)際體重的容積還大。Cl 也不是藥物的實(shí)際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl 值會下降，因?yàn)镃l 是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小

8、的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導(dǎo)或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當(dāng)調(diào)整劑量。在零級動力學(xué)的藥物中，RE 以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl值不固定，與Cp 成反比。Cl 值實(shí)際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定 Cp，繪出時量曲線， 算出 AUC再按 CL=A/AUC取得。因?yàn)锳UC=C0

9、/ke，代入得三、連續(xù)恒速給藥臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學(xué)藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。按計(jì)算約需 5 個 t1/2達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css），此時給藥速度（ RA）與消除速度（ RE）相等。（為給藥間隔時間）可見Css 隨給藥速度（ RA=Dm/）快慢而升降，到達(dá)Css 時間不因給藥速度加快而提前， 它取決于藥物的ke 或 t1/2. 據(jù)此， 可以用藥物的keVd 或 Cl 計(jì)算給藥速度以達(dá)到所需的有效藥物濃度。靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)Css. 分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動（圖3-8 ）。

10、分藥間隔時間越長波動越大，其峰值濃度，谷值濃度 Css-min=Css-maxe . 如果實(shí)際 Css 過高或過低，可以按已達(dá)到的 Css 與需要達(dá)到的Css 比值調(diào)整給藥速度，即Css（已達(dá)到的） /Css （需要的） =RA（現(xiàn)用的） /RA（將調(diào)整的）但從調(diào)整劑量時開始需再經(jīng)過5 個 t1/2 方能達(dá)到需要的Css.在病情危重需要立即達(dá)到有效血藥濃度時，可于開始給藥時采用負(fù)荷劑量（loadingdose，D1），因?yàn)锳ss 就是負(fù)荷劑量。可將第一個t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈即可立即達(dá)到并維持Css. 在分次恒速給藥達(dá)到Css時，體內(nèi)Ass 是維持劑量（ m

11、aintenance dose ， Dm）與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和，即當(dāng)給藥間隔時間=t1/2時，即每隔一個t1/2給藥一次時采用首劑加倍劑量的D1 可使血藥濃度迅速達(dá)到Css.理想的給藥方案應(yīng)該是使 CSS- max 略小于最小中毒血漿濃度（ MTC）而 CSS-min 略大于最小有效血漿濃度 （ MEC），即血藥濃度波動于 MTC與 MEC之間治療窗， 這一 Dm可按下列公式計(jì)算：Dm=（ MTC MEC） Vd負(fù)荷劑量計(jì)算法與上同，即 D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2Dm/，為給藥間隔時間。可按一級消除動力學(xué)公式推算得因此可以根據(jù)藥物的MTC及 MEC利用這些公式

12、計(jì)算出D1， Dm及。注意此時t1/2D1 2Dm（圖 3-9 ）。，在零級動力學(xué)藥物中， 體內(nèi)藥量超過機(jī)體消除能力。量蓄積， 血藥濃度將無限增高。 停藥后消除時間也較長，達(dá)到 C0越高 t1/2 越長。如果連續(xù)恒速給藥，超過 5 個 t1/2. 因?yàn)镽A>RE，體內(nèi)藥t1/2=0.5C0/K，臨床用藥可根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)如Vd、Cl 、ke、t1/2及 AUC等按以上各公式計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案以達(dá)到并維持有效血藥濃度。除了少數(shù)t1/2特長或特短的藥物，或零級動力學(xué)藥物外，一般可采用每一個半衰期給于半個有效量（half dose at half life interval）并將首次劑量加倍

13、是有效、安全、快速的給藥方法。有些藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物則需注意此活性產(chǎn)物的藥動學(xué)，如果活性產(chǎn)物的消除是藥物消除的限速步驟的話，則應(yīng)按該產(chǎn)物的藥動學(xué)參數(shù)計(jì)算劑量及設(shè)計(jì)給藥方案。四、一級藥動學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系1.F=A/D × 100%口服劑量（ D）由于不能 100%吸收及存在首關(guān)消除效應(yīng)，能進(jìn)入體循環(huán)的藥量（ A）只占 D 的一部分，這就是生物利用度（ F）。藥動學(xué)計(jì)算時應(yīng)采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。生物利用度還包括吸收速度問題，達(dá)峰時間（ Tpeak）是一個參考指標(biāo)。2.A=C.Vd 或 C=A/Vd 體內(nèi)藥量（ A）與血藥濃度（ C）比值固定，

14、在許多藥動學(xué)公式中，A與 C 可以通用，如At= 也可用Ct=.3.Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（ D）與血漿蛋白結(jié)合型（ DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去， 故通常所說的血漿藥物濃度 （ Cp）是指 D 與 DP 的總和。 只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率× 100% 。4. 曲線下面積 （ AUC）是一個可用實(shí)驗(yàn)方法測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動學(xué)參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl ）。5.ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd藥物

15、消除速率（RE），是決定t1/2學(xué)指標(biāo)。消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間的參數(shù)，但其本身又取決于Cl 及 Vd，故不是獨(dú)立的藥動6.Vd=A/C0=A/AUC ke表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨(dú)立的藥動學(xué)指標(biāo)，不是實(shí)際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd 大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液。Vd 小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。Vd 不因 A 多少而變化。7.CL=keVd=RE/Cp=A/AUC血漿清除率 （ Cl ）是肝腎等清除率的總和，也不是實(shí)際的藥物消除速率（ RE），是另一個獨(dú)立于A 的重要藥動學(xué)指標(biāo)，但受肝腎功能的影響。8.t1/2=0.6

16、93/ke=0.693Vd/CL血漿藥物消除半衰期（t1/2 ）是一個非常實(shí)用的藥動學(xué)指標(biāo)，雖然獨(dú)立于A，但受 Cl 及 Vd 雙重制約， Cl 大時 t1/2短， Vd 大時 t1/2長。例如慶大霉素Cl小（ 60ml.min-1 ）， Vd 也小（ ），其t1/2不長（ 2 3h）。氯喹Cl 大（ 700ml.min-1 ）， Vd 也大（ 185L.kg-1 ），其 t1/2 并不短（ 8 天）。藥物在吸收及分布過程中也有半衰期，分別用 t1/2a 及 t1/2 表示。9. 穩(wěn)態(tài)時故 CSS是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，應(yīng)該和預(yù)期的有效濃度相等。必要時可以按達(dá)到的 CSS與預(yù)期的

17、 CSS比值調(diào)整劑量或給藥速度（ RA）。10. 分次定時定量給藥時， CSS上下波動。當(dāng)每 t1/2 給藥一次時，其峰值（ CSS- max）與谷值（ CSS- min ）的比值為 2，縮短給藥間隔可以減少 CSS波動。11.每 t1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負(fù)荷劑量（D1）可以立即達(dá)到CSS.五、房室模型以上所述各種藥動學(xué)公式都是將機(jī)體視為一個整體空間，假設(shè)藥物在其中轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，瞬時達(dá)到分布平衡的條件下推導(dǎo)而得的。實(shí)際上機(jī)體絕非如此簡單，不僅有血漿、細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液等間隔，而且各組織細(xì)胞間存在著無數(shù)的區(qū)間。靜脈注射藥物的時量（對數(shù)標(biāo)尺）關(guān)系并非直線，而是一條由無數(shù)區(qū)段組成的連續(xù)弧

18、線。粗略地看可見早期一段快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。這是因?yàn)樗幬镞M(jìn)入血液循環(huán)后快速向組織分布，首先進(jìn)入血注量大的肺、腎、心、腦等器官，然后再向其他組織分布，最后達(dá)到平衡（假平衡）。因此設(shè)想機(jī)體由幾個互相連通的房室（compartment ）組成。這個房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動學(xué)概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(yùn)（少數(shù)單房室或多房室），中央室大致包括血漿及那些血流量多的器官，周邊室包括機(jī)體其余部分， 界限并不明確。時量曲線因此也只能大致分為分布相及消除相兩個指數(shù)衰減區(qū)段（圖3-10 ）。其藥動學(xué)規(guī)律與單房室不同，如C=Ae-t +Be- t ，及分別

19、為分布相（ A）及消除相（ B）的消除速率常數(shù)。而且在分布相中Vd 逐漸增大， ke（）逐漸減少， t1/2逐漸延長，因此藥動學(xué)計(jì)算需要特殊處理。即使在消除相，血藥濃度穩(wěn)定線性下降，各組織濃度及其下降速度也不盡相等，故稱假平衡。可見問題非常復(fù)雜。正由于問題過于復(fù)雜，臨床應(yīng)用諸多不便，實(shí)際運(yùn)算也存在諸多困難。房室模型并非藥物固有的藥動學(xué)指標(biāo)，機(jī)體也無此解剖學(xué)間隔，即使運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)擬合也不一定獲得明確的劃分。用同一藥物試驗(yàn)，在某些人呈二室模型，另些人可能呈一室或三室模型。同一藥物靜脈注射時呈二室模型而口服則呈單一房室模型。在分布相時藥物實(shí)際上已開始消除，到達(dá)消除相時可能已有相當(dāng)分量的藥物已被消除