1、糖尿病的糖尿病的胰島素治療胰島素治療 浙江省醫院內分泌科高祖華浙江省醫院內分泌科高祖華2內 容v中國糖尿病流行病學和治療現狀v傳統階梯治療模式的缺陷va1c盡早達標：重中之重v如何使oad控制不佳患者a1c盡快達標3內內 容容v中國糖尿病流行病學和治療現狀中國糖尿病流行病學和治療現狀v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物42500萬年萬年50 年年人類的進化，生活方式的改變 糖尿病已經成為重要的影響人類健康的問題糖尿病已經成為重要的影響人類健康的問題5

2、糖尿病已成為全球主要死亡因素之一糖尿病已成為全球主要死亡因素之一糖尿病成為傳染病、心血管疾病、腫瘤和外傷后第糖尿病成為傳染病、心血管疾病、腫瘤和外傷后第五五大致死因素大致死因素roglic g et al. diabetes care 2005;28:21302135糖尿病對全因致死因素的貢獻率 (%)6糖尿病死亡率逐年增加糖尿病死亡率逐年增加sobel be, et al. circ. 2003;107:636-642. (cdc, pmd).-50-40-30-20-10010203040501980198119821983198419851986198719881989199019911

3、992199319941995199619971998糖尿病死亡率癌癥死亡率全因死亡率主要心血管疾病死亡率主要心血管疾病死亡率年年自1979年年齡校正的死亡率改變(%)7中國糖尿病患病率再創新高中國糖尿病患病率再創新高5次全國糖尿病患病率調查顯示：中國糖尿病患病率呈顯著增長趨勢次全國糖尿病患病率調查顯示：中國糖尿病患病率呈顯著增長趨勢調查年份糖尿病發病率%*僅行空腹血糖篩查wenying yang et al. n engl j med 2010: 362:1090-1101 中國2型糖尿病防治指南。中華內分泌與代謝雜志. 2008; 24(2)中國14省市糖尿病和代謝綜合征得患病率調查 中華

4、醫學會糖尿病學分會網站 /page.jsp?id=15 8chan jcn, et al. diabetes care 2009;32:227-233.患者比例患者比例%3.6%49.0%64.4%33.2%19.2%36.4%tg 40 mg/dlldl-c 100 mg/dl血壓血壓 130/80 mmhghba1c 7%0%20%40%60%hba1c,bp, ldl-c達到推薦目標達到推薦目標全部地區全部地區 (n=9,901)全球各地區：僅36%的2型糖尿病患者血糖達標 (a1c 7.5%亞洲糖尿病管理中國協作組在亞洲糖尿病管理中國協作組在2001

5、至至2002年調查了中國華北、華南、華東、年調查了中國華北、華南、華東、華西和東北華西和東北5大地區的大地區的49 家市級中心醫院的家市級中心醫院的2248例糖尿病患者例糖尿病患者潘長玉等，中華內分泌代謝雜志2004;20:420-424患者比例%hba1c水平(根據apdpc治療指南分層)10全球糖尿病成本：主要來自并發癥全球糖尿病成本：主要來自并發癥經濟成本和社會成本主要來自糖尿病并發癥經濟后果主要來自: 治療成本 因殘疾和過早死亡而引起的生產力降低2007年，全球用于治療和預防糖尿病的健康成本至少達2320億美元無并發癥歐元6000500040003000200010000微血管病變大血

6、管病變微血管和大血管病變1542266531225403歐洲2型糖尿病慢性并發癥治療費用 (code-2)（來自德國、比利時、法國、意大利、挪威、西班牙、瑞典、英國的超過7000例2型糖尿病患者的數據）3.5倍倍williams r, et al. diabetologia 2002, 45:s13s17diabetes atlas, 3rd edition, international diabetes federation, 200611唐玲等。中國衛生經濟 2003年第12期第22卷：21-23。中國大城市中國大城市2型糖尿病治療的醫療成本巨大型糖尿病治療的醫療成本巨大2 2型糖尿病的年

7、總成本（百萬元型糖尿病的年總成本（百萬元/ /年）年）調查2002年中國城市2型糖尿病及其并發癥的經濟負擔12并發癥帶來沉重的經濟負擔并發癥帶來沉重的經濟負擔有并發癥患者的直接醫療成本有并發癥患者的直接醫療成本無并發癥患者的直接醫療成本無并發癥患者的直接醫療成本2.8倍倍醫療成本占人年均收入的比例%唐玲等 中國衛生經濟 2003年第12期第22卷：21-23調查2002年中國城市2型糖尿病及其并發癥的經濟負擔13胰島素的發展史胰島素的發展史1920193019401950196019701980199020001923 動物胰島素1973 單組分胰島素1987 人胰島素1996 胰島素類似物1

8、938 nph insulin1953 長效胰島素14內內 容容v中國糖尿病流行病學和治療現狀中國糖尿病流行病學和治療現狀v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物15胰島素的結構胰島素的結構ssa a鏈鏈b b鏈鏈glylievalgluglncysthrserllecysserleutyrglnleugluasntyrcysasn15101521phevalasnglnhisleucysglyserhisleuvalglualalautyrcysleu

9、valcysglygluargglyphephetyrthrprolysthr151015202530ssss1617胰島素的生物合成胰島素的生物合成胰島素胰島素結構基因結構基因mrnamrna前前胰島素原胰島素原翻譯翻譯核糖體核糖體胰島素原胰島素原(86(86個氨基酸個氨基酸) )內質網內質網折疊折疊鋅鋅- -胰島素胰島素原六聚體原六聚體鋅鋅- -胰島素六聚體胰島素六聚體c c肽肽(31(31個氨基酸個氨基酸) )酶酶高爾基體高爾基體儲存在同一個分泌顆粒中儲存在同一個分泌顆粒中，總儲存量為總儲存量為300u300u酶酶18時間時間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 u/lu/l0 0

10、20204040606080801001000 0303060609090第一時相第一時相第二時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌1920內內 容容v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系 早餐午餐晚餐3030202010100 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.757550

11、5025250 0基礎胰島素基礎胰島素基礎血糖基礎血糖胰島素胰島素( (u/u/mlml) )血糖血糖(mg/(mg/dldl) )時間時間胰島素分泌和代謝胰島素分泌和代謝基礎分泌：基礎分泌：24 24 單位單位/ /天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 單位單位/ /天天低血糖時低血糖時 ( (血糖血糖30mg/dl ):30mg/dl ):停止分泌停止分泌內源胰島素先進入肝臟內源胰島素先進入肝臟,50%-60%,50%-60%在肝臟代謝在肝臟代謝; ;門脈血胰島素是外周動脈的門脈血胰島素是外周動脈的2-32-3倍倍, ,靜脈的靜脈的3-43-4倍倍半衰期半衰期: :內源胰島素內源胰島

12、素5 5分鐘分鐘, , 靜脈注射外源胰島素靜脈注射外源胰島素2020分鐘分鐘c c肽肽 :5%:5%在肝臟代謝在肝臟代謝; ;c c肽半壽期肽半壽期:11.1 :11.1 分鐘分鐘; ; c c肽外周血濃度是胰島素的肽外周血濃度是胰島素的5 5倍倍2 2型糖尿病早期基礎及餐后血糖升高型糖尿病早期基礎及餐后血糖升高 riddle. riddle. diabetes care.diabetes care. 1990;13:676-686. 1990;13:676-686.血糖血糖 (mg/(mg/dldl) )2002001001000 012001200時間時間18001800240024002

13、 2型糖尿病型糖尿病正常人正常人060006001501502502505050基礎血糖水平升高基礎血糖水平升高餐后高血糖餐后高血糖4:0025507516:0020:00 24:004:00breakfastlunchdinnerplasma insulin u/ml) 基礎餐前強化胰島素給藥吸收模式基礎餐前強化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00time25內內 容容v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物26生理胰島素模式生理胰島素模式:基

14、礎胰島素基礎胰島素餐時相關的胰島素峰值餐時相關的胰島素峰值生理胰島素作用模式生理胰島素作用模式可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能可溶胰島素與正常的胰島素峰值不能匹配匹配可溶人胰島素可溶人胰島素可以模擬基礎和餐時胰島素分泌可以模擬基礎和餐時胰島素分泌但但這些加起來仍不能重新構建出生理的這些加起來仍不能重新構建出生理的胰島素作用模式胰島素作用模式 雙相人胰島素雙相人胰島素 30r中效胰島素可以替代基礎胰島素但中效胰島素可以替代基礎胰島素但是是存在變異性大，有峰值的缺點存在變異性大，有峰值的缺點nph生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑27人胰島素制劑的不足人胰島素制劑

15、的不足 短效胰島素短效胰島素 作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配作用時間與生理性胰島素分泌曲線不匹配5004003000100200血漿胰島素濃度（pmol/l）10234時間（小時）28 短效胰島素的局限性短效胰島素的局限性吸收緩慢吸收緩慢 較長的作用時間較長的作用時間 注射時間依從性差注射時間依從性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危險增加低血糖的危險29 中效人胰島素的缺陷中效人胰島素的缺陷v中效胰島素中效胰島素為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩定為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩定有峰值，易發生低血糖有峰值，易發生低血糖30 nph的吸收變異性導致的吸收變異性導致gir的

16、不穩定的不穩定 葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率mg/(kg.min)中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗中效人胰島素葡萄糖鉗夾試驗31預混人胰島素預混人胰島素v結合了短效和中效胰島素的優點：結合了短效和中效胰島素的優點：同時提供餐時胰島素和基礎胰島素同時提供餐時胰島素和基礎胰島素減少每天注射次數減少每天注射次數對于有一定胰島功能的對于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個型糖尿病患者提供了一個方便的胰島素注射途徑方便的胰島素注射途徑v也具備兩者的缺點：也具備兩者的缺點：作用時間與進餐的配合作用時間與進餐的配合低血糖低血糖32 臨床面臨的問題臨床面臨的問題v醫生的顧慮：醫生的顧慮：療效：餐后血糖不容易控制療效

17、：餐后血糖不容易控制方便性：劑量及注射時間不易掌握方便性：劑量及注射時間不易掌握安全性：低血糖安全性：低血糖v患者的顧慮：患者的顧慮：方便性：注射時間嚴格易遺漏方便性：注射時間嚴格易遺漏安全性：低血糖安全性：低血糖療效：餐后血糖控制不好療效：餐后血糖控制不好33內內 容容v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物34s人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點a-chainb-chaina1b1a21b30kaarsholm & ludvigsen.

18、 receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰島素的保留氨基酸自身分泌胰島素的保留氨基酸:受體結合位點氨基酸受體結合位點氨基酸35 我們需要什么樣的胰島素？我們需要什么樣的胰島素？v快速達峰，模擬餐時胰島素分泌快速達峰，模擬餐時胰島素分泌v長時間起效，模擬基礎胰島素分泌長時間起效，模擬基礎胰島素分泌v雙相胰島素，同時模擬基礎和餐時胰島素分雙相胰島素，同時模擬基礎和餐時胰島素分泌泌36內內 容容v胰島素的發展史胰島素的發展史v胰島素分泌與血糖的關系胰島素分泌與血糖的關系v人胰島素制劑的不足人胰島素制劑的不足v人胰島素的氨基酸位點人胰島素的氨基酸位點v胰島素類似物胰島素類似物37

19、胰島素及胰島素類似物胰島素及胰島素類似物動物胰島素動物胰島素抗原性下降抗原性下降人胰島素人胰島素藥物動力學改善藥物動力學改善人胰島素類似物人胰島素類似物（速效、長效、超長效）（速效、長效、超長效）抗原性強；藥物動力學特性差等甘精胰島素，來得時 2000年全球上市地特胰島素2004年上市中性精蛋白胰島素（1946年）38prothrglytyrphepheglyarggluglyvalleutyrleualagluvalleuhisserglycysleuhisglnasnvalpheb1a21b28b30a1asntyrasngluleuglntyrleuserlieserthrcysglng

20、luvalliecyscyscyscysthrlyspro-asp門冬胰島素門冬胰島素39速效胰島素類似物二聚體結合不緊密速效胰島素類似物二聚體結合不緊密單體間單體間b鏈相互接觸部位的變異導致快速解離鏈相互接觸部位的變異導致快速解離氨基酸氨基酸b28b29t50% 人胰島素人胰島素prolys2 hour門冬胰島素門冬胰島素 asplys1 hour賴脯胰島素賴脯胰島素 lyspro1 hour120 29129 2040brange j, et al. diabetes care. 1990;13:923-954.峰時峰時 = 40-50 min峰時峰時 = 80-120 min常規人胰島常

21、規人胰島素素門冬胰島素門冬胰島素 (諾和銳諾和銳)毛細血管膜毛細血管膜門冬胰島素的解聚和吸收門冬胰島素的解聚和吸收 41mudaliar sr et al. diabetes care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小時小時 血漿胰島素（pmol/l）葡萄糖輸注率（mg/min）門冬胰島素門冬胰島素人胰島素人胰島素1023410234胰島素類似物比人胰島素更具優勢胰島素類似物比人胰島素更具優勢- -短效短效門冬胰島素門冬胰島素(諾和銳諾和銳)比人胰島素達峰更早，峰值更高比人胰島素達峰更早，峰值更高42速效部分回落更快，速效部分回落更

22、快，與中效部分疊加少，與中效部分疊加少，低血糖低血糖發生率更低發生率更低jacobsen l et al. eur j clin pharm 2000;56:399403 weyer c et al. diabetes care 1997;10:16121614*p 0.0001n = 24全天時間全天時間(小時小時)血漿胰島素血漿胰島素 (mu/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:0020:0023:00 2:00 5:00 8:00*人胰島素30r諾和銳 30葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)128642010時間時間 (分分)0240480720

23、960 1200 1440n = 24, 劑量劑量= 0.3 u/kg峰值更高、起效峰值更高、起效更快，更好控制更快，更好控制餐后血糖餐后血糖胰島素類似物比人胰島素更具優勢胰島素類似物比人胰島素更具優勢- -預混預混諾和銳諾和銳 30 更優秀的藥代、藥效學曲線更優秀的藥代、藥效學曲線胰島素類似物比人胰島素更具優勢胰島素類似物比人胰島素更具優勢-預混預混43與優泌林與優泌林 70/30相比相比,優泌樂優泌樂25有更高及更迅有更高及更迅速的胰島素活性，降糖更快速速的胰島素活性，降糖更快速在二項單獨的正常血糖葡萄糖鉗夾研究中測得胰島素活性參數在二項單獨的正常血糖葡萄糖鉗夾研究中測得胰島素活性參數a.

24、 derived from heise t el al. diabetes care 21(5):800-803. b. derived from woodworth jr et al. diabetes care 1994; may;17(5):366-71.優泌樂優泌樂25(0.3 u/kg)優泌林優泌林 70/30 (0.3 u/kg)葡萄糖輸注率 mg/min/kg葡萄糖唐輸注率 mg/min/kg時間，注射后小時數時間，注射后小時數非糖尿病患者在注射了優泌樂非糖尿病患者在注射了優泌樂25后的胰島后的胰島素活性素活性n=30 (a) 時間，注射后小時數時間，注射后小時數非糖尿病患者在注

25、射了非糖尿病患者在注射了優泌林優泌林 70/30后的后的胰島素活性胰島素活性n=18 (b)1098765432100 2 4 6 8 10 121098765432100 2 4 6 8 10 1244長效胰島素類似物長效胰島素類似物v諾和平（諾和平（detemir）v甘精胰島素（甘精胰島素（glargine）45detemir 胰島素胰島素 第一個白蛋白結合的胰島素類似物第一個白蛋白結合的胰島素類似物46detemir 胰島素胰島素 第一個白蛋白結合的胰島素類似物第一個白蛋白結合的胰島素類似物47capillary membrane6聚體的穩定性聚體的穩定性雙雙6聚體的形成聚體的形成白蛋白

26、的結合白蛋白的結合稀釋稀釋capillary blood皮下組織皮下組織 中性澄清液中性澄清液ph=7.42聚體聚體105m6聚體聚體103m單體單體108m地特胰島素在血液中地特胰島素在血液中血漿白蛋白結合血漿白蛋白結合地特胰島素作用機制地特胰島素作用機制地特胰島素作用機制地特胰島素作用機制48detemir 胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲胰島素在皮下，血液及外周的吸收延遲dalian, 27 february 200449detemir吸收時間延長的機制吸收時間延長的機制:自我集合及白蛋白結合自我集合及白蛋白結合血液循環血液循環六聚體二聯體六聚體二聯體六聚體六聚體雙體雙體單體單體 白蛋白結白蛋白結合合皮下組織皮下組織50長效胰島素類似物長效胰島素類似物glargine結構結構51長效胰島素類似物長效胰島素類似物glarginevnh2nh2端增加端增加2 2個精氨酸個精氨酸(argarg),), 致等電點由致等電點由5.45.4提高到提高到6.76.7v 在在a a鏈鏈a21a21位置電荷中性的甘氨酸位置電荷中性的甘