1、化療導致的惡心嘔吐的病理生理學化療導致的惡心嘔吐的病理生理學影響影響CINVCINV的因素的因素 化療藥物的種類化療藥物的種類 化療藥物的劑量化療藥物的劑量 化療方案和給藥途徑化療方案和給藥途徑 患者的個人因素 性別（女性患者更易嘔吐） 年齡（年輕患者更易嘔吐） 既往化療致吐史 飲酒史（飲酒史患者不易嘔吐）NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 20042004年意大利佩魯賈會議達成共識年意大利佩魯賈會議達成共識致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發生風險患者嘔吐發生風險HIG

2、H (高度致吐風險高度致吐風險)90%MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險)30-90%LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)10- 30%MINIMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險) 1500 mg/m 1500 mg/m2 2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m 250 mg/m2 2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼( (口服口服) )鏈脲霉素鏈脲霉素卡鉑卡鉑順鉑順鉑 50 mg/m 75 mg/m 75 mg/m2 2伊立替康伊立替康長春瑞濱長春瑞濱 ( (口服口服) )阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素環磷酰胺環磷酰胺1500 mg/m1500 mg/m2 2環磷

3、酰胺環磷酰胺 ( (口服口服) )異環磷酰胺異環磷酰胺白消安白消安 4 mg/d 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m 1 g/m2 2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 -2 12-15 萬萬U/mU/m2 2三氧化二砷三氧化二砷苯達莫司汀苯達莫司汀柔紅霉素柔紅霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m250 mg/m2 2Vp-16 (Vp-16 (口服口服) )伊達比星伊達比星伊馬替尼伊馬替尼 ( (口服口服) )放線菌素放線菌素D D美法侖美法侖 50 mg/m 50 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m250-1000 mg/m2 2替莫

4、唑胺替莫唑胺 ( (口服口服) )氨磷汀氨磷汀 300 mg/m 300 mg/m2 2LOW LOW ( (輕度致吐風險輕度致吐風險,levels ,levels 2)2)MINIMAL MINIMAL ( (輕微致吐風險輕微致吐風險,levels 1),levels 1)紫杉醇紫杉醇多西他賽多西他賽 (iv & (iv & 口服口服) )吉西他濱吉西他濱卡培他濱卡培他濱培美曲塞培美曲塞CPT-11CPT-11VP-16VP-165-Fu5-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷 ( (低劑量低劑量) 100-200 mg/m) 100-200 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 m

5、g/m50-250 mg/m2 2絲裂霉素絲裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m300 mg/m2 2多柔比星脂質體多柔比星脂質體貝沙羅汀貝沙羅汀米托蒽醌米托蒽醌尼羅替尼尼羅替尼紫杉醇紫杉醇- -白蛋白納米粒白蛋白納米粒VorinostatVorinostatIxabepiloneIxabepilone西妥昔單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗貝伐單抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼達沙替尼達沙替尼厄洛替尼厄洛替尼長春堿長春堿長春新堿長春新堿長春瑞濱長春瑞濱美法侖美法侖 ( (口服低劑量口服低劑量)

6、 )甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m50 mg/m2 2羥基脲羥基脲 ( (口服口服) )博來霉素博來霉素-干擾素干擾素奈拉濱奈拉濱氟達拉濱氟達拉濱克拉屈濱克拉屈濱地西他濱地西他濱來那度胺來那度胺噴司他丁噴司他丁PanitumumabPanitumumabTemsirolimusTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫鳥嘌呤硫鳥嘌呤 ( (口服口服) )戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 ( (口服口服) )右丙亞胺右丙亞胺門冬酰胺酶門冬酰胺酶硼替佐米硼替佐米化療所致化療所致CINVCINV的危害的危害 對化療的不依從性對化療的不依從性 水、電解質水、電解質等等代謝失衡代謝失衡

7、營養丟失營養丟失 厭食厭食 自理能力受損自理能力受損 體體能能與精神狀態下降與精神狀態下降 創口愈合延遲創口愈合延遲，傷口開裂傷口開裂 食管撕裂食管撕裂 嚴重時停止治療嚴重時停止治療NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. CINVCINV的分類的分類p急性惡心急性惡心/ /嘔吐嘔吐 p遲發性惡心遲發性惡心/ /嘔吐嘔吐p預期性惡心預期性惡心/ /嘔吐嘔吐p突破性惡心突破性惡心/ /嘔吐嘔吐p難治性惡心難治性惡心/ /嘔吐嘔吐NCCN Clinical practice gu

8、idelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 用藥后數分鐘到數小時內出現，一般用藥后用藥后數分鐘到數小時內出現，一般用藥后5-6小小時最高峰，時最高峰，24小時內緩解。小時內緩解。用藥后用藥后24小時后出現，常于給藥后小時后出現，常于給藥后48-72 小時達最高小時達最高峰，可持續峰，可持續6-7天。天。屬條件反射，在前一次化療中出現惡心屬條件反射，在前一次化療中出現惡心/嘔吐的病人，嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現惡心在下一次化療開始前就出現惡心/嘔吐。嘔吐。指在給予預防性止吐治療后仍出現且需解救治療的嘔吐指在給予預防性止

9、吐治療后仍出現且需解救治療的嘔吐指預防性和解救性止吐治療均失敗的嘔吐。指預防性和解救性止吐治療均失敗的嘔吐。CINV按時間分類按時間分類預期性嘔吐預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發性嘔吐遲發性嘔吐 Delayed化療化療24 hours具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續3天Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導致的惡心嘔吐化療導致的惡心嘔吐CINVCINV相關神經遞質相關神經遞質5-5-羥色胺羥色胺乙酰膽堿乙酰膽堿組胺組胺內啡肽類內啡肽類多巴胺多巴胺 P P 物質物質GABA嘔吐中樞

10、嘔吐中樞Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.CINVCINV的治療的治療v 常用的治療藥物常用的治療藥物 5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 第一代：昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、第一代：昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、雷莫雷莫司瓊司瓊、阿扎司瓊、多拉司瓊等阿扎司瓊、多拉司瓊等 第二代：帕洛諾司瓊第二代：帕洛諾司瓊 NK1(NK1(神經激肽神經激肽-1) -1) 受體拮抗劑受體拮抗劑: :阿瑞吡坦、阿瑞吡坦、福沙吡坦福沙吡坦 皮質激素皮質激素: :地塞米松地塞米松 其他藥物：多巴胺拮抗劑其他藥物：

11、多巴胺拮抗劑 、苯二氮卓類、抗組胺藥、苯二氮卓類、抗組胺藥Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN,2006. 5-HT35-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑的作用的作用機制機制化療藥物化療藥物刺激腸嗜鉻細胞釋放5-HT5-HT3受體5-HT3受體中樞神經系統催中樞神經系統催吐化學感受區吐化學感受區上消化道傳入迷走神經上消化道傳入迷走神經惡心嘔吐5-HT3拮抗劑5-H

12、T3拮抗劑阻斷阻斷奧氮平奧氮平 ( (olanzapine) ) 抗精神病藥物抗精神病藥物 抑制多種神經遞質抑制多種神經遞質多巴胺多巴胺5-羥色胺羥色胺兒茶酚胺兒茶酚胺乙酰膽堿乙酰膽堿組胺組胺2011ASCO嘔吐指南推薦 問題6： 輔助藥物對化療所致的惡心和嘔吐有什么樣的治療作用？ 推薦： 1、勞拉西泮和苯海拉明有用輔助止吐藥物，但不推薦 作為單獨用于止吐。 2、一個新的試驗評價包括奧氮平止吐治療，奧氮平在 化療期間的止吐作用有明顯療效 Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline

13、Update 2011奧氮平治療遲發型嘔吐的歷程 2003年個案報道 2004年：一期臨床 2005年：二期臨床：奧氮平+格拉司瓊+地塞米松 2007年：二期臨床：奧氮平+帕洛諾司瓊+地塞米松 2009年：三期研究：阿扎司瓊+地塞米松奧氮平 2011年：三期臨床：奧氮平或阿瑞吡坦+帕洛諾司瓊+地塞米松 2011年ASCO嘔吐指南推薦 2012年NCCN嘔吐指南推薦1.奧氮平奧氮平、格拉司瓊、地塞米松格拉司瓊、地塞米松：CINVA phase II trial of olanzapine for theprevention of chemotherapy-induced nausea and v

14、omitingSupport Care Cancer (2005) 13: 529534Support Care Cancer (2005) 13: 529534Support Care Cancer (2005) 13: 529534用法用量用法用量day -day -2 2day -1day -1day 1day 1day 2day 2day 3day 3day day 4 4奧氮平奧氮平5mg5mg5mg5mg10mg10mg10mg10mg10mg10mg10mg10mg格拉司瓊格拉司瓊10mcg/kg,iv or 2mg 10mcg/kg,iv or 2mg p.o.p.o.化療前化

15、療前30-60min30-60min地塞米松地塞米松20mg20mgp.o. or ivp.o. or iv8mg8mgp.o.p.o.bidbid8mg8mgp.o.p.o.bidbid4mg4mgp.o.p.o.bidbidSupport Care Cancer (2005) 13: 529534A phase II trial of olanzapine for theprevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting30例患者每人至少完成一個例患者每人至少完成一個周期化療周期化療,其中：其中：26例完成例完成2個周期個周期25例

16、完成例完成3個周期個周期21例完成例完成4個周期個周期6 例完成例完成5個周期個周期4 例完成例完成6個周期個周期Complete responseSupport Care Cancer (2005) 13: 529534MDASI scoresSupport Care Cancer (2005) 13: 529534疲勞疲勞惡心惡心失眠失眠悲痛悲痛記憶力記憶力呼吸淺促呼吸淺促食欲不振食欲不振昏昏欲睡昏昏欲睡嘔吐嘔吐麻木麻木一般活動一般活動情緒情緒與他人關系與他人關系2.奧氮平、地塞米松、帕洛諾司瓊奧氮平、地塞米松、帕洛諾司瓊：CINVCINVA phase II trial of olanz

17、apine, dexamethasone and palonosetron for the prevention of chemotherapyinducednausea and vomitingSupport Care Cancer (2007) 15:12851291Support Care Cancer (2007) 15:12851291day 1day 1day 2day 2day 3day 3day 4day 4奧氮平奧氮平10mg10mg，p.o.p.o.10mg10mg，p.o.p.o.10mg10mg，p.o.p.o.10mg10mg，p.o.p.o.地塞米松地塞米松8mg8

18、mg（MECMEC）或）或20mg20mg（HECHEC）p.o. or ivp.o. or iv帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊0.25mg0.25mg，iviv，化療前化療前30-60min30-60minA phase II trial of olanzapine, dexamethasone and palonosetron for the prevention of chemotherapyinducednausea and vomitingSupport Care Cancer (2007) 15:12851291化療最多化療最多6個周期或至患者不可耐受個周期或至患者不可耐受 40例患者每人至

19、少完成一個周期例患者每人至少完成一個周期化療，其中：化療，其中： 34 例完成例完成2個周期個周期 30 例完成例完成3個周期個周期 26 例完成例完成4個周期個周期 15 例完成例完成5個周期個周期 13 例完成例完成6個周期個周期complete responseFig. 1 Percent of patients with a complete response (no emetic episodes and no use of rescue medication) for patients receiving highly emetogenic chemotherapy(HEC) or

20、 moderately emetogenic chemotherapy(MEC) in cycle 1Support Care Cancer (2007) 15:12851291Percent of no nauseaFig. 2 Percent of patients with no nausea (no nausea, 0 on scale of 010, MDASI) for patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC) or moderately emetogenic chemotherapy (MEC) in cycl

21、e 1Support Care Cancer (2007) 15:12851291MDASI scores疲勞疲勞惡心惡心失眠失眠悲痛悲痛記憶力記憶力呼吸淺促呼吸淺促食欲不振食欲不振昏昏欲睡昏昏欲睡嘔吐嘔吐麻木麻木一般活動一般活動情緒情緒與他人關系與他人關系生活樂趣生活樂趣3.OAD vs AD：CINVJournal of Experimental & Clinical Cancer Research 2009, 28:131用法用量用法用量奧氮平奧氮平 10 mg p.o. d1-5阿扎司瓊阿扎司瓊 10 mg i.v. d1地塞米松地塞米松 10 mg i.v. D1N=121阿

22、扎司瓊阿扎司瓊 10 mg i.v. D1地塞米松地塞米松 10 mg i.v. d15N=108229例患者：例患者：首要終點：首要終點：CR:無惡心嘔吐無惡心嘔吐次要終點：次要終點：生活質量，生活質量，安全性，毒性安全性，毒性Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2009, 28:131Complete responseClinical research of Olanzapine for prevention ofchemotherapy-induced nausea and vomitingJournal of E

23、xperimental & Clinical Cancer Research 2009, 28:131Definition of nausea according to CTCAE V 3.0L1: Loss of appetite without alteration in eating habitsL2: Oral intake decreased without significant weight loss, dehydration or malnutrition; IV fluids, indicated 24 hrs.L3: inadequate oral caloric and/or fluid intake, IV fluids, tube feedings, or TPN indicat