1、惰性淋巴瘤治療進展 Pier Luigi Zinzani 血液及腫瘤內科研討所血液及腫瘤內科研討所 “L. e A. SergnoliBologna大學大學 意大利意大利 惰性淋巴瘤：總生存期1987-1996 (n=668)1976-1987 (n=513)1960-1976 (n=195)Horning. Semin Oncol. 1996時間 (年)生存率(%)現 狀 濾泡淋巴瘤目前的治療? 根據是什么? 哪些臨床實驗結果值得等待? 目前一系列臨床研討結果的啟示?實驗1：R-CVP vs CVP 研討設計 濾泡淋巴瘤 (國際任務分類 B, C, D組) IIIIV期 18 歲 初治 具有

2、可丈量病變 中心病理復閱隨機CVP x 4 周期(q3wk) R-CVP x 4 周期 (q3wk)CVP x 4 周期(q3wk) R-CVP x 4 周期 (q3wk)SD PD 出組CR, PR利妥昔單抗(rituximab) 375 mg/m2 iv d1CTX 750 mg/m2 iv d1VCR 1.4 mg/m2 iv d1PDN 40 mg/m2 po d15 再次分期Marcus R, et al Blood 2005; 105:14171423無事件生存率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 中位

3、 37個月CVP: 中位17 個月P = 0.00036672全體患者的PFS ：R-CVP vs CVPMarcus et al JCO in press 2021 時間 (月)R-CVP 顯著延伸各FLIPI評分亞組的TTPFLIPI 01: 預后良好 p = 0.0288 FLIPI 2 : 預后中等 p 0.0001 FLIPI 35: 預后不良 p = 0.0009中位 ：22 個月中位 ：17 個月CVP中位： 11 個月時間 (月)0122436480600.20.40.60.81.072中位： 未到達中位 ：26 個月R-CVP中位 ： 37個月時間 (月)0122436480

4、600.20.40.60.81.072Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481無事件率無事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 尚未到達CVP: 中位 22個月P = 0.00856672CR患者的DFS：R-CVP vs CVP Marcus et al JCO in press 2021 時間 (月)無事件率R-化療 vs 化療治療濾泡淋巴瘤的4 項隨機對照臨床研討結果1. Foussard C, et al. J Clin Oncol 2006; 24:Ab

5、stract 7508.2. Herold M, et al. JCO 2007; April 9 (Epub).3. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:37253732.4. Marcus R, et al. Blood 2006; 108:Abstract 481.誘導方案 結果 (中位) 總生存率CHVPR + IFN-1EFSNR vs 3 年 p 0.00013.5 年91% vs 84%p = 0.029MCPR2PFSNR vs 29 個月 p 0.00014 年87% vs 74%p = 0.0096CHOPR3 TTFNR vs 31 個

6、月p = 0.00062 年95% vs 90%p = 0.016CVPR4TTP34 個月 vs 15 個月p 0.00014 年83% vs 77%p = 0.0290外周血干細胞移植(PBSCT) vs 干擾素(IFN)治療濾泡淋巴瘤PFSR-CHOP/PBSCT (60/67)CHOP/IFN (60/160)R-CHOP/IFN (78/95)CHOP/PBSCT(94/131)時間 (誘導化療終了后，年)5432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9生存率6789Buske C, et al. Blood 2006; 108:Abstract 482

7、 and unpublished data24Hiddemann W, et al. Blood 2006; 108:Abstract 483 生存率時間 (月)0.00.20.40.60.81.001236486072p 0.0001風險患者數目：NHL 1996NHL 2000538485457419386332794621440250108824201254608496108120GLSG 實驗 NHL 2000GLSG 實驗 NHL 1996利妥昔單抗改善濾泡淋巴瘤患者的OS一線治療中突出的問題 蒽環類藥物及干擾素的位置 延伸的利妥昔單抗 +/-誘導化療治療的價值 放射免疫治療的作用S

8、AKK 實驗利妥昔單抗規范方案 vs 延伸方案進展或發生不可耐受的毒性者出組延伸規范n = 185n = 151隨機SD,PR,CR在第 12周Ghielmini M, et al. Blood. 2004; 103: 4416-4423 375 mg/m每周一次 x 4375 mg/m 每每 2 個月一次個月一次 x 4療效Hainsworth維持N=60Ghielmini 維持N=73Ghielmini察看N=78ORR (%)737577CR (%)373831中位PFS 或中位EFS (月)34*2336 (化療初治)15 (既往接受過化療)1219 (化療初治)10 (既往接受過化療

9、)1-年 PFS (%)69NANA2-年PFS (%)64NANA* 濾泡淋巴瘤患者：尚未到達Hainsworth J et al. J Clin Oncol. 2002;20:4261-4267Ghielmini M et al. Blood. 2004;103:4416-4423誘導化療后的利妥昔單抗治療 (Hainsworth, Ghielmini)利妥昔單抗 375mg/m 每 2 個月一次 x 4PD或SD 出組長期維持利妥昔單抗375 mg/m每周一次 x 4短期維持隨機PR,CR利妥昔單抗 375mg/m 每 2 個月一次，至進展新的 SAKK 35/03 實驗設計無病癥的濾泡

10、淋巴瘤患者協作組間隨機對照 “察看、等待 實驗濾泡淋巴瘤患者無病癥無大腫塊無嚴重器官功能妨礙察看、等待利妥昔單抗 4 周規范方案 繼以維持治療 每 2個月用藥一次，繼續 2 年隨機利妥昔單抗4 周規范方案ECOG 1496 實驗初治的惰性淋巴瘤：CVP后利妥昔單抗維持治療 III期隨機對照臨床實驗 CVP 利妥昔單抗 維持 401例初治的惰性淋巴瘤患者入組，322 例患者隨機察看利妥昔單抗 維持 375 mg/m2 q1wk 4 每 6 個月治療一次 4隨機PR, CR 或 SDCVP 68 周期CVP = CTX, VCR, PDN一線誘導化療后利妥昔單抗維持治療改善生存ECOG 1496

11、III期臨床實驗中的237 例濾泡淋巴瘤患者68 周期 CVP 方案誘導化療利妥昔單抗 維持治療 2 年* vs 察看 PFSOS4 年總體p 值4 年總體p 值利妥昔單抗 維持56%0.000000388%0.03察看33%72%Hochster H, et al. Blood 2005; 106:Abstract 349.* 375 mg/m2 每周一次，延續4次， 每 6 個月治療一次初次完全緩解后的維持治療 2021 延伸化療后的 PFS 延伸 利妥昔單抗 單藥治療后的 PFS 延伸二線治療的 PFS ? 有理由推斷：可為一線 R-化療帶來進一步獲益 PRIMA 研討：最終設計SD/P

12、D 出組惰性淋巴瘤IIIIV期,初治維持 (SAKK)每 8 周用藥一次 繼續 24 個月察看化療 x 6-8利妥昔單抗 x 8隨機CR/PR濾泡淋巴瘤的放射免疫治療 (RIT)131I Tositumomab 鼠源 IgG2a 單抗 131I放射性標志131I TositumomabCD20TositumomabICD2090Y Ibritumomab90YTiuxetanIbritumomab90Y Ibritumomab(IDEC-Y2B8) Ibritumomab 以利妥昔單抗為母藥的鼠源 單抗 Tiuxetan (MX-DTPA) 與抗體結合的螯合劑 構成強有力的碳酰胺鍵 穩定銜接

13、90YB細胞B細胞抗原抗原 131I tositumomab 一線穩定治療濾泡淋巴瘤方案氟達拉濱 + 131I tositumomab1CVP + 131I tositumomab2CHOP + 131Itositumoma3患者數目 (n) 35 3090化療后的 ORR, % CR 率, % 90 9100 508827RIT后的 ORR, % CR 率%10083100 8090 67 結果 (隨訪) 4.4 年時72% CCR2.3 年時77% CCR4 年時PFS 70% OS 91%1Leonard J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22

14、:560 Abstract 6518)2Link BK, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:560 (Abstract 6520) 3Press O, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 352)歐洲協作組間研討 90Y Ibritumomab一線治療濾泡淋巴瘤的 III期臨床實驗 (FIT)誘導化療*新診斷的濾泡淋巴瘤 IIIIV期CR /PRNRPD出組90Y Ibritumomab無進一步治療*由醫生決議，如CLB、CHOP、CVP、FLU等等*n=400 (入組終了時間： 2005年1月)研討開場? 利妥

15、昔單抗 對PFS的影響FIT：隨機后的總體 CR 率一線方案對照組, %Zevalin, %CR/CRuCR/CRu總體53.3 87.4苯丁酸氮芥 (瘤可寧)31.6 85.0CVP / COP39.6 86.8CHOP56.1 84.6CHOP-樣67.7 86.7含氟達拉濱的結合方案50.0100.0含利妥昔單抗的結合方案71.0 92.9FIT：首要察看終點總體中位 PFS * P 0.0001Zevalin: 37 個月n = 208對照組: 13.5 個月n = 206*中位察看時間 3.5 年 時間 (從隨機起，月)無進展生存率(%)FM 后續貫 90YIbritumomab 治

16、療 初治的非濾泡型惰性淋巴瘤的II期臨床實驗 FM q28 x 6 周期周期 90Y Ibritumomab tiuxetanFM終了后 610 周FM終了后46 周重新分期共入組26 例患者Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021主要患者特征 (n=26)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021FM 方案化療的臨床緩解情況 (n=26)CR 13 (50 %) PR 8 (30%) PD 5 (20%) Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021Zev

17、alin 治療的臨床緩解情況 (n=20)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021血液學毒性的繼續時間Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021Zevalin治療后的血液學毒性 (n=20)Institute SergnoliZinzani et al, Cancer 2021 FM (口服的氟達拉濱/米托蒽醌)后續貫90YIbritumomab 治療初治的濾泡淋巴瘤的II期臨床實驗 (FLUMIZ) FM q28 x 6 周期 90Y Ibritumomab tiuxetanFM終了后 610 周F

18、M終了后46 周重新分期 共入組 61例患者 Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021主要患者特征 (n=61)Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021FM 方案化療的臨床緩解情況 (n=61)CR 37 (61%) CRu 6 (10%) PR 17 (27%) PD 1 (2%) Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Zevalin 治療的臨床緩解情況 (n=57)Institute Serg

19、noliZinzani et al, Lancet Oncology 2021CR43例CR55例PR17例PR2例不適宜接受Zevalin治療2 例(12%)3 例(18%)12 例(70%)43 例ZevalinInstitute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Bcl-2 監測* 這些患者均存活, 并處于影像學完全緩解中Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021Zevalin治療后的血液學毒性 (n,%) Institute SergnoliZinzani et al,

20、Lancet Oncology 2021血液學毒性的繼續時間Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 202157 例患者的總生存期(OS) 以及無進展生存期 (PFS) 曲線Institute SergnoliZinzani et al, Lancet Oncology 2021無事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0RCVP: 中位 37個月CVP: 中位17 個月P = 0.00036672全體患者的PFS ：R-CVP vs CVPMarcus et al J

21、CO in press 2021 時間 (月)歐洲協作組間研討一線治療數據 (FIT實驗) PFS 對照組 13 個月 - 6.3 個月 (PR) - 29 個月 (CR ) PFS 90 Y 37 個月 -29 個月 (PR) -54 個月 ( CR )Hagenbeek et al ASH 2007 ABST 643緩解程度與緩解繼續時間相關 上述 RIT 實驗結果對新的臨床實驗設計的影響 RIT能否可較利妥昔單抗帶來更大獲益? RIT治療后利妥昔單抗維持治療的作用? 哪些患者將會獲益 ? - FLIPI 評分高危或低危者 - 到達PR 或 CR 者 隨機隨機 1 1隨機隨機 2, 2,

22、按緩解情況分層按緩解情況分層Draft 實驗設計 UK NCRI濾泡淋巴瘤濾泡淋巴瘤 FLIPI FLIPI 評分評分 0 02 2R-CHOP x 6-8 R-CVP x 8CR/PRR 維持治療維持治療 2 年年PET 掃描 1生物標志檢測生物標志檢測PET 掃描 2Zevalin 穩定穩定PDs/SDs出組利妥昔單抗 維持治療每 8 周用藥一次 繼續 2 年R-CHOP(4-6周期)Zevalin-BEAM+ ASCTZevalin隨機隨機隨機隨機PRCR療效評價PET ?Draft 協作組間研討方案65 歲以下的新診斷的濾泡淋巴瘤FLIPI評分 35 分 (或 2 分且腫瘤負荷大者)A

23、SCT( autologous stem cell transplantation )：自體干細胞移植后 R (Rituximab) 時代疾病復發后的治療選擇 患者可大致分為兩類 既往未運用過 利妥昔單抗 者 既往利妥昔單抗治療后復發者 - “早期復發 “晚期復發 隨機CHOP 3 周方案(最多 6 周期)R-CHOP 3 周方案(最多 6 周期) EORTC 20981 利妥昔單抗維持治療復發/耐藥的濾泡淋巴瘤察看 (需求時再次治療)利妥昔單抗 維持(375 mg/m2 每3 個月一次，至復發或最長時間 2 年)CRPRvan Oers MH, et al. Blood 2006; 108:

24、32953301隨機CHOP 或 R-CHOP治療緩解后利妥昔單抗維持治療均可顯著改善 PFS CHOP治療后的PFS (n=145)總體 log-rank 檢驗: p 1st CRCUP 實驗: PFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012243648607284時間(月)生存率 (%) 24 9 6 6 4 2 1 1 22 16 11 11 11 9 8 2 24 16 12 12 12 8 6 3 事件總體化療2024未凈化922凈化1124風險患者數目化療未凈化凈化Schouten HC, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 3

25、918-3927RIT 治療復發/難治的低度惡性的B細胞NHL (after Hiddemann et al 2006)文獻藥物研討期別患者數目緩解率獲益情況Kaminski (2000)BexxarI/II42ORR 71% CR32%中位 PFS 12 個月 (CR 者 20 個月)Vose (2000)BexxarII47ORR 57%CR 32%中位 DR 99 個月 (CR 者 199 個月)Kaminski (2001)BexxarII60ORR 65%CR 20%中位 DR 65 個月Witzig (1999)ZevalinI/II51ORR 67%CR 26%DR 117 + 個月Witzig (2002)ZevalinIII143ORR 80%CR 34%DR 142 個月Wiseman (2002)ZevalinII30ORR 83%CR 43%TTP 94 個月Witzig (2002ZevalinII54ORR 74%CR 15%TTP 68 個月DR：緩解繼續時間PR, CRR-化療利妥昔單抗維持Ibritumomab隨機利妥昔單抗維持RITZ 實驗降低強度預處置