1、 釋放溶出崩解 小顆粒固體口服制劑 / 體循環離子藥物分子 透膜 / 藥物動力學藥物動力學（ Pharmacokinetics ）：）： 應用動力學原理和數學的處理方法定量地應用動力學原理和數學的處理方法定量地 描述藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄規描述藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄規 律的科學。律的科學。 兩個觀點：兩個觀點： 藥物的藥理作用與濃度的關系比與劑量的關系藥物的藥理作用與濃度的關系比與劑量的關系 更密切更密切 不同個體要達到相同的濃度所需劑量相差很大不同個體要達到相同的濃度所需劑量相差很大 藥物動力學藥物動力學 一一 基本概念基本概念 藥物動力學模型藥物動力學模型 用數學方

2、法模擬藥物在體用數學方法模擬藥物在體 內吸收、分布、代謝、排泄的速度過程而建立起內吸收、分布、代謝、排泄的速度過程而建立起 來的數學模型。來的數學模型。隔室模型、非線性動力學、生理隔室模型、非線性動力學、生理 藥動學模型、藥理藥動學模型、統計矩模型藥動學模型、藥理藥動學模型、統計矩模型 單隔室模型與二隔室模型（單隔室模型與二隔室模型（p283p283） 速度常數速度常數 K K（h h 1 1） ） dx /dt=kxn ka k= ke + kb + kbi + klu + k12 k21 k10 k0 一一 基本概念基本概念 生物半衰期生物半衰期 t1/2 = 0.693/k 清除率清除率

3、 機體單位時間清除含藥血漿體積數。機體單位時間清除含藥血漿體積數。 ClKV Cl Clh + Clr 峰濃度峰濃度Cmax 達峰時間達峰時間tmax 藥時曲線下面積藥時曲線下面積AUC AUC 0、AUC 0t 二二 單室靜脈注射給藥單室靜脈注射給藥 血藥濃度與時間的關系血藥濃度與時間的關系 X = X0 C = C0 lgC = t + lgC0 尿藥法求藥動學參數尿藥法求藥動學參數 速度法速度法 log(Xu/t)=(-k/2.303)t中 中logKeX0 t中 中= (ti+1+ti)/2 虧量法虧量法 e kt e kt 303. 2 k uuu XtKXXlog)303.2/()

4、log( KXkX eu / 0 三三 單室靜脈滴注給藥單室靜脈滴注給藥 血藥濃度與時間的關系血藥濃度與時間的關系 C=k0(1e-kt)/kV 穩態血藥濃度穩態血藥濃度（ CSS ，坪濃度），坪濃度） CSS=k0/kV 達坪分數（達坪分數（ fss ）靜脈滴注給藥時，達坪前血藥靜脈滴注給藥時，達坪前血藥 濃度與濃度與CSS 之比。之比。 fss = 1e-kt = 1e-0.693n 停滴后的藥動學參數計算（停滴后的藥動學參數計算（P290） 滴注和靜注聯合給藥（滴注和靜注聯合給藥（P291） C C與與t t的關系的關系 藥動學參數的求算（藥動學參數的求算（p292p292） 殘數法殘數

5、法 k ka a Tmax Cmax AUCTmax Cmax AUC ClCl 滯后時間滯后時間t t0 0 四四 單室血管外給藥單室血管外給藥 )( )( 0 ee tkkt a a a kKV FXK C 五五 二室模型二室模型 靜脈注射給藥：靜脈注射給藥： C = Ae- t Be- t 血管外給藥：血管外給藥： C = A1e- tA2e- tA3e-kat 六 多劑量給藥 穩態平均血藥濃度（穩態平均血藥濃度（ ） 多劑量靜脈給藥多劑量靜脈給藥 AUC/=X0/Vk 多劑量口服給藥多劑量口服給藥 FX0/Vk CSS C SS C SS 七 非線性動力學與統計矩 1 1 非線性動力學

6、非線性動力學 非線性動力學特點非線性動力學特點 藥物消除不符合一級動力學過程，而遵從藥物消除不符合一級動力學過程，而遵從米氏方程米氏方程 藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長 AUC與劑量不成正比，當劑量增加，與劑量不成正比，當劑量增加，AUC顯著增加顯著增加 米氏方程米氏方程 dC/dt=VmC/(km+C) Vm ： 非線性藥物在體內理論最大消除速度非線性藥物在體內理論最大消除速度 km ：非線性藥物在體內消除速度為非線性藥物在體內消除速度為Vm一半時的血藥濃度一半時的血藥濃度 七 非線性動力學與統計矩 2 統計矩統計矩 概念概念 零階矩零階矩 AUCAUC

7、 一階矩一階矩 MRT,MRT,平均滯留時間平均滯留時間 二階矩二階矩 VRTVRT，平均滯留時間的方差，平均滯留時間的方差 藥動學參數的估算（藥動學參數的估算（p305） 八八 藥物制劑的生物利用度評價藥物制劑的生物利用度評價 1 1 概念概念 生物利用度生物利用度 制劑中藥物被吸收進入體循環的制劑中藥物被吸收進入體循環的 速度與程度。速度與程度。 絕對生物利用度絕對生物利用度 相對生物利用度相對生物利用度 生物等效性生物等效性 指藥物臨床效應的一致性。一種指藥物臨床效應的一致性。一種 藥物的不同制劑在相同的實驗條件下，給予相同劑藥物的不同制劑在相同的實驗條件下，給予相同劑 量，其吸收的速度

8、和程度沒有明顯差異。量，其吸收的速度和程度沒有明顯差異。 2 2 生物利用度及生物等效性原則生物利用度及生物等效性原則 生物樣品分析方法生物樣品分析方法 特異性特異性 代謝物及內源性物質不得干擾樣品代謝物及內源性物質不得干擾樣品 標準曲線標準曲線 至少至少5個濃度建立標準曲線，不包括零點個濃度建立標準曲線，不包括零點 線性范圍線性范圍 標準曲線高低濃度范圍，線性范圍要標準曲線高低濃度范圍，線性范圍要 能覆蓋全部待測濃，不能外推求未知樣品的濃度能覆蓋全部待測濃，不能外推求未知樣品的濃度 精密度與準確度精密度與準確度 高、中、低高、中、低3個濃度各個濃度各5個樣品個樣品 最低定量限最低定量限 35

9、個半衰期或個半衰期或Cmax的的1/101/20 穩定性穩定性 室溫、冰凍和冰融室溫、冰凍和冰融 提取回收率提取回收率 2 2 生物利用度及生物等效性試驗生物利用度及生物等效性試驗 研究對象研究對象 男性，男性，18184040歲，同一批試驗年齡不宜相差歲，同一批試驗年齡不宜相差1010歲；歲； 體重體重 與標準體重相差與標準體重相差1010; ; 健康狀況健康狀況 無心、肝、腎。消化道、代謝異常、神經系無心、肝、腎。消化道、代謝異常、神經系 統疾病，無過敏史及體位性低血壓史統疾病，無過敏史及體位性低血壓史 試驗制劑和參比制劑試驗制劑和參比制劑 試驗設計試驗設計 雙周期交叉隨機試驗雙周期交叉隨機試驗 二重二重3 33 3拉丁方試驗拉丁方試驗 取樣點取樣點 洗凈期洗凈期 藥動學分析藥動學分析 Cmax、Tmax AUC 統計分析統計分析 方差分析方差分析 雙單側雙單側t檢驗檢驗 90可信區間可信區間 緩控釋制劑緩控釋制劑 應在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行應在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行 藥動學參數藥動學參數 Cmax、Cmin AUC0 F(生物利用度生物利用度) DF（波動度）（波動度） 2 2 生物利用度及生物等效性試驗生物利用度及生物等效性試驗 3 室模型判別室模型判別 作圖法作圖法 logC-t 殘差平方和（殘差平方和（