1、蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號,蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化,受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域； 非受體型PTK ：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ； 核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK,生長因子類受體屬于PTK,部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖,Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK,非受體型PTK的結(jié)構(gòu),非受體型PTK的主要作用,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號,蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成

2、了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。 無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號,蛋白磷酸酶的特性,底物特異性（催化作用的特異性,細(xì)胞內(nèi)的分布特異性,決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的精確性,根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類,蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基,二）G蛋白,鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱G蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋

3、白。 G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時為活化形式，作用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為GDP時則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關(guān)閉,G蛋白主要有兩大類,異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD,介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的G蛋白,亞基 （G） 、亞基 (G,具有多個 功能位點(diǎn) 亞基具有GTP酶活性,與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位 亞基結(jié)合部位 GDP/GTP結(jié)合部位 與下游效應(yīng)分子相互作用部位,主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)； 在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白,G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（

4、G protein-coupled receptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能,低分子質(zhì)量G蛋白,低分子量G蛋白（21kD），在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有開關(guān)作用。 Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶,在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性,增強(qiáng)其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guanine nucleotide release pr

5、otein，GNRP）； 降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等,GTP,GDP,Ras,Ras,SOS,GAP,on,off,Ras的活化及其調(diào)控因子,三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的過程是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signaling complex）完成的,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用,保證了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和精確性， 增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)平衡的機(jī)會,蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域是形成復(fù)合物

6、的基礎(chǔ),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路形成要求信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn),一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可以同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合； 同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信號分子相互作用特異性的基礎(chǔ)； 本身均為非催化結(jié)構(gòu)域,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域

7、的分布和作用,四）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò),銜接蛋白（adaptor protein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。 功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并形成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。 大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他功能序列,銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分

8、子結(jié)合在支架蛋白上的意義,保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容納于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 支架蛋白可以增強(qiáng)或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性； 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性,第三節(jié),各種受體介導(dǎo)的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors,離子通道受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 單次跨膜受體,細(xì)胞內(nèi)受體,細(xì)胞膜受體,受體,三種膜受體的特點(diǎn),一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子,位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 該

9、型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進(jìn)入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi),核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖,激素反應(yīng)元件舉例,二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號與電信號轉(zhuǎn)換器,離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。 配體主要為神經(jīng)遞質(zhì),乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能,乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu),乙酰膽堿結(jié)合部位,離子通道,頂部觀,側(cè)面觀,乙酰膽堿受

10、體功能模式圖,離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。 離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和5-羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體,三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用,G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白,GPCR是七跨膜受體（serpentine receptor,一）G蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式,配體+受體,G蛋白,效應(yīng)分子,第二信使,靶分子,生物學(xué)效應(yīng),G蛋白循環(huán),

11、R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,二）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用,活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s 代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit,哺乳動物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng),三）胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號,利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號,霍亂毒素的作用機(jī)理 霍亂毒素有催化活性的亞基找到作為細(xì)胞識別物G蛋白，然后把一個A

12、DP分子結(jié)合上去。這就把G蛋白轉(zhuǎn)換到一種持續(xù)激活的狀態(tài)，使其發(fā)出一個無休止的信號，使得細(xì)胞被這些信號迷惑，在進(jìn)行其他生命活動的同時，開始將大量的水分子和鈉離子運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外，超過了腸道的再吸收能力而導(dǎo)致危及生命的脫水癥狀,霍亂毒素分子通過信號識別手段直接輸送到靶細(xì)胞。一個包含5個完全相同的多肽鏈的環(huán)狀亞基（用藍(lán)色標(biāo)記），用來與細(xì)胞表面上的多糖特異結(jié)合，以便使用紅色標(biāo)記的毒素分子的毒性亞基可以進(jìn)入細(xì)胞中，對細(xì)胞進(jìn)行破壞,四）血管緊張素II 受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過

13、PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng),利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號,此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和效應(yīng)，如PDE-cGMP-Na+通道信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等,四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號,酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。 酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多,具有各種催化活性的受體,酶偶聯(lián)受體大部分是生長因子和細(xì)胞因子的受體，它們所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要是那

14、些調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化,不同蛋白激酶組成的PTK偶聯(lián)受體信號途徑基本模式相同,PTK偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)相互作用激活自身或細(xì)胞內(nèi)其他的PTK或絲/蘇氨酸激酶來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。 PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式,結(jié)合配體后受體形成二聚體或寡聚體； 第一個蛋白激酶被激活。對于具有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶； 通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶； 蛋白激酶通過磷酸化修

15、飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動、細(xì)胞增殖,PTK偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式,一）RasMAPK途徑是EGFR的主要信號通路,表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型PTK。 RasMAPK途徑是EGFR的主要信號通路之一,表皮生長因子受體作用機(jī)制,EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,二）JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞介素受體信號,T細(xì)胞抗原受體、B細(xì)胞抗原受體、肥大細(xì)胞表面的IgE受體,屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性； 非受體型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和Z

16、AP70家族蛋白酪氨酸激酶是這一類受體的直接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多種銜接蛋白參與,大部分白細(xì)胞介素（interlukin, IL）受體屬于酶偶聯(lián)受體,通過JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同的白細(xì)胞介素的信號,白介素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,三）NF-B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號分子,NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及

17、腫瘤生長抑制等過程,腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路,NF-B 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,轉(zhuǎn)化生長因子（transform growth factor , TGF）受體,屬于單次跨膜受體，自身具有蛋白絲氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域。 受體活化后通過信號分子Smad介導(dǎo)的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化。 細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與TGF家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),四）TGF受體是蛋白絲氨酸激酶,TGF 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,SMAD最早被證實的TR-激酶的底物,是Dr

18、osophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個基因的名字的融合。 已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類 受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs) 共同的偶配體SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs) 抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs,五、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的特點(diǎn)和規(guī)律,對于外源信息的反應(yīng)信號的發(fā)生和終止十分迅速； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是多級酶反應(yīng)，具有級聯(lián)放大效應(yīng)； 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)具有一定的通用性； 不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在廣泛的

19、信息交流,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和網(wǎng)絡(luò)共同的規(guī)律和特點(diǎn),影響細(xì)胞可以對外源信息做出特異性反應(yīng)的因素包括：細(xì)胞間信息分子的濃度、相應(yīng)受體的分布與含量、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的種類和含量等。 不同組織可以以不同的方式使用同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一樣，從而導(dǎo)致輸出信號的差別,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué) The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine,第四節(jié),對發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識 為新的診斷和治療技術(shù)提供靶位,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究在醫(yī)學(xué)發(fā)展中的意義,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的異常可以發(fā)生在編碼基因，也可以發(fā)生蛋白質(zhì)合成

20、直至其細(xì)胞內(nèi)降解的全部過程的各個層次和各個階段。從受體接受信號直至最后細(xì)胞功能的讀出信號發(fā)生的異常都可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)構(gòu)改變是許多疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),與GPCR信號通路密切相關(guān)的G蛋白基因突變可以導(dǎo)致一些遺傳性疾病，如色盲、色素性視網(wǎng)膜炎、家族性ACTH抗性綜合征、侏儒癥、先天性甲狀旁腺功能低下、先天性甲狀腺功能低下或功能亢進(jìn)等,G蛋白在細(xì)菌毒素的作用下發(fā)生化學(xué)修飾而導(dǎo)致功能異常是一些細(xì)菌感染致病的分子機(jī)制。這些疾病包括霍亂、破傷風(fēng)等等,G蛋白與感染性疾病,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多種單跨膜受體信號通路的異常，許多癌基因或抑癌基因的編碼產(chǎn)物都是該信號通路中的關(guān)鍵分子，尤其是各

21、種蛋白酪氨酸激酶，更是與腫瘤發(fā)生密切相關(guān),二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是重要的藥物作用靶位,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的激動劑和抑制劑是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物的研究出發(fā)點(diǎn),一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)干擾藥物是否可以用于疾病的治療而又具有較少的副作用，主要取決于兩點(diǎn)。一是它所干擾的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在體內(nèi)是否廣泛存在，如果該途徑廣泛存在于各種細(xì)胞內(nèi)，其副作用則很難得以控制。二是藥物自身的選擇性，對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的選擇性越高，副作用就越小,JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng),JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程,JNK至少又由JNK1、JNK2和JNK3三個亞類組成。 JNK家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對射線輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。一些細(xì)胞因子，如TGF-也可通過JNK發(fā)揮作用,P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng),P38-MAPK的級聯(lián)激活過程,P38-MAPK家族也是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的重要分子，主