抗生素的合理應用感染和疾病控制處王行旺20170911,據美國疾病管理中心調查，美國每年約1.5億件抗生素處方，其中1/3是非必要處方，感冒的有1800萬件處方均為非必要處方。 “減少抗生素用量是當前迫在眉睫的緊急課題?！?作為全世界共同性問題，有必要采取對策加以遏制抗生素濫用的傾向。亞洲各國包括我國濫用抗生素現象嚴重，必須盡快采取對策，以防止耐藥性細菌的產生。,一、抗菌藥應用中存在的問題 1. 抗生素的濫用1) 病毒感染性疾病 2) 非感染性疾病 3) 發熱原因不明的疾病 4) 昏迷、休克等情況預防性使用抗生素 5) 無指征或指征不明確的預防用藥 手術前、術中和術后濫用,2. 盲目選用對病原體感染無效或療效不強的藥物3不能根據細菌對藥物敏感度的變遷來選擇藥物4. 不能根據病原體、機體、藥物等綜合因素制定合理的個體化方案。5.用藥方法、劑量、療程不當6. 多種抗生素合用和聯合用藥不當,不了解抗生素的發展動態，不能很好掌握同類藥物的共性及各類藥物的特性，不能很好進行新老藥之間的比較，認為抗生素愈新愈好，而忽略了治療的針對性。,如對于革蘭陰性菌引起的感染，頭孢菌素確實是愈新愈好，而對革蘭陽性菌引起的感染，第一代頭孢菌素療效最好，第二、第三代不及第一代。,不論何種感染一概先用便宜藥，病情加重在逐漸升級。有時不問病情輕重及致病菌是否耐藥，機械地按書本上一線、二線藥或首選、次選用藥。,一例金黃色葡萄球菌患者，用氯唑西林及多種抗金葡菌藥均無效，血培養持續陽性，檢查致病菌對氯唑西林不耐藥，仍用該藥治療，但改變了給藥方法，迅速取得療效。,劑量6g/日原來 1日藥量加入1000ml 輸液內（6 mg/ml）靜滴，1次/日-無效改變后 2 g藥量加入100ml 輸液內（20 mg/ml）靜滴，3次/日-有效,二、抗生素應用的基本原則1. 嚴格掌握適應證2. 嚴加控制抗生素的應用1）病毒性感染和發熱原因不明者不宜應用2）盡量避免皮膚粘膜的局部應用,3嚴格控制預防應用抗生素的范圍1）風濕熱復發的預防2）流行性腦脊髓膜炎、結核病、瘧疾、菌尿癥的預防3）新生兒眼炎的預防4）心內膜炎的預防 5）外科手術6）嚴重燒傷,4根據患者的生理、病理、免疫等情況用藥5. 選用適宜的給藥方案、劑量和療程6盡量減少和及時確定耐藥性的發生7聯合用藥要有明確指征，合理組合,三、合理應用抗菌藥物應注意的問題 1盡早確立病原學的診斷 2抗生素的選擇 1）抗菌譜: 抗菌譜務必使其與所感染的微生物相適應。 2）根據致病菌的敏感度選擇抗生素,分離病原菌，做藥敏試驗，可為臨床合理應用抗生素提供了可靠的依據。應根據細菌培養和藥敏試驗結果選用抗生素。但如果受條件限制或病情危急，亦可根據感染部位和經驗選用，然而可靠性較差。一般情況下，呼吸道感染以革蘭氏陽性球菌為多見。尿道和膽道感染以革蘭氏陰性菌為多見。皮膚傷口感染以金黃色葡萄球菌為多見。,3）藥動學特性 使感染部位達到有效的濃度。如骨關節感染時可選用氯潔霉素、潔霉素、磷霉素、氟喹諾酮類。腦膜炎時可選用氯霉素、磺胺嘧啶、青霉素、氨芐青霉素、異煙肼、5-氟胞嘧碇、甲硝唑等；尿路感染時可選擇毒性小、使用方便、價格便宜的磺胺類、呋喃類、喹諾酮類等。,膽道感染 可選擇紅霉素、林可霉素、利福平、頭孢唑酮、頭孢三嗪等主要或部分由肝膽系統排出的藥物，病情較重的膽系感染，可選擇廣譜青霉素類與氨基甙類聯合應用等,3、給藥劑量、方法和療程1）選擇適當的給藥劑量和方法 2）停藥與換藥3）療程,選擇適當的給藥劑量和給藥方法目的是在感染部位達到足夠藥物濃度。一般情況下，組織濃度約為血藥濃度的1/21/10,要使感染部位達到有效殺菌或抑菌濃度，血藥濃度應達到藥物對致病菌的藥敏試驗MIC的210倍為好。,一般急性感染，抗生素應在體溫恢復正常，癥狀消失后23天停藥。對革蘭陽性球菌肺炎，可在熱退后35天停藥。金葡菌肺炎可稍延長停藥。革蘭陰性桿菌肺炎，熱退后57天可停藥。,尿路感染，療程一般35天，反復發作者可延長。敗血癥應在病情好轉，體溫正常710天后再停藥。 急性感染在應用抗生素后臨床效果不顯著，一般在4872小時應考慮改用其它抗菌藥物。,抗生素的療程、劑量和給藥途徑應該嚴守規定。如抗結核治療，初治肺結核要用三聯療法，而且要用一年半療程，就是目前提倡的短程療法，至少也要用藥半年，否則形成復治病例，治療會更棘手。亞急性細菌性心內膜炎療程要達6周，急性腎盂腎炎療程至少4周，治療丹毒用青霉素至少用兩周，而且每天劑量要達到1000萬單位。,4、抗菌藥物監測與最佳給藥方案* 最低抑菌濃度（MIC）監測 * 聯合藥敏試驗5、細菌的耐藥性,抗生素后效應（post-antibiotic-effect，PAE） 指細菌與藥物接觸后，當藥物消除后細菌生長仍受到持續一段時間抑制的效應。,各種抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌都有程度不同的，而只有氨基糖甙類與喹諾酮類對革蘭氏陰性球菌有較滿意的。碳青霉烯類及第四代頭孢菌素對G-桿菌有中等程度的，而青霉素類及第一、二、三代頭孢菌類則幾乎沒有。,許多抗生素的抗菌活性與藥物的高峰濃度密切相關，有明顯的劑量（濃度）依賴性，體內抗生素不必始終維持在有效血藥濃度之上。在PAE期中的細菌許多特征發生了改變，使得在治療中可以延長給藥間隔，減少用藥劑量，從而減少不良反應的發生；并可降低用藥費用。,氨基糖苷類對G+及G-菌的PAE為16h，以往多采用1日2次或1日3次的給藥方案。它的最佳殺菌活性取決高的初始濃度，且有明顯的劑量（濃度）依賴性。由于治療具有首次接觸效應、PAE和劑量依賴性，且對大多數細菌的PAE較長，故目前提出1日1次給藥方案，且已在一些國家和地區作為常規給藥方法。其結果與1日多次給藥具有相同的療效，且谷濃度低于多次給藥的谷濃度，有一定的安全性。,可重新評價聯合用藥的合理性。采用合理的聯合用藥方案時，PAE可比單獨使用時更長。例如慶大霉素與青霉素，阿米卡星與哌拉西林聯合用藥后的PAE均呈協同作用。對金葡菌、表皮葡萄球菌、綠膿假單胞菌及大腸矣希菌，哌拉西林聯用氧氟沙星PAE比單用均有不同程度的延長，對大腸矣希菌尤為明顯。對金葡菌和糞腸球菌，阿莫西林與慶大霉素或奈替米星聯合PAE多呈協同或相加效應。且與奈替米星聯合PAE（710h）比慶大霉素聯用PAE（47h）要長，在高濃度時聯合PAE更長。,氨基糖苷類同以上藥物合用時，可適當延長各藥的給藥間隔時間。采用1日1次或更長間隔的給藥方案，既能維持療效，又能減少氨基糖苷類在體內的蓄積，降低氨基糖苷類潛在耳、腎毒性的發生。在氨基糖苷類藥物的選擇上，由于奈替米星比慶大霉素抗菌活性強，不良反應發生率低，同時與阿莫西林聯合PAE更長，故兩藥聯合為治療嚴重感染的優化組合。 抗生素后效應對投藥間隔時間的影響 根據血漿清除半衰期和PAE適當延長給藥間隔，進一步優化給藥方案。,一四、 抗生素的聯合應用1聯合應用的目的 提高療效，降低毒性、延緩或避免耐藥性的產生2聯合應用的指征1）不明原因的嚴重感染2）單一藥物不能控制的混合或嚴重感染3）長期用藥,3聯合用藥的結果,繁殖期殺菌如青霉素類、頭孢菌素類,+,靜止期殺菌如氨基甙類、多粘菌素,協同增強,速效抑菌，如四環素類、氯霉素類與大環內酯類,拮抗,慢效抑菌劑，如磺胺類等,提高療效,靜止期殺菌如氨基甙類、多粘菌素,增強或相加,+,+,+,4聯合應用的原則 兩種殺菌藥物的聯用可獲協同作用；兩種抑菌藥物的聯用可獲累加效果；殺菌藥和抑菌藥效果不定，可能會出現拮抗；作用機制相同的同一類型的藥物不宜聯用；毒性相同的藥物不宜聯用；不宜聯用兩種以上的抗生素，除了需要長期應用抗生素治療的疾病外，一般聯合用藥以一周為宜。5臨床常見聯合用藥,1）葡萄球菌感染 敗血癥等嚴重感染時，有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎聯合應用其它抗生素：如紅霉素加氯霉素；紅霉素加慶大霉素或卡那霉素。紅霉素加利福平或桿菌肽；先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素；先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽,2）腸桿菌感染 因易耐藥常采用氨基甙類加廣譜青霉素；慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素；氨基甙類加頭孢菌素（頭孢唑啉、頭孢呋肟等）。3）綠膿桿菌感染 多采用聯合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯合。4）變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎，聯合應用氨芐青霉素。,五、抗菌藥物的不良反應1. 毒性反應 腎毒性 多粘菌素類、氨基甙類及磺胺藥 肝臟毒性 妥布霉素、大劑量頭孢菌素、四環素類、無味紅霉素類、抗腫瘤抗生素 神經系統毒性 氨基苷類、氯霉素、環絲氨酸,1.造血系統毒性 氯霉素2. 胃腸道反應 四環素類、利 福平、紅霉素3. 過敏反應 內酰胺類、 鏈霉素、氯霉素4. 二重感染林可霉素、氯林 可霉素、頭孢菌 素、碳青酶烯類,六、肝腎功能損害時抗菌藥的應用1抗生素在肝功能減退患者中的應用減量或慎用大環內酯類、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松、哌拉西林、林可霉素、克林霉素等避免應用氯霉素、四環素、利福平、紅霉素酯化劑、異煙肼、