2型糖尿病聯合治療策略 糖尿病的發展現狀與趨勢 糖尿病已成為繼腫瘤 心腦血管病之后影響人們身體健康的第三大重要疾病 40 50 失明 30 的慢性腎功能衰竭 50 的心腦血管病 60 的截癱是糖尿病引起的 世界各國糖尿病患病率均上升 其中90 為2型糖尿病 21世紀糖尿病將會在中國 印度等發展中國家流行 DCCT的結果和意義 嚴格的血糖控制使下列臨床病變的危險性顯著降低 視網膜病變76 腎病54 神經病變60 減少糖尿病并發癥的關鍵 嚴格控制血糖 英國糖尿病前瞻性研究 UKPDS 研究結果 HbA1c控制在7 0 以下 微血管并發癥減少25 HbA1c 7 0 每下降1 0 微血管并發癥的危險25 HbA1c每下降1 0 糖尿病相關的死亡減少25 各種原因引起的死亡率下降7 總的致死性和非致死性心機梗塞的發生率下降18 治療的基本目標 適用于2型糖尿病 緩解癥狀改善生活質量預防各種急 慢性并發癥減少死亡率治療各種伴發疾病 2型糖尿病的發病機理 2型糖尿病胰島素分泌缺陷的特點 對血糖變化不能作出快速分泌反應第一時相減弱 消失第二時相分泌延緩第一階段 相對不足 分泌量可為正常或高于正常 但對高血糖而言仍為不足第二階段 絕對不足 分泌量低于正常 F02 17 胰島素分泌 縱坐標 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 0 5分鐘 時間 2型糖尿病藥物治療中的問題 應該首選什么樣的藥物 劑量應該以什么樣的速度增加 希望達到控制的血糖水平是什么 聯合治療的時機 2 3種藥物如何聯合治療較好 始動因素不同 治療策略也應不同 以胰島素抵抗為主要表現者宜首選胰島素增敏劑 以 細胞功能受損為主者宜首選刺激胰島素分泌的藥物甚至輔以胰島素治療 嚴重 細胞功能衰竭同時伴明顯胰島素抵抗者 及早聯合使用胰島素增敏劑及提高機體內源性或外源性胰島素濃度的藥物也是合理的 2型糖尿病的聯合治療 聯合療法提出的基礎 小劑量降糖藥物的聯合應用可達到更好的降糖效果 并能夠減少單一藥物的毒副作用 早期聯合治療對強化血糖控制 延緩胰島細胞功能衰竭至關重要 主要口服抗糖尿病藥物單一治療的繼發性失效率 磺酰脲類 SU 每年約5 10 二甲雙胍類 MET 每年約5 10 降糖藥物的種類 磺脲類 SU 非SU促胰島素分泌劑雙胍類 MET 噻唑烷二酮類 TZDs a 糖苷酶抑制劑 AGI 胰島素 第二 三代磺脲類藥物的種類和作用特點 名稱半衰期峰值作用時間最大劑量腎臟排泄 h h h mg 格列本脲2 4420 242050格列吡嗪1 51 212 143089格列齊特6 153 610 1532080格列波脲1 52 38 1210070格列喹酮1 52 34 61805格列美脲4 73 524860 磺脲類藥物繼發性失效的原因及處理 原因 胰島素抵抗進一步增加B細胞功能進一步惡化高血糖的毒性作用一部分可能未被識別的LADA處理 改用另一種第二代磺脲類藥物加用胰島素增敏劑或 和糖苷酶抑制劑改用或聯合應用胰島素 雙胍類藥物作用機制 作用機制 1 增加外周組織對胰島素的敏感性2 抑制肝糖異生 減少肝糖輸出 降低基礎血糖3 增加骨骼肌胰島素介導的葡萄糖攝取和氧化 降低餐后血糖4 抑制脂肪分解 降低游離脂肪酸濃度和脂質氧化 噻唑烷二酮類藥物作用機制 作用機制 1 降低胰島素抵抗性 增強胰島素作用2 作用于各種胰島素敏感組織 主要使脂肪組織葡萄糖氧化 肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加3 使外周胰島素水平降低 對胰島素分泌無直接刺激作用4 改善脂質代謝 a 糖苷酶抑制劑 一 種類 阿卡波糖伏格利波糖二 作用機制 小腸淀粉 糊精和雙糖的吸收需要a 糖苷酶抑制a 糖苷酶 延緩碳水化合物的吸收降低餐后血糖 胰島素 直接降低血糖通過降低高血糖而改善 細胞功能和胰島素抵抗不興奮內源性胰島素釋放 2型糖尿病 肥胖 健康的生活方式 飲食 運動和控制體重 雙胍類和 或a 糖苷酶抑制劑 合用磺脲類 OHA NPH睡前1次注射是目前公認的有效方法 睡前胰島素用量超過20U分次注射 2型糖尿病 非肥胖 健康的生活方式 飲食 運動和維持標準體重 單用磺脲類或合用雙胍類和 或a 糖苷酶抑制劑 OHA NPH睡前1次注射 睡前胰島素用量超過20U分次注射 胰島素強化治療 2型糖尿病胰島素治療 胰島素分泌的模式 2型糖尿病胰島素治療的適應癥 對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發失效 胰島素聯合治療對難以分型的消瘦患者 均可使用胰島素治療胰島素的應用形式有補充 替代及強化治療 胰島素補充治療 口服降糖藥為基礎 聯合胰島素一般睡前NPHFPG 滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前NPH聯合口服降糖藥改善晚餐后血糖每日 2次胰島素注射 停胰島素促分泌劑 NPH胰島素用量估計 空腹平均血糖 MMOL L 體重 公斤 除以10 胖者10 15單位 不肥胖者5 10單位 胰島素聯合用藥的原則 白天繼續口服降糖藥睡前注射中效胰島素 胰島素的初始劑量一般為4 6U 也可10U 但增加劑量最多不超過20U 注射時間在pm9 11點 每3天增加1 2U 直至空腹血糖達到滿意標準 如睡前劑量超過20u 或2個月后HbA1c 7 0 則改為二次胰島素注射 如果空腹血糖正常 晚餐后血糖仍高 早餐前使用NPH監測空腹血糖 口服降糖藥聯合睡前NPH男性 56歲 2型DM病程11年 BMI24 5 睡前使用中效胰島素的理論依據 減少夜間肝糖原的產生 降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在用藥后的6 8小時 正好抵消次日清晨的黎明現象最低的血糖水平常出現在病人醒來時 7AM 易于自我監測血糖 避免出現夜間低血糖依從性好 操作簡單 快捷 基礎胰島素作用 抑制餐前 夜間的肝糖產生抑制脂肪分解 酮體產生 替代和強化治療停用口服降糖藥物 改為胰島素替代兩次早晚餐前予混胰島素三次注射法R R R N四次注射法R R R N或R N R R N 空腹高血糖的原因 藥物作用在夜間減弱 黎明 現象 Somogyi現象 影響2型糖尿病病情波動的因素 飲食總量及組成的變化體力活動強度的變化急 慢性應激狀態 神經刺激 組織創傷 感染 隱匿病灶 等藥物 加重高血糖 糖皮質激素 雌激素 噻嗪利尿劑 腎上腺素 阻滯劑 苯妥因鈉 利福平慢性高血糖 葡萄糖毒性作用 最重要因素 具有可逆性 可被誤認為 細胞衰竭 恢復口服降降糖藥物治療指征 空腹及餐后血糖達滿意控制水平 全日胰島素總量已減少到20u以下空腹血漿C肽 0 4nmol L 餐后C肽 0 8 1 0nmol L因感染 手術 外傷 妊娠等原因用胰島素治療應激已消除 1997年ADA推薦的糖尿病控制目標 空腹血糖