類新藥“*”制劑的產業化項目驗收報告 項目驗收報告1、項目建設工作總結1.1 項目概況1.1.1 項目概況 類新藥“*”制劑的產業化，包括：GMP車間及公用工程、輔助設施、辦公和生活設施等廠區建設；“*”制劑生產線的建設。1.1.2 項目建設內容新建GMP片劑車間、凈化車間、動力車間等工業廠房；新建倉庫、成品庫、變電所、鍋爐房等輔助設施；新建辦公樓、員工宿舍、食堂、服務中心等生活設施。以上總計建筑面積27949 m2，建設年產10億片生產能力的片劑生產線，按二條生產線進行建設。1.1.3 項目承擔單位概況 *位于上海市松江區新飛路55號，占地面積66584.1m2，是由*投資建造的新型制藥工廠。*總部位于中國遼寧沈陽市，是集大規模生化原料藥、多劑型中西藥制劑的研、產、銷為一體，資源配置合理，產業結構緊密的、跨地區、跨行業的新興大型民營企業集團。在上海、遼寧沈陽、內蒙呼倫貝爾、江西景德鎮、湖南岳陽等地均有制藥企業，形成了南北互動發展，產業鏈上下游配套完整、各有側重的制藥產業集群。現有員工5000人。旗下擁有自營進出口權，產品遠銷歐洲、非洲、亞洲和南美等地四十多個國家和地區，利福平原料藥銷量世界第一，贏得了社會各界的普遍贊譽。集團擁有從中間體到原料藥再到下游制劑完善的產業鏈，目前集團下屬幾個生產廠都在建設新廠，新廠建成后，品種劑型更加齊全：有口服固體制劑、粉針劑、注射劑、外用膏劑、中藥提取等生產車間。目前，*進入了一個全新的發展時期，致力于人類健康與現代醫藥產業的發展需求，正在全面實施產業升級的全球化戰略目標，積極推進產業規模化、市場主導化、品牌創新化戰略；以做強做大生化醫藥品種創新為手段，不斷擴大業務領域，迅猛提升市場份額，*作為*的窗口，主要生產具有自主知識產權的新特品種。1.2 項目建設情況1.2.1 項目建設過程中的組織實施情況1.2.1.1 分工與管理結構 *項目地勘由上海金地勘探有限公司負責，設計由中石化集團上海工程有限公司設計（原上海醫藥工業設計院），建設工程總包單位為由南通四建集團有限公司，項目組于2010年9月份成立，項目由項目經理總負責，下設土建工程組、工藝設備組、凈化工程組、公用系統工程組、機電工程組、裝修工程組，每個小組負責所屬的工程，向項目經理匯報工作。1.2.1.2 設備購置情況公用設備購置情況：編號名稱型號單價數量購買日期廠家1空氣壓縮機GA90W-8 P 15m3/min 90KW22.8512011-7-25無錫阿特拉斯.科普柯2冷凍機WCFX60T 制冷量1982kw6812011-8-1山東煙臺頓漢布什3燃油鍋爐WNS4-1.25-YC 4T/H44.712010-10-29江蘇雙良鍋爐有限公司固體制劑設備編號名稱型號單價數量購買日期廠家1濕法混合制粒機LHSS2529012011.8.1浙江迦南科技股份有限公司2沸騰干燥機FG1013固定提升整粒轉料機NTFZ5014自動提升料斗混合機HZD1200A15料斗提升加料機NTD120016料斗清洗機QD120017有孔包衣機(防爆)BGK75B5718有孔包衣機BGK1519高速壓片機PG3259.312011.7.26北京國藥龍立科技有限公司10上旋式篩片機SZS230111吸塵機MCX700112風冷式粉碎機FL-250512012.6.21江蘇瑰寶集團有限公司13振蕩篩ZS-350114鋁塑泡罩包裝機DPH200235.512011.8.1北京雙鶴制藥裝備有限責任公司15冷水機組LS25A116多功能裝盒機HD220117折疊薄膜塑包機BZ30118半自動裝箱機ZX120119動態稱重儀XS2120濕法制粒機HBG400788.412011.1.11德國胡特林 公司21流化床沸騰干燥機HD200122壓片機XPRESS300212.8112010.7.13英國曼尼斯特公司23泡罩機B1330800.612011.1.11德國烏爾曼公司24裝盒機C2205125裹包機S302511.2.1.3 產品開發情況*片采用沈陽藥科大學何仲貴教授研究的最新片劑 “內加、外加法”技術后“*”的溶出度可達90%左右，生物利用度可達80%以上，該技術達到國內抗生素最先進水平，國內領先，解決了一般發酵類抗生素的片劑溶出度和生物利用度低的問題。在*開發的過程中，*有限公司共申請了14項國內專利和4項國際專利，其中有6項申請已取得相關專利證書。 *片是*有限公司開發的1.1類創新藥物，目前已經完成I、II、III期臨床試驗。*將主要用于治療革蘭氏陽性菌感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，并可能用于泌尿系統感染等。經過幾千例的臨床實驗研究，證實*沒有耐藥菌產生，是一個口服安全有效的抗生素。在2010年9月，公司已經向國家食品藥品監督管理局藥品審評中心提交了*片的生產批件申請，并將于近期拿到*片的生產批件。1.2.2 項目實際投資完成情況 課題總經費預算：7500萬元，其中財務撥款760萬元（實收680萬元），尚未到位的專項資金支出由*自籌資金先行墊付，專項資金主要支出為設備費475.2萬元,材料費284.8萬元；自籌資金6740萬元，截止2013年9月30日自籌金實際到位6959.33萬元，較預算超支219.33萬元，自籌資金支出主要為其他費用6959.33萬元，其中土地及建設費5051萬元，設備購置費1589萬元，設備安裝319.33萬元。1.2.3 項目建設完成情況2010年9月，*正式開工建設。項目選址于松江區新飛路，于2013年5月完成竣工驗收。廠區占地面積約66584 m2，建筑總面積約25000 m2。2012年12月，按照項目課題任務書的要求完成了全部建設內容，包括普通制劑廠房、公用工程樓、行政中心樓、生活服務樓、消防泵房、污水處理站及垃圾房、危險品庫和門衛等。于2013年8月，順利通過上海市食品藥品監督管理局生產許可現場核查，獲得藥品生產許可證，許可證號滬20110209。1.2.3.1 普通制劑廠房普通制劑廠房占地面積8000 m2，建筑面積15000m2，包含生產車間和質量部。已建成一樓生產車間總建筑面積約7500 m2，其中凈化區面積約4700 m2；二樓質量部面積2025 m2，其中凈化區面積約1400 m2，根據工藝要求，分別設計成C級和D級等不同凈化級別。普通制劑廠房分為上下兩層，一層設有固體制劑車間、軟膏車間、綜合倉庫、純化水制備間等；二層設有質量部、空調機房等。固體制劑車間：固體制劑車間片劑的設計產能為2億片/年，車間面積約2700 m2，為 D級潔凈生產區域。分設稱量區域、濕法制粒區、流化床干燥區、壓片區、包裝區等生產區，用于生產*、利福昔明片。固體制劑車間配備的主要工藝設備見下表：名稱型號數量廠家濕法混合制粒機LHSS251浙江迦南科技股份有限公司沸騰干燥機FG101固定提升整粒轉料機NTFZ501自動提升料斗混合機HZD1200A1料斗提升加料機NTD12001料斗清洗機QD12001有孔包衣機(防爆)BGK75B1有孔包衣機BGK151高速壓片機PG321北京國藥龍立科技有限公司上旋式篩片機SZS2301吸塵機MCX7001風冷式粉碎機FL-2501江蘇瑰寶集團有限公司振蕩篩ZS-3501鋁塑泡罩包裝機DPH2001北京雙鶴制藥裝備有限責任公司冷水機組LS25A1多功能裝盒機HD2201折疊薄膜塑包機BZ301半自動裝箱機ZX1201動態稱重儀XS21濕法制粒機HBG4001德國胡特林 公司流化床沸騰干燥機HD2001壓片機XPRESS3001英國曼尼斯特公司泡罩機B13301德國烏爾曼公司裝盒機C22051裹包機S30251質量部：建成的質量部在廠房二樓，建筑面積約2700 m2，分別為辦公、質檢及質量管理等區域。其中質檢區配備多套高效液相色譜分析儀、氣相色譜儀、毛細管電泳儀、紫外掃描儀、分光光度計、真空滅菌柜、恒溫恒濕培養箱等檢驗分析儀器，以及無菌檢驗室、陽性菌室、工程菌室、細胞培養室等4個潔凈室。軟膏車間：軟膏車間設計產能為2000萬支/年，車間面積約1000 m2，分設稱量區、軟膏配液潔凈生產區、灌裝潔凈生產區以及外包裝等一般控制區。用于軟膏的配制、灌裝以及產品的貼簽包裝等。軟膏車間配備的主要工藝設備如下表：設備名稱規 格 型 號數量生產廠家基質罐R1041臺沈陽鈦壓力容器制造廠冷卻罐R1021臺沈陽鈦壓力容器制造廠灌裝封尾機B6001臺皇將精密工業有限公司自動裝盒機KK-C15001臺皇將精密工業有限公司自動封箱機+無人化捆扎機FJ60SOA+LP55ARL1臺上海理路包裝機械有限公司噴碼機A4001臺上海康燦實業有限公司1.2.3.2其余生產配套設施：普通制劑廠房除建成3個GMP車間外（其中軟膠囊暫時空置），還建設了工藝用水制水間、綜合倉庫、空調機房等。其中，工藝用水制水車間配備了一套南通海發水處理工程有限公司的純化水系統，為車間生產提供純化水。空調機房安裝了18套上海松華空調有限公司凈化空調機組。綜合倉庫建筑面積2000 m2，擺放物料和貨物，配備永恒力叉車。1.2.3.3 其余建設內容項目在廠區西側建設公用工程樓、綜合服務樓、消防泵房及垃圾房、危險品庫、污水處理站。其中公用工程樓占地面積724 m2，主要為生產提供冷凍水、壓縮空氣、電等能源；綜合服務樓占地面積為800 m2，提供全廠的工業蒸汽及洗衣房；消防泵房占地100 m2，提供全廠的消防栓和噴淋消防用水；污水處理站及垃圾房占地面積76 m2，為廠區的污水及垃圾處理提供場所；危險品庫占地面積150 m2，用于儲存屬于危險化學品的試劑、原料。2、技術總結 目前國內一般發酵類抗生素的片劑溶出度為75%左右，生物利用度一般為30-50%。采用沈陽藥科大學何仲貴教授研究的最新片劑 “內加、外加法”技術后，“*”的溶出度可達90%左右，生物利用度可達80%以上，該技術達到國內抗生素最先進水平，國內領先，解決了一般發酵類抗生素的片劑溶出度和生物利用度低的問題。2.1溶出度2.1.1 溶出度檢測方法 參照中國藥典（2005版）中同類抗生素乙酰螺旋霉素片檢查項下方法，測定*片的溶出度。取本品，照溶出度測定法（附錄X C 第一法），以鹽酸溶液（稀鹽酸241000）為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用上述鹽酸溶液稀釋成每1ml中含20g的溶液；另取本品10片，研細，精密稱取適量（相當于平均片重），加乙醇適量使溶解，用上述鹽酸溶液稀釋，制成每1ml中含100g的溶液，濾過，精密量取續濾液適量，用上述鹽酸溶液稀釋成每1ml中約含20g的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法（附錄 A），在231nm的波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計算每片的溶出量，限度為85%，應符合規定。2.1.1.1 紫外檢測波長的確定取*標準品適量，以稀鹽酸溶液（241000）作為溶劑，配制一定濃度的*溶液，按紫外分光光度法在200400nm波長范圍內掃描，記錄紫外吸收光譜（圖1）。圖1：取制備工藝中各種輔料，按處方比例混合均勻。取混合空白輔料細粉適量，以稀鹽酸溶液（24ml1000ml）作為溶劑，配制空白輔料溶液，按紫外分光光度法在200400nm波長范圍內掃描，記錄紫外吸收光譜（見圖2）。圖2 由上述試驗結可知，空白輔料在232nm處無吸收，而*在232nm附近有最大吸收，選擇232nm為測定波長。2.1.1.2線性相關性試驗精密稱取*標準品10.0mg，置100ml量瓶中，以適量乙醇溶解，加鹽酸溶液（241000）稀釋至刻度，作為貯備液精密量取貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0ml儲備液，置10ml容量瓶中，以鹽酸溶液（241000）分別稀釋至濃度為5、10、15、20、25、30g/ml的溶液，過濾，在232nm處，以分光光度法測定，線性相關性測定結果見表1。表1 *紫外分光光度法測定線性相關性試驗結果濃度C(g/ml)吸收度（A）5.000.13910.00.25315.00.37820.00.49725.00.60530.00.737 線性回歸方程為： A = 0.0238C + 0.0183 r=0.9997由試驗結果可知，*在5.00-30.00g/ml濃度范圍內與吸收度呈良好的線性關系。2.1.1.3 回收率試驗精密稱取*標準品10mg、16mg、24mg，置于100ml量瓶中，以適量乙醇溶解，加入處方量混合空白輔料，加鹽酸溶液（241000）稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取1ml，置10ml容量瓶中，加鹽酸溶液（241000）稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液備用作為供試品溶液。照分光光度法在232nm處測定，帶入線性回歸方程，計算*的回收率結果列于表2。表2 *在溶出介質中的回收率試驗結果加入量(mg)測得量(mg)回收率(%)平均值(%)RSD(%)10.210.0798.749.89.99101.919.910.03101.3116.116.0899.8716.016.04100.24100.380.9416.016.12100.7624.023.9899.9124.124.0699.8523.924.11100.862.1.1.4系統重現性試驗用溶出介質配制約20g/ml的*溶液，照分光光度法在232nm連續測定6次，結果見表3。表3 *溶出度測定系統重現性試驗結果No.123456均值RSD(%)吸光度0.4970.4970.4970.4980.4970.4970.4970.082.1.1.5穩定性考察試驗用溶出介質配制約20g/ml的*標準品溶液，于室溫條件下放置，每隔0.5小時測定一次，結果表明*在溶出介質中3小時內是穩定的，見表4。表4 *溶出度測定穩定性試驗結果時間(hr)吸光度變化率(%)0.00.5010.000.50.5071.201.00.497-0.801.50.5030.402.00.492-1.802.50.497-0.803.00.495-1.202.1.1.6溶出度均一性試驗取樣品一批(批號201012001)，進行六次溶出試驗，溶出度均一性試驗結果見表5。表5 溶出度均一性試驗結果（批號201012001）編號1次2次3次4次5次6次196.1294.7897.7096.5398.4896.41295.2192.5495.3395.1397.4294.72394.4994.4495.4195.7795.6895.54494.1095.4995.2894.9097.9696.64595.0093.8196.2194.0995.7397.40697.1195.1096.6797.3996.0995.12均值95.3494.3696.1095.6496.8995.97RSD%1.161.121.001.251.261.062.1.1.7溶出度的評價分析取樣品一批(批號201012001)進行溶出試驗，溶出度試驗結果見表6。曲線見3。表6 樣品溶出度試驗結果（批號201012001）編號時間（min）51020304560136.13 79.71 87.75 97.60 95.90 96.73 217.00 43.69 88.12 98.42 98.89 98.46 345.69 70.21 95.11 97.38 95.50 96.69 455.81 61.79 95.42 100.19 96.71 96.82 522.11 50.14 93.53 98.81 98.03 97.24 625.56 44.40 83.85 99.51 97.67 98.13 33.72 58.32 90.63 98.65 97.12 97.35 SD（%）14.95 14.74 4.73 1.09 1.30 0.77 圖3 溶出曲線2.1.1.8三批樣品溶出度檢查 依上法，對三批樣品進行了溶出度檢查，結果見表7。表7 *片三批樣品溶出度檢查結果批號溶出度(%)20101200196.33 20101200297.37 20101200395.16 由試驗結果可知，每批樣品溶出度檢查均符合規定。2.1.2 結論 結果表明，采用沈陽藥科大學何仲貴教授研究的最新片劑 “內加、外加法”技術后“*”的溶出度可達90%左右。2.2 *口服絕對生物利用度測定2.2.1、研究背景與試驗目的*是多種結構類似成分的混合物，異戊酰螺旋霉素（ISV-SPM）、是其主要成分，在對*進行臨床前藥代動力學研究時，發現動物（犬，大鼠）口服給藥后，其在體內大部分轉化為螺旋霉素(SPM)、，采用HPLC-UV方法幾乎測不到主要成分異戊酰螺旋霉素I，II，III，故本研究采用LC-MS-MS方法對*口服絕對生物利用度進行測定。圖3 異戊酰螺旋霉素I，II，III和螺旋霉素I，II，III的化學結構式2.2.2試驗設計2.2.2.1 實驗動物Wister大鼠，雄性，12只，體重250300 g，沈陽藥科大學實驗動物室提供，合格證號：遼實動字033號。2.2.2.2 給藥方案將12只大鼠隨機分為兩組，每組6只。一組于禁食12小時后，灌胃給予必特螺旋霉素：將必特螺旋霉素用0.5%羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）混懸后灌胃給藥，劑量為80 mg/kg。另一組將必特螺旋霉素溶于20%乙醇中，經大鼠尾靜脈給藥，劑量為80 mg/kg。2.2.2.3 樣品采集與處理于大鼠給藥前和給藥后不同時刻（灌胃給藥：0，0.25, 0.5, 1.00, 2.0, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 10.00, 12.00, 24.00, 36.00小時，靜脈給藥：0，0.17, 0.33, 0.50, 0.75, 1.00,1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 6.00, 8.00, 10.00,12.00小時），由眼眶后靜脈叢取血約400 ml，并立即移入經肝素處理的離心試管中，靜置5 min后，離心10 min (3000 r.p.m)，分離血漿，于-20冰箱中保存待測。2.2.3 異戊酰螺旋霉素、血藥濃度的測試結果大鼠各時間點血漿中異戊酰螺旋霉素的濃度見表8表9。 表8-1 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-I的血藥濃度(ng/ml)受試者時間( h ) No.0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0010.0 171.8 57.1 81.6 33.9 31.7 14.5 24.9 8.8 n.d.n.d.n.d.11.1 n.d.20.0 211.0 106.0 15.5 20.0 18.4 23.2 39.0 4.4 5.1 4.4 4.5 n.d. n.d.30.0 123.4 90.2 101.4 58.2 18.7 29.5 29.8 25.4 45.3 6.8 8.7 7.2 n.d.40.0 74.5 74.7 169.5 23.4 47.6 61.8 14.2 10.8 5.9 12.9 n.d.n.d.n.d.50.0 91.2 94.1 75.2 27.2 26.4 26.4 5.3 5.5 7.3 2.5 2.4 n.d. n.d.60.0 210.0 33.1 40.2 17.3 20.8 17.4 5.4 5.8 4.0 3.9 2.7 n.d. n.d.均 值147.0 75.9 80.6 30.0 27.3 28.8 19.8 10.1 13.5 6.1 4.6 9.20.0 標準差 59.3 26.9 53.3 15.0 11.2 17.1 13.8 7.8 17.8 4.1 2.9 2.8 0.0 n.d.: 濃度低于檢測限 表8-2 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-II的血藥濃度(ng/ml)受試者 時間( h )No.0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0010.0 480.6 221.3 247.5 55.8 67.4 36.8 41.1 13.5 n.d. n.d. n.d. 32.6 n.d.20.0 760.5 493.4 109.5 159.4 115.5 100.1 91.1 30.3 14.6 14.4 n.d. n.d. n.d. 30.0 575.9 394.0 335.3 196.1 127.1 138.1 98.2 50.6 57.6 n.d. 17.5 21.1 n.d. 40.0 491.0 487.1 254.0 179.7 128.5 132.1 41.9 16.6 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 50.0 389.6 259.1 185.7 150.6 104.7 46.2 22.6 8.2 8.3 7.0 2.9 n.d. n.d. 60.0 311.8 192.8 178.0 92.0 93.8 82.4 22.4 13.5 7.6 6.5 3.3 n.d. n.d. 均 值501.6 341.3 218.3 138.9 106.2 89.3 52.9 22.1 22.0 9.3 7.9 26.90.0 標準差 156.0 134.5 77.9 54.0 23.2 42.4 33.5 15.8 23.94.4 8.38.10.0 n.d.: 濃度低于檢測限 表8-3 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-III的血藥濃度(ng/ml)受試者時間 ( h )No.0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0 10.0 576.1 362.1 354.0 101.8 128.5 69.1 69.9 24.5 n.d.n.d. n.d. 55.3 n.d. 20.0 1037.6 707.7 234.6 267.4 187.3 168.8 168.0 59.3 36.8 38.1 n.d. n.d.n.d. 30.0 987.7 713.9 524.5 379.1 261.7 228.7 212.6 118.5 113.1 21.5 33.2 25.5 n.d. 40.0 730.3 697.3 349.1 280.7 234.8 201.4 84.9 39.7 24.5 n.d. n.d. n.d. n.d. 50.0 563.4 366.8 279.6 215.9 162.7 86.4 38.6 28.4 26.2 15.1 6.5 n.d. n.d. 60.0 461.2 310.4 284.4 164.3 170.3 129.1 53.0 31.8 24.2 20.2 9.1 n.d. n.d. 均 值726.0 526.4 337.7 234.9 190.9 147.3 104.5 50.4 45.0 23.7 16.3 40.40.0 標準差 238.6 198.1 102.1 97.0 49.1 63.5 69.7 35.6 38.5 10.014.7 21.1 0.0 n.d.: 濃度低于檢測限 表9-1 6只大鼠灌胃給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-I的血藥濃度(ng/ml)受試者No. 時間 ( h )0.000.250.501.002.003.004.006.008.0010.0012.0024.0036.00 10.0 4.5 13.9 10.9 17.2 23.9 43.6 15.5 27.0 4.8 n.d. n.d. n.d. 20.0 7.7 n.d.12.3 54.9 28.4 17.0 8.5 5.1 n.d. n.d. n.d. n.d. 30.0 n.d. 4.6 12.9 79.9 61.8 18.8 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 40.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 50.0 9.6 10.6 9.6 24.2 40.5 24.4 5.3 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 60.0 n.d. n.d. 19.4 36.4 17.6 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 均 值7.3 9.7 13.0 42.5 34.4 25.9 9.8 16.0 4.8 0.0 0.0 0 標準差 2.6 4.7 3.825.3 17.4 12.2 5.2 15.5 0.0 0.0 0.0 0.0 n.d.: 濃度低于檢測限 表9-2 6只大鼠灌胃給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-II的血藥濃度(ng/ml)受試者No.時間 ( h )0.000.250.501.002.003.004.006.008.0010.0012.0024.0036.00 10.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 28.5 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 20.0 n.d. n.d. n.d. n.d. 14.0 16.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 30.0 n.d. n.d. n.d. n.d. 20.2 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 40.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 50.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 60.0 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 均 值0.0 0.0 0.0 0.0 17.1 22.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 標準差 0.0 0.0 0.0 0.0 4.48.8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 n.d.: 濃度低于檢測限 表9-3 6只大鼠灌胃給予*(80 mg/kg)后異戊酰螺旋霉素-III的血藥濃度(ng/ml)受試者No. 時間 ( h )0.000.250.501.002.003.004.006.008.0010.0012.0024.0036.00 1n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.n.d.32.8 n.d. 24.9 n.d. n.d. n.d. n.d. 2n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 3n.d. n.d. n.d. n.d. 48.5 26.3 21.7 n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 4n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 5n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 6n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 均 值0.0 0.0 0.0 48.5. 26.3 27.3 0.0 24.9 0.0 0.0 0.0 0.0 標準差 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 7.80.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 n.d.: 濃度低于檢測限血藥濃度-時間混合曲線在圖4圖5中分別列出。結果表明，灌胃給藥后，原形藥物血藥濃度很低，故應測定其主要代謝物螺旋霉素的濃度，以對必特酰螺旋霉素的藥代動力學進行研究。2.2.4 螺旋霉素、血藥濃度的測試結果大鼠各時間點血漿中螺旋霉素I，II，III的濃度見表10表11。血藥濃度-時間曲線在圖6圖7中分別列出。 表10-1 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后螺旋霉素-I的血藥濃度(ng/ml)受試者No.時間 ( h )0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0 10.0 606.2 455.8 301.3 113.8 102.6 80.0 67.3 25.7 31.4 9.3 6.8 9.2 0.0 20.0 622.4 366.1 174.5 210.6 128.4 103.0 78.6 43.0 15.3 24.2 12.5 6.7 n.d. 30.0 503.5 420.7 299.3 231.4 161.4 87.1 101.6 52.2 28.7 12.5 12.1 13.2 n.d. 40.0 559.3 538.6 431.7 312.6 306.0 182.2 115.9 70.7 37.7 19.5 22.6 15.9 18.0 50.0 415.3 353.4 235.8 180.9 98.4 53.3 34.4 94.2 24.6 15.5 9.6 5.3 5.6 60.0 630.1 293.7 98.3 107.0 87.6 61.5 37.2 17.2 13.3 25.0 8.2 4.9 6.6 均 值556.1 404.7 256.8 192.7 147.4 94.5 72.5 50.5 25.2 17.7 11.9 9.2 9.6 標準差 83.7 86.3 115.5 77.3 82.1 46.5 33.2 28.6 9.4 6.3 5.7 4.5 5.7 n.d.: 濃度低于檢測限 表10-2 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后螺旋霉素-II的血藥濃度(ng/ml)受試者 時間 ( h )No.0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0010.0 1832.1 1388.9 962.4 842.9 753.1 496.3 430.7 294.6 251.5 116.8 60.8 100.6 n.d.20.0 2813.8 1891.6 1019.8 1263.2 728.6 873.3 563.9 421.4 181.6 289.3 148.8 102.5 125.6030.0 3206.5 2286.2 2088.5 1471.9 1193.2 745.3 735.3 458.8 348.3 199.6 142.6 190.4 147.9040.0 2494.3 2454.7 1706.7 1242.6 1261.6 810.0 666.1 626.8 258.6 197.6 166.7 132.0 137.7050.0 2230.8 1706.1 1417.4 1253.6 861.2 488.1 355.1 683.3 263.3 184.5 117.7 101.4 114.1060.0 2785.3 1613.3 968.7 971.9 693.8 555.6 434.8 275.9 204.3 254.5 106.8 80.0 105.00均 值2560.5 1890.1 1360.6 1174.4 915.2 661.5 531.0 460.1 251.3 207.1 123.9 117.8 126.1 標準差 484.9 409.2 465.0 227.2 249.1 168.8 149.2 167.6 57.8 59.7 37.7 39.2 17.3 n.d.: 濃度低于檢測限 表10-3 6只大鼠靜脈給予*(80 mg/kg)后螺旋霉素-III的血藥濃度(ng/ml)受試者 時間 ( h )No.0.000.170.330.500.751.001.502.003.004.006.008.0010.0012.0010.0 1493.1 1286.0 931.6 931.2 843.2 525.1 402.1 263.0 263.8 134.4 64.1 130.2 n.d.20.0 469.6 430.9 348.7 323.4 215.1 177.1 137.5 89.4 73.3 251.9 167.4 127.1 187.9030.0 566.7 670.8 759.1 528.3 407.7 179.0 250.5 117.2 93.9 126.4 135.7 192.4 153.6040.0 462.3 378.6 421.4 298.3 323.6 170.4 116.4 145.5 86.4 107.1 167.3 139.7 181.2050.0 385.3 275.1 399.9 180.8 175.6 97.4 83.4 106.7 83.3 133.2