1、晚期乳腺癌的內分泌治療,黃利敏,概 述,每年有4000例婦女死于轉移性乳腺癌 6%的病人在診斷時為轉移性乳腺癌 這些病人的中位生存期大約為18-30個月 SEER證實5年生存率為26%,診斷性評估,大部分轉移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復發，只有不到10%的乳腺癌在初次診斷是即為轉移性乳腺癌 常見的轉移部位骨、肝、肺、中樞神經系統,晚期乳腺癌治療的目的,晚期乳腺癌：一般不可能根治，目標： 改善生活質量 延長高質量的生存期 改善無進展生存期 控制腫瘤的相關癥狀 哪種療法更能符合這一目標?,晚期乳腺癌的治療方法,內分泌治療 化學治療 生物治療 支持治療 局部治療,轉移性乳腺癌的處理,轉移性乳腺癌的預

2、后指數,輔助化療-如接受過則加1分 區域淋巴結轉移-如有加1分 肝轉移-如有加1分 乳酸脫氫酶超過正常值-如有加1分 無病時間24個月-如有加2分 注;低危組1分 中危組2-3分 高危組4分,內分泌治療與化療的選擇,內分泌 改變腫瘤的內環境來抑制其生長 對正常細胞影響小，副作用小 不需要升白、止吐等支持治療 28周起效，緩解期長 治療費用較低,化療 阻斷腫瘤復制來殺死腫瘤細胞 對正常細胞有殺傷，副作用大 常需要升白、止吐等支持治療 12周起效，緩解期短 治療費用一般較高,乳腺癌內分泌治療的發展,乳腺癌的內分泌治療已有百余年歷史， 1896年Beatson在Lancet上發表了關于切除卵巢治療晚

3、期乳腺癌的第一篇報道，開創了乳腺癌內分泌治療的先河此后卵巢 1966年，Jensen/Gorsk等分離出雌激素受體ER,發現卵巢切除對于ER 陽性的絕經前晚期乳腺癌療效更好好，平均有效率30% 一50%。 1971一1972年Schally/Guilleman等發現LH-RH，此后研究發現LH-RH類似物有卵巢去勢的作用。,晚期乳腺癌內分泌治療適應證,患者年齡35歲 骨和軟組織轉移；無癥狀的內臟轉移 無病生存期（DFS) 2年 ER和或PR陽性,晚期乳腺癌內分泌治療適應證,對無癥狀性內臟轉移或非迅速進展的激素受體陽性的轉移性乳腺癌患者，應首先考慮內分泌治療 對原發性內分泌治療耐藥的患者應直接進

4、行化學治療,晚期乳腺癌的內分泌治療,月經狀況 治療藥物 絕經前 黃體生成素釋放激素類似物 絕經后 芳香化酶抑制劑 各種年齡 他莫昔芬，孕激素 另外，對于伴骨轉移者，不論絕經前后，丙酸睪酮可以作為首選的內分泌治療之一；對于非骨轉移患者，只能作為三、四線藥物。一般適用于老年婦女，尤其對心功能較差的患者,內分泌治療的原理,原 理： 抑制激素依賴性腫瘤生長的內分泌微環境 使癌細胞生長停止于GO/G1期,ER/PR狀態與內分泌治療療效,受體狀態 有效率（） ER，PR 6070 ER，PR 3040 ER，PR 3040 ER，PR 10 受體狀態不明 2035,乳腺癌內分泌藥物治療作用機理,下丘腦,垂

5、體,卵巢/睪丸,腎上腺,雄激素,雌激素,戈舍瑞林 LHRHa,芳香化酶抑制劑,三苯氧胺,FSH,LH,LHRH,晚期乳腺癌的內分泌治療,絕經前,絕經后,絕經前晚期乳腺癌內分泌治療,卵巢去勢治療,內分泌藥物,絕經前去勢治療,手術去勢 雙側卵巢切除術優點是徹底阻斷來源于卵巢的雌激素，缺點是手術 創傷及不可逆性 卵巢放療去勢極少使用 缺點是所需時間較長，定位不準確，卵巢功能有可能阻斷不完全，也可能造成比鄰器官的放射損傷。 卵巢去勢有效率大約33%，而其他的病人卻要承受不必要且不可逆的卵巢功能喪失 藥物卵巢去勢促黃體激素釋放激素（LHRH)類似物 2000種 戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林 適用范圍：圍

6、絕經/絕經前，受體陽性,促黃體生成素釋放激素拮抗劑,負反饋機制減少卵泡雌激素（FSH） 黃體生成素（LH) 催乳素 雌激素水平下降,注：閃爍 反應開始用藥可使男性血清睪酮及女性血清雌二醇一過性增強，導致癥狀暫時性加重,戈舍瑞林（諾雷德）,用法：3.6mg,IH,每4周1次埋植劑 適應癥：可用于激素陽性的絕經前及圍絕 經期婦女的乳腺癌 對激素反應絕經前晚期乳腺癌，現今眾多臨床試驗得出結論：單純內分泌治療，聯合TAM較單獨使用戈舍瑞林或單獨使用TAM臨床療效好,應用LH-RH類似物后卵巢功能恢復的研究,Recchia等報道，在LH-RH類似物治療后卵巢功能恢復情況的臨床研究中，64例絕經前乳腺癌病

7、人給予goserelin治療(3.6mg腹壁皮下注射，每28天重復，持續 1年)，中位隨訪 55 個月，結果顯示:86%的病人恢復了正常月經，其中1例病人在5年后妊娠并分娩一正常嬰兒，提示應用LH-RH類似物可以保護長期的卵巢功能。,應用LH-RH類似物后卵巢功能恢復的研究,Matusumot報道，28例絕經前乳腺癌病人(年齡31-55歲) 給予goserelin治療 (3.6mg28天重復，持續1年)，此后的隨訪觀察顯示: 22例病人月經恢復 (年齡31- 53歲，中位年齡45.1歲)、6例病人月經未恢復 (年齡50 一55 歲，中位年齡52.5歲)，總的恢復率為78.6%, 50歲以下病人

8、月經恢復率為81.8%, 51歲以上病人月經恢復率為66.7%; 在 22 例月經恢復的病人中，有15例(68.2%) 在最后一次給藥后6個月內恢復了正常月經，提示50 歲以下的病人在應用LH-RH類似物治療后較易恢復正常月經，而且大多可在最后一次治療后 6個月內恢復。,戈舍瑞林,不良反應 1.內分泌系統 發熱、熱感、發汗、性欲減退 2.肝毒性 LDH/ALT/AST/ALP等升高 3、肌肉骨骼系統 骨痛、肌肉疼痛 4、泌尿系統 尿潴留、尿頻、血尿 5、循環系統 心電圖異常 6、過敏反應 皮疹、瘙癢 7、局部刺激 注射部位出現硬結、疼痛、發紅 8、其他,亮丙瑞林（抑那通） 3.75mg,IH,

9、每4周一次，3-6次為一療程 曲普瑞林 3.75mg,IH,每4周一次，3-6次為一療程,內分泌治療藥物的作用機理,抗雌激素藥物,針對雌激素受體陽性乳腺癌 選擇性雌激素受體調節藥物：三苯氧胺 選擇性雌激素受體下調藥物：氟維司群 芳香化酶抑制劑藥：來曲唑,選擇性雌激素受體調節藥物,代表藥物 他莫昔芬 10mg bid 托瑞米粉 一線 60mg qd 二或三線 200-240mg/d 雷洛昔芬 60mg/d,選擇性雌激素受體調節藥物TAM,有器官特異性,既可表現為雌激素作用-子宮 也可產生抗雌激素作用-乳腺,特點,他莫西芬,阻止染色體基因開放,雌二醇的完全性抑制藥物,E2+ER,抑制癌細胞的生長和

10、發育,此外TAM還可能通過抑制腫瘤新生血管形成和提高機體細胞免疫水平達到抑制乳腺癌細胞生長的效果。,TAM對乳腺外的器官的影響,1、子宮內膜：子宮內膜的過度增生、陰道出血 及子宮內膜癌 2、凝血系統：血栓栓塞性疾病的發生率增加 3、骨代謝：增加絕經后女性的骨密度 4、肝功能：對脂質代謝產生有利影響（降低總 膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平）,各種因素對SERMs療效的影響,腫瘤組織ER的表達水平 調節蛋白 轉錄活化因子,他莫西芬,適應癥 1、治療ER+轉移性乳腺癌，直至疾病進展 2、用于ER+的絕經前乳腺癌患者的輔助治療，可單獨使用或者在卵巢去勢術后 3、用于ER+的絕經后乳腺癌患者的輔助治療

11、，持續使用2-3年或5年，然后序貫 AI 4、對乳腺癌患病風險增加的女性，可起預防性作用。,閃爍反應：癥狀加重，出現骨痛，13%的患者轉移性皮膚病增加,他莫西芬,藥物不良反應 1、胃腸道反應 食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉 2、繼發性抗雌激素作用 面部潮紅、外陰瘙癢、月經失調、陰道出血、白帶增多 3、神經精神癥狀 頭痛、眩暈、抑郁 4、視力障礙 大量長期應用 白內障、視網膜沉淀 視力下降 5、骨髓抑制 少數病人一過性的WBC/PLT下降 6、其他 皮疹、脫發、體重增加,他莫西芬的療效,口服TAM5年 1、顯著提高患者的10年無病生存率和總生存率 2、淋巴結陽性 可使絕對復發率和死亡率分別 降低15

12、.2%和10.9% 淋巴結陰性 14.9%和5.9% 3、使對側乳腺癌發生風險降低一半,2011年ASCO乳腺癌預測研究新看點,Kieback（基巴克）等回顧性分析了TEAM研究的德國隊列，結果顯示乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治療期間出現絕經癥狀或關節痛/肌痛與總生存改善有關。 TAM在無進展生存方面無差異 依西美坦在無進展生存方面有差異,托瑞米芬法樂通,為一種新型抗雌激素藥物，三苯氧胺的誘導體，具有相當于三苯氧胺的臨床療效。適用于絕經后乳腺癌患者的 內分泌治療。有研究表明，對乳腺癌肺轉移的效果較好，能明顯降低乳腺癌 細胞膜上ER受體的數量，是絕經后進展期乳腺癌患者的新選擇。托瑞米芬 適應癥

13、 乳腺癌、子宮內膜癌,托瑞米芬法樂通,藥理作用及機制特點 1、同TAM 2、誘導轉化具有腫瘤抑制作用的生長因子(-TNF）的 產生 3、通過癌細胞的基因調節誘導癌細胞的程序性死亡 4、抗雌激素作用強，類雌激素作用弱 抗雌激素/類雌激素作用是TAM的4倍,托瑞米芬,臨床療效評價 1、與TAM作用機制相似，有交叉耐藥性 2、對乳腺癌的療效與TAM相同或略高 3、不良反應輕微 長期用藥未發現類似TAM所致的子宮內膜癌、增生性結節及視網膜改變等副作用,雷洛昔芬,雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調節劑。它對乳腺和子宮具有抗雌激素作用，而對骨及心血管系統、血脂代謝具有雌激素樣作用，屬

14、于選擇性 ER受體抑制劑有研究者報道，雷洛昔芬使絕經后婦女乳腺癌發生率降低百分之七十四與TAM相比副作用更小。,選擇性雌激素受體下調藥,Serds也被稱為純抗雌激素藥物 即無類雌激素樣作用 藥物 氟維司群ICI 182780 RU58668 SR16234 ZD164384,適應癥 絕經后ER+在抗雌激素治療后疾病進展的轉移性乳腺癌患者 用法 250mg/月,臀部肌內注射,氟維司群ICI 182780,作用機制及特點 1、與ER的親和力是TAM的100倍 2、氟維司群 抑制ER的二聚作用，促進ER的降解 減少ER的表達水平 TAM增加ER的表達 3、對抗雌激素治療失敗的轉移性乳腺癌療效與 AI

15、相當 對AI治療失敗的轉移性乳腺癌療效與依西美坦相當,氟維司群ICI 182780,藥物不良反應 惡心、乏力、疼痛、血管擴張劑（皮膚潮紅)、頭痛、注射部位反應 注：耐受性良好，隨著使用時間的延長，副作用可逐漸耐受，不會影響生活質量,氟維司群,芳香化酶抑制劑,原理 絕經前 主要來源卵巢 絕經后 主要來源 的轉化,雌激素來源,外周組織,雄烯二酮,睪酮,雌酮、雌二酮,芳香化酶,芳香化酶抑制劑,適應癥：絕經后婦女 激素受體陽性 轉移復發患者的首選內分泌藥 術后輔助治療,絕經的定義,判斷婦女絕經應達到下列標準之一： （1）雙側卵巢切除術后 ； （2）放射治療去勢停經至少6個月； （3）年齡在 6O歲以上

16、。 如果年齡不足 6O歲， 必須自然停經 1年以上，并除外化療、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢抑制所致，卵泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇水平處于絕經后范圍時，才能判斷為絕經。,芳香化酶抑制劑,第一代 氨基導眠能（氨魯米特） -對雌二醇的抑制作用達60% 副作用 特異性差 服用氫化考地松 第二代 蘭他隆-相當于AG的60倍 250 mg im BIW 4達到穩定血濃度，雌激素水平下降50% 第三代 來曲唑、阿那曲唑、依西美坦,芳香化酶抑制劑,型 類固醇類芳香化酶滅活藥: 依西美坦 速來/瑞婷（國產） 型 非類固醇類芳香化酶抑制劑: 氟隆、瑞寧得等-最強超過AG 200倍 來曲唑（國產）,非類固醇芳香化

17、酶抑制劑,特點 分子結構上的氮原子能與芳香化酶的血紅素基團可逆性的結合 代表藥物 阿那曲唑 來曲唑,來曲唑,1、絕經后女性，抑制整個機體的芳香化作用 2、對腎上腺皮質激素、醛固酮及甲狀腺的合成無明顯影響，同時也不改變其他一些激素的水平 3、對表皮生長因子受體-1或-2陽性的雌激素依賴型乳腺癌可顯著降低與腫瘤細胞增殖有關的細胞標記物的水平,來曲唑,用法：2.5mg/d 適應癥 1.激素受體陽性的絕經后晚期乳腺癌，直至疾病進展 2、絕經后乳腺癌患者的輔助治療，可使用5年，或先使用TAM2-3年后序貫使用阿那曲唑 3、絕經后乳腺癌患者的輔助治療，使用TAM4.5-6年后可序貫使用來曲唑5年？,來曲唑

18、,副作用 潮熱 關節肌肉疼痛及關節炎 骨質疏松、骨折 惡心 毛發稀疏,阿那曲唑,作用機理同來曲唑 適應癥同來曲唑 用法:1mg/d,奧地利研究者發現，在較年輕的乳腺癌患者中阿那曲唑療效與體重指數 數值呈負相關。TAM組中未見BMI與預后相關。 （戈舍瑞林與TAM或阿那曲唑聯合）,類固醇類芳香化酶滅火藥,非類固醇類物質雄烯二酮的類似物，雄烯二酮可逆性的與芳香化酶分子上的位點結合， 類固醇類芳香化酶滅火藥不僅能與芳香化酶分子上得同一位點結合，還能在芳香化酶的催化作用下，轉化為有活性的中間產物，形成不可逆性結合 自殺底物,依西美坦阿諾新,用法：25mg/d 適應癥： 1、 激素受體陽性的晚期乳腺癌患

19、者，直至疾病進展 2、激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，且既往接受非類固醇類芳香化酶抑制藥治療失敗者，使用該藥直至疾病進展者 3.絕經后乳腺癌患者的輔助治療，使用TAM2-3年后序貫使用依西美坦2-3年,依西美坦,副作用：與TAM比較 1、關節痛更頻發 2、腹瀉增加 3、陰道出血等婦科癥狀減少 4、肌肉痙攣減少 5、骨折更多見 6、視覺障礙增加,依西美坦阿諾新,2011年ASCO年會 MAP.3臨床研究顯示依西美坦在絕經后乳腺癌高位女性中有高效的預防作用，為高危乳腺癌的預防帶來了新的突破。,依西美坦阿諾新,乳腺癌的發生危險因素： 1.乳腺癌家族史 2.BRCA1/2基因突變攜帶者 3.有乳腺不典型增生或癌前病變史 4.月經初潮早（55歲） 5.未生育或首次生育30歲 6.長期服用雌激素或超重,第三代芳香化酶抑制劑在晚期乳腺癌一線治療中的療效：總結,孕激素,適應癥：各種年齡乳腺癌患者 常用藥物： 甲羥孕酮 500mg,bid-tid 甲地孕酮 160mg,qd或 大劑量160mg,bid-qid,甲羥孕酮,治療乳腺癌的機制 1、垂體水平:負反饋機制雌激素減少 抑制ACTH分泌，減少腎上腺皮質中雌激素的分泌,干擾LH,抑制前列腺素合成酶,前列腺素,腫瘤生長和血管生成,2、整體水平：誘導肝中-還原酶，增加雄激素的降解 加速雌激素活性較強的雌二醇