細胞信號傳導機制歡迎學習《細胞信號傳導機制》課程。本課程將深入探討細胞如何接收、處理和響應各種信號的分子機制。通過系統學習細胞信號傳導的基本原理和最新研究進展，您將了解生命活動調控的精妙之處。細胞信號傳導是現代生命科學的核心研究領域，它在解釋生理病理現象、開發藥物靶點和理解疾病發生機制方面具有不可替代的作用。本課程將幫助您建立完整的知識框架，為后續的科研和實踐奠定堅實基礎。課程概述課程目標掌握細胞信號傳導的基本概念與核心原理，理解各類信號通路的分子機制，培養分析和解決信號傳導相關問題的能力，為后續研究工作奠定理論基礎。主要內容本課程包括細胞信號傳導概述、受體類型、信號分子、信號通路、核受體信號傳導、信號傳導與疾病等十二章內容，系統介紹細胞信號傳導的分子機制。學習方法結合理論學習與文獻閱讀，注重概念理解與機制分析，通過案例討論鞏固知識點，定期完成思考題和小測驗，培養科學思維方式。第一章：細胞信號傳導概述基本概念細胞信號傳導是指細胞如何接收、處理和響應信息的分子過程，是細胞與環境及其他細胞交流的基礎。1系統組成信號傳導系統由信號分子、受體、信號轉導分子和效應分子組成，形成復雜而精確的調控網絡。2生物學意義信號傳導在細胞分化、增殖、遷移、代謝、基因表達等過程中扮演關鍵角色，是生命活動的核心調控機制。3研究進展現代細胞信號傳導研究已發展為多學科交叉的前沿領域，對疾病治療和藥物開發具有重要指導意義。4什么是細胞信號傳導？1定義細胞信號傳導是細胞接收、處理和響應來自細胞外部或內部的信號刺激，并將其轉化為特定細胞反應的分子過程。2重要性信號傳導確保細胞正確響應環境變化，維持生理平衡，對細胞功能、發育過程和疾病發生至關重要。3基本過程包括信號分子與受體結合、信息傳遞與放大、細胞內信號級聯反應，最終導致細胞特定生物學反應。細胞信號傳導的歷史1早期發現（1900-1950）奧托·勒維（OttoLoewi）發現第一種神經遞質乙酰膽堿，確立化學信號傳導的概念；漢斯·塞耶（HansSelye）提出應激反應理論，為激素信號研究奠定基礎。2分子機制闡明（1950-1980）薩瑟蘭（EarlSutherland）發現環腺苷酸（cAMP）作為第二信使的作用并獲諾貝爾獎；羅德貝爾（MartinRodbell）和吉爾曼（AlfredGilman）發現G蛋白在信號傳導中的關鍵作用。3信號通路解析（1980-2000）科恩（StanleyCohen）和萊維-蒙塔爾奇尼（RitaLevi-Montalcini）因發現生長因子獲諾貝爾獎；多條經典信號通路如MAPK、PI3K-Akt被闡明；蛋白質相互作用網絡研究興起。4現代研究（2000至今）系統生物學方法用于信號網絡分析；精準基因編輯技術應用于信號通路研究；信號傳導知識應用于靶向藥物開發；單細胞技術揭示信號傳導的異質性。細胞信號傳導的類型自分泌信號細胞分泌的信號分子作用于自身，形成自我調節回路。這種信號方式在免疫反應、癌細胞生長和胚胎發育中尤為重要。例如，許多生長因子能通過自分泌方式刺激細胞增殖。旁分泌信號細胞釋放的信號分子擴散到鄰近細胞并引起反應，作用范圍局限于周圍微環境。這是組織內細胞間協調的主要方式，如炎癥因子、生長因子、神經遞質的局部作用。內分泌信號專門的內分泌細胞分泌激素進入血液循環，作用于全身的靶細胞。這種長距離信號傳導調控整體生理功能，如胰島素調節血糖、甲狀腺素調節代謝率。神經信號神經元通過突觸釋放神經遞質，精確作用于后突觸細胞。這種高度定向的信號傳導是神經系統快速、精確信息傳遞的基礎，支持復雜的感覺、運動和認知功能。信號分子的種類信號分子是細胞間通信的化學使者，按化學性質可分為小分子和蛋白質兩大類。小分子包括氨基酸衍生物、脂溶性激素和氣體分子如一氧化氮。蛋白質信號分子包括多肽激素、細胞因子和生長因子，具有高度特異性。這些信號分子通過與特定受體結合啟動信號傳導，調控細胞生長、分化、代謝和免疫反應等生理過程。細胞對不同信號分子的整合響應決定了最終的生物學效應。第二章：細胞表面受體1生物學功能識別特異信號并啟動細胞內信號傳導2結構多樣性三大類跨膜受體，結構決定功能3信號整合中心接收信號并轉換為細胞內分子事件4調控機制表達水平、敏感性和空間分布受嚴格控制細胞表面受體是細胞與外界環境通信的關鍵分子，它們嵌入細胞膜，能夠特異性識別并結合胞外信號分子。通過構象變化和分子相互作用，這些受體將胞外信號轉化為胞內生化事件，觸發下游信號級聯反應。受體的數量、分布和敏感性受到多層次調控，確保細胞對外界信號的適當響應。受體異常是許多疾病的病因，因此也是重要的藥物靶點。細胞表面受體概述定義細胞表面受體是跨膜蛋白復合物，能夠特異性識別并結合胞外信號分子，將信息傳遞到細胞內部，啟動信號傳導級聯反應。功能識別特定配體，通過構象變化或聚集，激活胞內信號傳導分子，調控基因表達、代謝活動、細胞增殖分化等過程。分類根據結構和信號傳導機制，可分為三大類：G蛋白偶聯受體、酶聯受體和離子通道受體，每類受體具有特征性的結構和信號傳導方式。G蛋白偶聯受體（GPCR）結構特征七次跨膜α螺旋結構配體結合特異性識別多種信號分子構象激活觸發G蛋白偶聯和效應器活化G蛋白偶聯受體（GPCR）是最大的膜受體家族，人類基因組中編碼約800種不同的GPCR。它們具有特征性的七次跨膜結構，N端位于細胞外，C端位于細胞內，能夠識別多種類型的配體，包括激素、神經遞質、化學趨化因子等。當配體與受體結合后，引起受體構象變化，激活與之相互作用的G蛋白，進而調節下游效應器如腺苷酸環化酶、磷脂酶C和離子通道等。GPCR調控多種生理過程，是約40%現代藥物的靶點。酶聯受體受體酪氨酸激酶配體結合引起受體二聚化和自身磷酸化，激活下游信號通路如MAPK和PI3K-Akt通路，調控細胞增殖、分化和存活。受體絲氨酸/蘇氨酸激酶包括TGF-β受體家族，配體結合后激活Smad蛋白，調節基因表達，影響細胞生長、分化和凋亡。受體酪氨酸磷酸酶通過去磷酸化作用抑制信號傳導，在細胞粘附和神經發育中發揮重要作用。受體鳥苷酸環化酶配體結合激活胞內鳥苷酸環化酶活性，產生第二信使環鳥苷酸（cGMP），參與血管舒張和視覺信號傳導。離子通道受體結構特點離子通道受體是具有中心孔道的多亞基跨膜蛋白復合物，允許特定離子穿過細胞膜。每個受體通常由多個亞基排列成環狀結構，形成中央離子通道。這些受體具有配體結合域、跨膜域和胞內調節域，不同區域協同工作，確保離子通道的精確調控。根據選擇性，可分為鈉、鉀、鈣和氯離子通道等。激活機制配體結合到受體的特定位點后，引起蛋白質構象變化，使通道打開或關閉。激活過程通常包括配體結合、構象變化和通道門控三個步驟。通道開放導致離子快速流動，產生膜電位變化，這是神經沖動傳導的基礎。離子通道的開閉狀態受多重因素調控，包括配體濃度、膜電位變化和細胞內分子修飾等。第三章：G蛋白偶聯受體信號傳導配體結合信號分子與GPCR特異性結合G蛋白激活受體構象變化促進GDP/GTP交換效應器調節G蛋白亞基調控下游效應分子活性第二信使產生信號放大并觸發細胞反應4G蛋白偶聯受體信號傳導是細胞通訊的關鍵機制，約占人類基因組編碼受體的40%。這一系統的高度復雜性和精確調控使細胞能夠對多種外部刺激做出特異性反應。從配體結合到下游效應分子的激活，GPCR信號通路涉及多步驟的分子事件，每一步都受到精細調控。這一通路的異常與多種疾病相關，包括心血管疾病、神經退行性疾病和癌癥等。G蛋白概述GαsGαi/oGαq/11Gα12/13GβGγG蛋白是三聚體鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，由α、β和γ三個亞基組成。α亞基具有GTP酶活性，能夠結合并水解GTP；β和γ亞基緊密結合形成βγ復合物。靜息狀態下，α亞基結合GDP，與βγ復合物形成非活性三聚體。根據α亞基的結構和功能特點，G蛋白可分為四大類：Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13。不同類型的G蛋白與特定的效應器相互作用，啟動不同的信號通路，產生多樣化的細胞反應。G蛋白的多樣性是信號轉導特異性和多樣性的重要基礎。G蛋白活化循環非活性狀態G蛋白三聚體（αβγ）與GDP結合，處于靜息狀態，與非活性GPCR弱相互作用。受體激活配體結合使GPCR構象改變，增強與G蛋白的親和力，促進G蛋白與受體結合。GDP/GTP交換受體作為鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），促進α亞基釋放GDP并結合GTP。G蛋白解離GTP結合引起α亞基構象變化，導致與βγ復合物分離，兩者均可激活下游效應器。GTP水解α亞基內在GTP酶活性將GTP水解為GDP，恢復非活性狀態，重新與βγ結合。G蛋白效應器系統G蛋白類型主要效應器第二信使主要功能Gαs腺苷酸環化酶↑cAMP↑激活PKA，調節能量代謝，增強心肌收縮力Gαi/o腺苷酸環化酶↓，K+通道↑cAMP↓抑制PKA，降低心率，調節神經遞質釋放Gαq/11磷脂酶Cβ↑IP3/DAG↑，Ca2+↑激活PKC，誘導細胞增殖，平滑肌收縮Gα12/13RhoGEF↑RhoA↑重組細胞骨架，調控細胞形態和遷移Gβγ離子通道，PI3Kγ，PLCβ多種調節神經傳遞，細胞遷移和存活G蛋白效應器系統是GPCR信號傳導的中心環節，不同G蛋白亞型激活特定的下游效應分子，產生多樣化的細胞反應。這種特異性是通過G蛋白亞基與效應器之間的精確分子識別實現的。效應器活化后產生或調節第二信使水平，如cAMP、Ca2+和IP3等，進一步放大信號并介導下游生物學效應。G蛋白效應器系統的多樣性和復雜性是GPCR信號傳導網絡精確調控的基礎。第二信使系統環磷酸腺苷(cAMP)由腺苷酸環化酶催化ATP生成，激活蛋白激酶A(PKA)和交換蛋白(Epac)。PKA磷酸化多種底物蛋白，調控代謝酶活性、離子通道功能和基因表達。cAMP水平受磷酸二酯酶(PDE)降解調控。肌醇三磷酸(IP3)/甘油二酯(DAG)磷脂酶C水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)產生IP3和DAG。IP3結合內質網上的IP3受體，觸發鈣離子釋放；DAG激活蛋白激酶C(PKC)，調控細胞增殖、分化和凋亡等過程。鈣離子(Ca2+)作為重要第二信使，鈣離子濃度變化調控鈣調蛋白、鈣調神經磷酸酶等蛋白活性。靜息細胞中，胞質鈣濃度維持在低水平；信號刺激可誘導細胞外鈣內流或細胞內鈣庫釋放，激活多種鈣依賴性過程。GPCR信號通路調節受體磷酸化G蛋白偶聯受體激酶(GRK)特異識別活化的GPCR，在C端和細胞內環區磷酸化多個絲氨酸/蘇氨酸殘基，減弱受體與G蛋白偶聯能力，啟動脫敏過程。β-arrestin募集β-arrestin識別并結合磷酸化受體，進一步阻斷G蛋白結合。β-arrestin還作為支架蛋白，招募內化機器如AP-2和clathrin，促進受體內吞。受體內化與分選被內化的受體在內體中進行分選，決定是被降解還是回收到膜表面。這一過程影響受體的穩定表達水平和信號持續時間，是調控長期信號傳導的重要機制。β-arrestin介導的信號傳導除終止G蛋白信號外，β-arrestin還能募集并激活多種信號分子，如ERK1/2、JNK、p38等，形成獨立于G蛋白的信號通路，產生特異的生物學效應。第四章：酶聯受體信號傳導配體結合生長因子等信號分子特異性結合受體胞外域，引起受體構象變化或聚集受體活化受體二聚化或多聚化，激活胞內酶活性或募集下游信號分子信號轉導通過磷酸化等修飾活化下游信號蛋白，形成信號級聯反應基因表達調控信號傳遞至細胞核，影響轉錄因子活性，調控靶基因表達生物學效應誘導細胞增殖、分化、遷移或凋亡等特定生物學反應受體酪氨酸激酶（RTK）結構特征受體酪氨酸激酶是單次跨膜蛋白，包含三個功能域：胞外配體結合域、跨膜域和胞內激酶域。人類基因組編碼58種RTK，分為20個亞家族，如表皮生長因子受體家族(EGFR)、胰島素受體家族(IR)、血小板衍生生長因子受體家族(PDGFR)等。胞外域結構多樣，包含免疫球蛋白樣結構、纖連蛋白III型結構、富亮氨酸重復序列等，決定配體特異性。胞內激酶域高度保守，具有轉移ATPγ-磷酸基團的活性。活化機制配體結合引起受體二聚化或構象變化，使相鄰受體胞內激酶域接近。通過跨磷酸化機制，一個受體的激酶域磷酸化另一個受體的特定酪氨酸殘基，激活催化活性。磷酸化位點也作為對接位點，招募含SH2或PTB結構域的下游信號分子，如Grb2、Shc、PI3K等。這些分子識別特定磷酸酪氨酸模式，啟動不同信號通路。部分RTK如EGFR還可通過非配體依賴方式激活，如應激、跨激活等機制。RTK下游信號通路Ras-MAPK通路受體磷酸化位點招募Grb2-SOS復合物，活化小G蛋白Ras。Ras-GTP激活MAPKKK(Raf)，觸發MAPK級聯反應：Raf→MEK→ERK。活化的ERK進入細胞核，磷酸化多種轉錄因子如Elk-1、c-Fos等，調控基因表達，促進細胞增殖。PI3K-Akt通路PI3K通過p85調節亞基結合受體磷酸化位點，p110催化亞基磷酸化PIP2生成PIP3。PIP3招募PDK1和Akt至細胞膜，PDK1磷酸化AktT308位點，mTORC2磷酸化S473位點，完全激活Akt。Akt磷酸化多種底物，促進細胞存活、生長和代謝。PLCγ-PKC通路磷脂酶Cγ通過SH2結構域結合受體，被激活后水解PIP2生成IP3和DAG。IP3誘導內質網鈣釋放，DAG與鈣離子共同激活PKC。PKC磷酸化多種底物，調控細胞增殖、分化和遷移。JAK-STAT通路部分RTK如EGFR可直接或間接活化JAK激酶，磷酸化STAT蛋白。磷酸化STAT形成二聚體，轉位至細胞核，調控基因表達，參與細胞增殖和分化調控。受體絲氨酸/蘇氨酸激酶TGF-β受體結構TGF-β受體是最主要的受體絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，包括I型和II型受體。兩種受體均為單次跨膜蛋白，具有胞外配體結合域、跨膜域和胞內激酶域。II型受體具有組成型激酶活性，而I型受體需要被II型受體磷酸化激活。Smad蛋白信號傳導Smad蛋白是TGF-β受體的主要底物，分為三類：受體調節型Smad(R-Smad)、共同介導型Smad(Co-Smad)和抑制型Smad(I-Smad)。R-Smad被受體磷酸化后，與Co-Smad結合形成復合物，轉位入核調控基因表達。I-Smad通過競爭性結合受體或降解受體，負調控信號傳導。非Smad信號通路TGF-β受體還可激活多種非Smad信號通路，如MAPK、PI3K-Akt和Rho家族GTPase等。這些通路與Smad通路相互交叉，共同調控細胞生長、分化、遷移和凋亡等過程，在胚胎發育、組織修復和疾病發生中扮演重要角色。受體酪氨酸磷酸酶結構與分類受體酪氨酸磷酸酶(RPTP)是跨膜蛋白，具有胞外域、跨膜區和含有磷酸酶活性的胞內域。人類基因組編碼21種RPTP，根據胞外結構域可分為8個亞家族。胞外域結構多樣，包含免疫球蛋白樣結構域、纖連蛋白III型結構域、MAM結構域或碳水化合物識別結構域等，參與配體結合或細胞粘附。胞內域通常含有一個或兩個連續排列的磷酸酶結構域，第一個結構域具有主要催化活性。信號調節作用RPTP通過去磷酸化酪氨酸殘基，拮抗酪氨酸激酶的作用，精確調控磷酸酪氨酸依賴的信號通路。主要底物包括受體酪氨酸激酶、細胞粘附分子和細胞骨架蛋白等。RPTP活性受多種機制調控，包括配體結合、二聚化、氧化失活和蛋白相互作用等。在神經發育中，RPTP如LAR和PTPσ調控軸突導向和突觸形成；在免疫系統中，CD45調節T細胞和B細胞受體信號。RPTP功能異常與多種疾病相關，如癌癥、神經退行性疾病和代謝紊亂。第五章：離子通道受體信號傳導門控機制離子通道門控機制決定了通道開放或關閉的條件，是調節離子流動的關鍵。根據門控方式，可分為電壓門控、配體門控、機械門控和溫度門控等類型，不同類型的通道對特定刺激敏感。離子選擇性離子通道具有特定的離子選擇性過濾器，只允許特定離子通過。這種選擇性是通過通道孔道的尺寸、電荷分布和氨基酸排列實現的，確保離子流動的精確調控，維持細胞內外離子平衡。信號傳導特點離子通道介導的信號傳導速度極快，能在毫秒級完成，這是其區別于G蛋白和酶聯受體信號傳導的主要特點。離子通過通道產生的膜電位變化可直接影響細胞活動，如神經元放電和肌肉收縮。離子通道受體是跨膜蛋白復合物，能形成選擇性離子通道。它們在細胞膜電位維持、神經沖動傳導、肌肉收縮和激素分泌等多種生理過程中發揮關鍵作用。通道異常是多種疾病的病因，也是重要的藥物靶點。配體門控離子通道配體識別神經遞質或其他配體與受體特異性結合構象變化受體蛋白構象改變，通道孔道開放離子流動特定離子順濃度梯度穿過通道電信號產生膜電位改變，觸發細胞反應配體門控離子通道是一類由配體直接激活的跨膜蛋白復合物，負責快速信號傳導。主要包括煙堿型乙酰膽堿受體、γ-氨基丁酸受體、谷氨酸受體和5-羥色胺受體等，在神經系統信號傳遞中尤為重要。這些通道通常由多個亞基組成，形成中央離子通道。配體與特定結合位點結合后，引起蛋白質構象變化，使通道開放，允許離子快速通過，產生膜電位變化。不同類型通道對特定離子具有選擇性，如乙酰膽堿受體選擇鈉離子，GABAA受體選擇氯離子。電壓門控離子通道鈉離子通道負責動作電位上升相，具有快速激活和失活特性。含有電壓感受器和選擇性過濾器，確保只有鈉離子通過。參與神經沖動傳導和肌肉收縮起始。鉀離子通道負責動作電位復極化和靜息膜電位維持。種類多樣，包括延遲整流、瞬時和內向整流等類型。調控神經元興奮性和動作電位頻率。鈣離子通道介導鈣離子內流，觸發多種鈣依賴性過程。包括L型、N型、P/Q型、R型和T型等亞型，在肌肉收縮、神經遞質釋放和基因表達中發揮重要作用。氯離子通道調節細胞體積和膜電位。包括CFTR、CLC家族等，功能異常與囊性纖維化等疾病相關。在神經元中，氯離子內流產生抑制性突觸后電位。鈣離子信號時間(秒)細胞質鈣濃度(nM)內質網鈣濃度(μM)鈣離子是重要的第二信使，在靜息狀態下，細胞質鈣濃度維持在約100nM的低水平，而細胞內鈣庫(如內質網)和細胞外鈣濃度較高(mM級)。這種濃度梯度為鈣信號提供了基礎。信號刺激可通過兩條主要途徑增加細胞質鈣濃度：IP3受體和蘭尼堿受體介導的內質網鈣釋放，以及電壓門控或配體門控鈣通道介導的細胞外鈣內流。鈣信號具有時空特異性，可表現為局部鈣火花、鈣波或全細胞鈣震蕩。鈣結合蛋白如鈣調蛋白識別鈣信號并激活下游效應分子。鈣信號終止涉及鈣泵(PMCA和SERCA)、鈉鈣交換體(NCX)和鈣結合蛋白等多種機制。鈣信號異常與多種疾病相關，如神經退行性疾病和心血管疾病。第六章：細胞內信號傳導1基因表達調控信號最終改變細胞功能狀態2轉錄因子活化信號傳入細胞核影響基因轉錄3信號級聯反應通過蛋白質相互作用傳遞信息4信號傳導分子包括激酶、磷酸酶和適配蛋白5信號起始受體活化引發細胞內信號傳導細胞內信號傳導是指信號從細胞膜受體傳遞至細胞內靶點的分子事件鏈。這一過程涉及多種信號分子，如蛋白激酶、磷酸酶、小G蛋白和第二信使，它們通過蛋白質-蛋白質相互作用、翻譯后修飾和構象變化等機制形成復雜的信號網絡。細胞內信號通路不是孤立的線性系統，而是相互交叉、相互調節的復雜網絡。信號的整合與分叉使細胞能根據不同刺激產生特異性反應，調控基因表達、代謝活動和細胞行為。了解細胞內信號傳導機制對揭示生理病理過程和開發藥物靶點具有重要意義。蛋白質磷酸化蛋白激酶催化ATPγ-磷酸基團轉移至底物蛋白特定氨基酸殘基。人類基因組編碼超過500種蛋白激酶，可分為酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶兩大類。激酶特異性受序列識別、空間位置和輔助蛋白影響。蛋白磷酸酶催化磷酸基團水解，使底物蛋白恢復非磷酸化狀態。人類基因組編碼約150種蛋白磷酸酶，包括酪氨酸磷酸酶、絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶和雙特異性磷酸酶。磷酸酶與激酶的平衡調控決定磷酸化狀態。磷酸化效應磷酸化可引起蛋白質構象變化，影響蛋白質活性、亞細胞定位、蛋白相互作用和蛋白穩定性等。磷酸化位點也可作為特定結構域的識別位點，如SH2和PTB結構域識別磷酸酪氨酸，14-3-3蛋白識別磷酸絲氨酸/蘇氨酸。蛋白質磷酸化是最普遍的翻譯后修飾，通過改變蛋白質的電荷和構象調控蛋白質功能。人類蛋白質組中約三分之一的蛋白質受磷酸化調控，參與幾乎所有細胞過程，包括代謝、基因表達、細胞分裂和細胞死亡等。MAPK信號級聯ERK通路主要由生長因子和有絲分裂原激活，通過Ras-Raf-MEK-ERK級聯反應傳導。Raf激酶作為MAPKKK，磷酸化激活MEK1/2(MAPKK)，MEK1/2進一步雙磷酸化激活ERK1/2(MAPK)。活化的ERK可磷酸化超過160種底物，包括胞質蛋白和核內轉錄因子，調控細胞增殖、分化和存活。ERK通路受多種機制精細調控，包括支架蛋白KSR、磷酸酶如PP2A和雙特異性磷酸酶(DUSPs)，以及負反饋抑制等。該通路異常活化與多種癌癥相關，是腫瘤靶向治療的重要靶點。JNK與p38通路JNK(c-JunN-terminalkinase)和p38MAPK主要由應激刺激如紫外線、氧化應激、炎癥因子等激活。JNK通路涉及MAPKKK(如MEKK1/4、MLK、ASK1)→MAPKK(MKK4/7)→MAPK(JNK1/2/3)級聯反應。p38通路涉及MAPKKK→MAPKK(MKK3/6)→MAPK(p38α/β/γ/δ)級聯反應。JNK主要磷酸化c-Jun等轉錄因子，調控AP-1轉錄復合物活性；p38磷酸化多種底物如ATF-2、MEF2和p53等。兩條通路協同調控炎癥反應、細胞應激反應和細胞凋亡，在免疫疾病、神經退行性疾病和癌癥中發揮重要作用。PI3K-Akt信號通路受體激活生長因子與受體結合，激活受體酪氨酸激酶或G蛋白偶聯受體。磷酸化的受體直接或通過適配蛋白招募PI3K至細胞膜。PI3K活化與PIP3生成活化的PI3K將磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)轉化為磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。PTEN磷酸酶通過將PIP3轉回PIP2負調控該過程。Akt激活PIP3招募含PH結構域的蛋白如PDK1和Akt至細胞膜。PDK1磷酸化AktT308位點，mTORC2復合物磷酸化S473位點，完全激活Akt。下游效應活化的Akt磷酸化多種底物：磷酸化TSC1/2激活mTORC1促進蛋白合成；磷酸化FOXO轉錄因子抑制細胞凋亡；磷酸化GSK3β促進糖原合成；磷酸化Bad抑制細胞死亡。JAK-STAT信號通路1受體激活細胞因子如干擾素、白細胞介素等與相應受體結合，引起受體二聚化或構象變化。2JAK激酶活化與受體相關的Janus激酶(JAK)通過跨磷酸化機制活化，進而磷酸化受體胞內域特定酪氨酸殘基。3STAT蛋白募集與活化信號轉導與轉錄激活因子(STAT)通過SH2結構域結合磷酸化受體，被JAK磷酸化后二聚化。4核轉位與基因轉錄磷酸化STAT二聚體轉位至細胞核，結合特定DNA序列，調控靶基因轉錄。JAK-STAT信號通路是一條直接連接細胞表面受體與基因表達的信號傳導途徑，在免疫反應、造血、炎癥和細胞生長中起關鍵作用。哺乳動物基因組編碼4種JAK(JAK1-3和TYK2)和7種STAT(STAT1-6和STAT5B)，不同細胞因子激活特定的JAK-STAT組合。該通路受多種負調節機制控制，包括SOCS蛋白抑制JAK活性，PIAS蛋白阻斷STAT與DNA結合，以及蛋白酪氨酸磷酸酶去磷酸化JAK和STAT。JAK-STAT通路異常與多種疾病相關，如免疫缺陷、自身免疫性疾病和血液系統腫瘤。NF-κB信號通路NF-κB(核因子κB)是一組進化保守的轉錄因子，由Rel蛋白家族成員組成，典型NF-κB是p50/p65二聚體。靜息狀態下，NF-κB與抑制蛋白IκB結合，被滯留在細胞質中。多種刺激如TNF-α、IL-1、LPS等可激活IκB激酶(IKK)復合物，IKK磷酸化IκB，導致IκB泛素化和蛋白酶體降解。釋放的NF-κB轉位至細胞核，結合靶基因啟動子上的κB位點，調控基因表達。NF-κB靶基因包括炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6)、趨化因子、黏附分子、抗凋亡蛋白(Bcl-2、IAPs)和細胞周期調節因子等。NF-κB通路在炎癥反應、免疫應答、細胞存活和增殖中扮演核心角色，其異常激活與炎癥性疾病、自身免疫病和癌癥密切相關。第七章：核受體信號傳導配體依賴性轉錄調控核受體是配體激活的轉錄因子，一般在配體結合后發生構象變化，與靶基因啟動子區特定DNA序列結合，通過招募輔調節因子影響基因轉錄。這種直接的信號轉導方式區別于細胞表面受體需要多步級聯反應。多功能結構域組成核受體具有高度保守的結構組織，包括N端可變區(A/B區)含轉錄激活功能域AF-1，中部DNA結合結構域(C區)識別特定DNA序列，柔性鉸鏈區(D區)，以及C端配體結合結構域(E區)含依賴配體的激活功能域AF-2。多樣化配體識別核受體可結合多種類型的配體，包括類固醇激素(如雌激素、皮質醇)、甲狀腺激素、維生素D3、維甲酸和脂肪酸等。配體結合口袋的結構差異決定了受體對配體的特異性識別能力，也是核受體藥物設計的主要靶點。基因表達精確調控核受體通過與共激活因子和共抑制因子的動態相互作用，精確調控靶基因表達。這一過程涉及染色質重塑、組蛋白修飾和轉錄起始復合物招募等多個層面，構成信號傳導的關鍵分子事件。核受體概述受體結構核受體是具有高度保守結構組織的轉錄因子超家族，包含分立的結構域：N端A/B區含AF-1結構域，負責配體非依賴性激活；C區為高度保守的DNA結合結構域，含鋅指結構；D區為鉸鏈區，連接DNA結合域和配體結合域；E區為配體結合結構域，含配體結合口袋和AF-2結構域；部分受體還有F區，功能不明確。分類系統人類基因組編碼48種核受體，根據序列同源性、結構特征和功能可分為七個亞家族。按配體結合情況可分為：內源性配體已知的傳統受體(如雌激素受體)；內源性配體尚未確定的孤兒受體(如HNF4α)；以及結構上無法結合配體的非典型受體(如DAX-1)。核受體還可按二聚化方式和DNA結合特性分類。作用機制核受體通過識別并結合靶基因啟動子或增強子區的特定DNA序列(如激素響應元件)，調控基因表達。根據受體類型和細胞環境，這種調控既可激活也可抑制基因轉錄。核受體的活性受配體結合、輔調節因子招募、翻譯后修飾和與其他信號通路的交叉作用等多種因素調控。類固醇激素受體1配體結合脂溶性類固醇激素通過簡單擴散進入細胞，與胞質或核內的受體特異性結合。這一結合引起受體構象變化，釋放熱休克蛋白復合物，暴露核定位信號和DNA結合結構域。受體活化與二聚化活化的受體形成同源二聚體，通過核孔復合物轉位至細胞核內。二聚化增強受體與DNA結合的穩定性和特異性，是有效調控基因表達的關鍵步驟。3DNA結合受體二聚體識別并結合靶基因啟動子或增強子區的特定DNA序列，即激素響應元件(HRE)。不同類固醇受體識別的HRE有所不同，如雌激素受體結合ERE，糖皮質激素受體結合GRE。4轉錄調控結合DNA的受體通過招募轉錄輔調節因子復合物，調控RNA聚合酶II活性和染色質結構。這包括SRC家族共激活因子、CBP/p300、組蛋白甲基轉移酶和乙酰轉移酶等，共同調控基因表達水平。非類固醇激素核受體非類固醇激素核受體包括視黃酸受體(RAR/RXR)、甲狀腺激素受體(TR)、維生素D受體(VDR)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)等。這些受體與其配體結合后，通常形成異源二聚體（常與RXR配對）而非同源二聚體，結合特定的激素響應元件。與類固醇激素受體不同，部分非類固醇受體如TR和RAR在無配體情況下可結合DNA并抑制基因表達，通過招募共抑制因子如NCoR和SMRT。配體結合后，共抑制因子解離，共激活因子被招募，轉變為轉錄激活狀態。這些受體調控多種生理過程，包括代謝、發育和免疫功能，是多種疾病治療的藥物靶點。核受體輔調節因子輔激活因子p160家族蛋白(SRC-1/2/3)是主要的核受體共激活因子，含有LXXLL基序(NR盒)，與受體AF-2結構域相互作用。這些蛋白募集"次級共激活因子"如CBP/p300(具有組蛋白乙酰轉移酶活性)和CARM1(組蛋白甲基轉移酶)，修飾染色質結構。TRAP/DRIP/Mediator復合物是另一類共激活因子，連接核受體與基礎轉錄機器，促進RNA聚合酶II的募集和轉錄起始。ATP依賴性染色質重塑復合物如SWI/SNF也參與核受體介導的基因激活，增強DNA的可及性。輔抑制因子核受體共抑制因子(NCoR)和沉默介導因子(SMRT)是關鍵的共抑制蛋白，含有CoRNR盒(L/IXXI/VI)，與無配體核受體結合。它們招募組蛋白去乙酰化酶(HDAC)復合物，如Sin3A-HDAC，壓縮染色質結構，阻礙轉錄因子接近DNA。其他共抑制因子如RIP140和LCoR可與配體結合的核受體相互作用，提供負反饋機制。一些核受體如Rev-erbα招募核受體共抑制復合物(NCoR-HDAC3)，主動抑制靶基因表達。多種翻譯后修飾如磷酸化、乙酰化和泛素化調控共抑制因子活性和穩定性。第八章：細胞骨架與信號傳導信號接收細胞表面受體識別外部信號支架蛋白募集形成信號復合物2骨架重塑調整細胞形態和運動能力3反饋調節骨架變化影響信號強度和持續時間細胞骨架不僅是細胞的結構支架，還是信號傳導的動態平臺。它通過提供特定的空間構架，協調信號分子的定位和相互作用，增強信號傳導的效率和特異性。同時，信號通路也調控細胞骨架的組裝和解聚，形成雙向調節網絡。細胞骨架參與信號傳導的多個環節，包括受體聚集和內化、信號分子的轉運、信號復合物的組裝以及機械應力感知等。這種動態相互作用對細胞遷移、極性建立、分裂和分化等過程至關重要。細胞骨架與信號傳導的異常相互作用與多種疾病相關，如癌癥轉移和神經退行性疾病。細胞骨架概述微絲中間絲微管細胞骨架是真核細胞內由蛋白絲組成的復雜網絡，包括微絲、微管和中間絲三大系統。微絲由肌動蛋白(actin)聚合形成，直徑約7nm，在細胞皮層富集，調控細胞形態、運動和質膜下支架結構。微管由α和β微管蛋白異源二聚體聚合而成，直徑約25nm，從中心體向細胞周邊輻射，參與細胞內物質運輸、細胞分裂和鞭毛/纖毛運動。中間絲由多種蛋白構成，直徑約10nm，包括角蛋白、波形蛋白、核纖層蛋白等亞型，提供機械支持和應力抵抗能力。細胞骨架不是靜態結構，而是高度動態的系統，通過多種調節蛋白控制其組裝/解聚、交聯和功能。細胞骨架的動態平衡對維持細胞形態、細胞內物質轉運、細胞分裂和信號傳導至關重要。細胞骨架與信號分子的相互作用支架蛋白功能支架蛋白連接細胞骨架與信號分子，形成功能性信號復合物。它們含有多個蛋白相互作用結構域，如SH2、SH3、PDZ和WW結構域等，能同時結合多個信號蛋白，促進信號傳導效率和特異性。典型支架蛋白包括IQGAP、β-arrestin和AKAPs等。信號復合物組裝細胞骨架提供平臺，協助信號復合物組裝。例如，肌動蛋白細胞骨架與整合素信號復合物相連，參與黏著斑形成；微管關聯蛋白與MAPK信號通路組分相互作用，調控信號傳導。這種空間組織增強信號傳導的特異性和效率。信號分子轉運細胞骨架軌道和分子馬達介導信號分子的定向轉運。微管介導的dynein/kinesin運輸系統將信號分子從細胞膜轉運至細胞核；肌動蛋白-肌球蛋白系統在皮層區域轉運信號分子。這種空間定位對信號傳導時空調控至關重要。細胞骨架重塑與信號傳導RhoA與應力纖維RhoA激活后與下游效應分子ROCK結合，ROCK磷酸化并抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)，同時直接磷酸化肌球蛋白輕鏈(MLC)，增強肌球蛋白II收縮活性。另外，RhoA還激活肌動蛋白成核蛋白mDia，促進肌動蛋白聚合。這些作用共同導致應力纖維形成和細胞收縮，對細胞遷移后部收縮和細胞分裂中收縮環形成至關重要。Rac1與片狀偽足Rac1通過激活WAVE復合物，調控Arp2/3介導的分支狀肌動蛋白網絡形成，產生片狀偽足(lamellipodia)。這些寬而扁平的細胞質突起是細胞遷移的主要驅動力。Rac1還促進細胞膜褶皺，參與吞噬過程，并調控活性氧產生。Rac1信號通過PAK激酶家族與其他信號通路交叉，如MAPK和Wnt通路，影響細胞生長和分化。Cdc42與絲狀偽足Cdc42激活后結合WASP/N-WASP，進而激活Arp2/3復合物和肌動蛋白成核蛋白formin，促進平行排列的肌動蛋白束形成，產生絲狀偽足(filopodia)。這些細長的細胞質突起具有探測環境的功能，對細胞遷移方向感知和細胞間連接形成重要。Cdc42還是細胞極性建立的關鍵調節因子，影響細胞不對稱分裂和定向遷移。第九章：細胞間連接與信號傳導緊密連接由claudins、occludin和JAM蛋白組成，形成細胞間屏障，控制旁細胞途徑物質通過。緊密連接蛋白與細胞內信號分子如ZO蛋白家族相連，參與細胞極性和基因表達調控。粘附連接由鈣粘蛋白-catenin復合物介導，負責細胞-細胞機械連接。β-catenin既是連接組分也是Wnt信號通路關鍵分子，連接細胞粘附與基因表達調控。間隙連接由connexin蛋白形成的通道，允許小分子和離子在相鄰細胞間直接傳遞。間隙連接介導電耦聯和代謝耦聯，支持組織協同功能。橋粒由橋粒連接蛋白和橋粒膠蛋白組成，與中間絲相連，提供強大的機械連接。在皮膚等承受機械應力組織中尤為重要。細胞連接概述緊密連接粘附連接間隙連接橋粒半橋粒細胞連接是多細胞生物中細胞間形成的特化結構，不僅提供機械連接，維持組織完整性，還介導細胞間通訊，協調細胞行為。上皮細胞連接復合體由頂端向基底依次排列：緊密連接、粘附連接、橋粒和間隙連接。緊密連接位于最頂端，形成細胞間屏障，控制選擇性物質通透；粘附連接提供機械粘附力，連接細胞間肌動蛋白細胞骨架。橋粒是強力機械連接，將相鄰細胞的中間絲網絡連接起來；半橋粒連接細胞與基質；間隙連接形成直徑2nm的通道，允許離子和小分子在細胞間直接傳遞。細胞連接蛋白不僅提供結構支持，還參與信號傳導，影響細胞增殖、分化和基因表達。連接蛋白異常與多種疾病相關，如癌癥和遺傳性皮膚病。粘附分子介導的信號傳導整合素活化整合素是主要的細胞-細胞外基質粘附受體，由α和β亞基非共價結合形成異源二聚體。靜息狀態下整合素處于低親和力構象；內向信號(inside-out)如talin和kindlin結合β亞基胞內段，誘導構象變化，增強整合素與胞外配體結合能力。黏著斑形成整合素與細胞外基質組分(如纖連蛋白、膠原蛋白)結合后，胞內段招募黏著斑蛋白如talin、vinculin、paxillin等，形成多蛋白復合物。這些蛋白作為支架，連接細胞外基質、整合素和肌動蛋白細胞骨架，同時招募信號分子如FAK和Src激酶。信號通路激活整合素活化后，FAK自磷酸化Y397位點，招募并活化Src激酶。FAK-Src復合物進一步磷酸化下游底物如paxillin和p130Cas，激活多條信號通路，包括Ras-MAPK、PI3K-Akt和Rho家族GTPase。整合素還通過Fyn激活Shc，連接生長因子受體信號通路。生物學效應整合素信號調控細胞增殖、存活、遷移和分化等多種過程。它通過調節細胞骨架重塑影響細胞形態和運動；通過交叉激活生長因子受體信號影響細胞增殖；通過活化PI3K-Akt和NF-κB通路促進細胞存活；通過機械力傳導影響干細胞分化。間隙連接與細胞間通訊結構與組成間隙連接由連接蛋白(connexin)家族蛋白形成，人類基因組編碼21種不同的connexin亞型，不同組織表達特定亞型組合。六個connexin分子形成一個連接子(connexon)，兩個相鄰細胞的連接子對接形成完整的間隙連接通道，直徑約2nm。每個connexin蛋白含有四個跨膜結構域，兩個細胞外環和一個胞內環，以及胞內的N端和C端。胞外環參與連接子對接識別；C端含有調節位點，可被多種蛋白激酶磷酸化，調控通道開閉。不同connexin亞型可形成同型或異型連接子，增加通道多樣性。信號傳遞機制間隙連接允許分子量小于1kDa的水溶性分子在細胞間直接傳遞，包括離子(K+、Ca2+)、第二信使(cAMP、IP3)、代謝物(ATP、葡萄糖)和小RNA。這種直接通訊方式支持電信號傳導(電耦聯)和代謝協調(代謝耦聯)，對多種組織功能至關重要。間隙連接通道活性受多種因素調控：膜電位變化、細胞內pH和Ca2+濃度、磷酸化修飾等。通道開閉狀態可快速改變，提供動態調節機制。除形成通道外，connexin半通道也可開放，允許細胞與胞外環境交換小分子，參與旁分泌信號傳導。間隙連接通訊異常與多種疾病相關，如心律失常、耳聾和白內障等。第十章：信號傳導與細胞命運決定1細胞命運表現增殖、分化、存活或凋亡的最終結果2基因表達調控特定轉錄因子組合活化細胞命運基因3信號整合綜合處理多種內外部信號輸入4發育信號通路Wnt、Notch、Hedgehog、TGF-β等關鍵調控網絡5微環境信號生長因子、形態發生素、細胞外基質等因素細胞增殖信號生長因子刺激促進G1期進入S期細胞周期蛋白表達形成CDK-Cyclin復合物檢查點通過確保DNA復制完整3細胞分裂產生兩個子細胞細胞增殖是通過嚴格控制的細胞周期進行的，包括G1、S、G2和M四個主要階段。生長因子如EGF、PDGF和IGF-1結合相應受體，激活Ras-MAPK和PI3K-Akt通路，誘導早期應答基因如c-fos和c-myc表達。這些轉錄因子進一步激活cyclinD基因表達，cyclinD與CDK4/6結合形成活性復合物。CDK4/6-cyclinD復合物磷酸化Rb蛋白，部分解除對E2F轉錄因子的抑制，激活cyclinE表達。CyclinE與CDK2結合，進一步磷酸化Rb，完全激活E2F，誘導S期基因表達，推動G1/S轉換。細胞周期進程受多重檢查點監控，確保DNA復制和染色體分離的準確性。異常的增殖信號是癌癥發生的關鍵因素，也是抗癌藥物開發的重要靶點。細胞分化信號Notch信號通路Notch配體(如Delta、Jagged)與相鄰細胞Notch受體結合，觸發受體蛋白水解，釋放Notch胞內段(NICD)。NICD轉位至細胞核，與CSL轉錄因子結合，招募Mastermind和其他輔激活因子，調控靶基因表達。Notch信號在神經發育、血管形成和淋巴細胞分化中發揮關鍵作用。Wnt信號通路Wnt配體結合Frizzled受體和LRP5/6共受體，抑制β-catenin降解復合物(Axin、APC、GSK3β)。穩定的β-catenin進入細胞核，與TCF/LEF轉錄因子結合，激活靶基因表達。Wnt信號對干細胞自我更新和體軸發育至關重要，在多個組織如腸上皮、皮膚和造血系統中維持組織平衡。Hedgehog信號通路Hedgehog配體結合Patched受體，解除對Smoothened的抑制。活化的Smoothened觸發細胞內信號級聯反應，阻止Gli轉錄因子的抑制性加工，促進Gli激活型轉位至細胞核，調控靶基因表達。Hedgehog信號在胚胎發育、組織模式形成和干細胞維持中起重要作用。BMP/TGF-β信號通路BMP和TGF-β家族配體結合特異性I型和II型受體，活化Smad蛋白信號轉導。磷酸化的R-Smad與Co-Smad結合，轉位至細胞核，調控基因表達。這一通路在胚胎發育、干細胞分化和組織修復中發揮重要作用，特別是在中胚層分化和骨骼發育過程中。細胞存活與凋亡信號存活信號通路生長因子和營養物質等外部信號通過激活PI3K-Akt通路促進細胞存活。活化的Akt磷酸化多種底物：磷酸化并抑制促凋亡蛋白Bad，阻止其與Bcl-2/Bcl-XL結合；磷酸化并抑制caspase-9活性；磷酸化FoxO轉錄因子，阻止其促凋亡基因轉錄活性；磷酸化GSK3β，防止其抑制代謝和生長相關基因。另一關鍵存活通路是NF-κB信號通路，激活后誘導多種抗凋亡基因表達，如Bcl-2家族蛋白、IAP家族蛋白和FLIP。JAK-STAT通路也可激活存活相關基因表達，特別是在造血細胞中。生長因子及細胞外基質通過整合素-FAK信號也支持細胞存活。凋亡信號通路凋亡是程序性細胞死亡的主要形式，通過兩條主要途徑激活：外源性途徑和內源性途徑。外源性途徑由死亡受體(如Fas、TNFR)介導，配體結合觸發DISC復合物形成，招募并活化caspase-8。活化的caspase-8直接激活執行者caspase-3/7，或通過切割Bid連接內源性途徑。內源性途徑由細胞內應激(如DNA損傷、ER應激)觸發，涉及Bcl-2家族蛋白的平衡調控。促凋亡蛋白(Bax、Bak)在抑制型蛋白(Bcl-2、Bcl-XL)控制下，應激時BH3-only蛋白(如Bim、Puma)上調，中和抑制型蛋白，允許Bax/Bak形成線粒體外膜孔道，釋放細胞色素c。細胞色素c與Apaf-1和caspase-9形成凋亡體，激活caspase-9，進而激活執行者caspase。第十一章：信號傳導與疾病腫瘤發生信號通路異常激活(如Ras-MAPK、PI3K-Akt)或抑制性調節失控，導致細胞增殖失控、凋亡抵抗和侵襲能力增強。靶向異常信號通路的藥物已成為現代腫瘤治療的重要策略。代謝疾病胰島素信號通路缺陷導致2型糖尿病；脂質代謝信號異常引起脂肪肝和動脈粥樣硬化；能量感知通路(如AMPK)失調與代謝綜合征相關。了解這些信號機制為代謝疾病治療提供了新靶點。免疫疾病炎癥信號通路(如TNF-α、IL-6和JAK-STAT)過度活化與自身免疫性疾病密切相關；免疫抑制性信號缺陷可導致炎癥反應失控；靶向這些關鍵通路的生物制劑已廣泛應用于類風濕關節炎等疾病治療。信號傳導異常與癌癥信號通路常見異常相關癌癥類型靶向藥物舉例Ras-MAPKKRAS突變，BRAF突變，RTK過表達結直腸癌，胰腺癌，肺癌，黑色素瘤Vemurafenib(BRAF抑制劑)，Trametinib(MEK抑制劑)PI3K-Akt-mTORPIK3CA突變，PTEN缺失，Akt擴增乳腺癌，子宮內膜癌，膠質瘤Everolimus(mTOR抑制劑)，Alpelisib(PI3K抑制劑)Wnt/β-cateninAPC突變，β-catenin突變結直腸癌，肝癌臨床試驗階段藥物NotchNotch1突變，配體過表達T細胞急性淋巴細胞白血病，乳腺癌γ-分泌酶抑制劑JAK-STATJAK2V617F突變，STAT3過度活化骨髓增殖性疾病，淋巴瘤Ruxolitinib(JAK抑制劑)癌癥是由于基因突變導致的細胞增殖失控性疾病，其核心特征是信號傳導網絡的異常激活。這些異常可能源于多種分子機制：原癌基因突變激活(如KRASG12D)；抑癌基因失活(如TP53和PTEN)；受體酪氨酸激酶過表達或突變(如EGFR、HER2)；染色體易位產生融合蛋白(如BCR-ABL)。理解癌癥信號傳導網絡已催生了精準醫療革命，針對特定信號通路異常的靶向藥物顯著改善了某些癌癥患者預后。然而，腫瘤往往通過多種機制產生獲得性耐藥性，如次級突變、旁路信號通路激活、靶點構象變化等。新一代治療策略強調組合靶向治療和深入了解腫瘤微環境與信號網絡的相互作用。信號傳導與代謝疾病1胰島素信號通路2型糖尿病的中心機制脂質代謝通路脂肪肝和動脈粥樣硬化關鍵能量感知通路代謝調節和體重控制基礎胰島素信號傳導缺陷是2型糖尿病發病機制的核心。在正常狀態下，胰島素結合受體后激活受體酪氨酸激酶活性，磷酸化IRS蛋白，進而激活PI3K-Akt通路。活化的Akt促進葡萄糖轉運體GLUT4轉位至細胞膜，增加葡萄糖攝取；同時通過抑制GSK3β促進糖原合成，并通過mTORC1調控蛋白質合成。在肥胖和胰島素抵抗狀態下，胰島素信號傳導受到多種因素干擾。脂肪細胞分泌的細胞因子(如TNF-α、IL-6)和脂肪酸可激活JNK和IKK，磷酸化IRS蛋白的絲氨酸位點，抑制其活性。脂質中間產物如DAG和陶瓷脂激活PKC同工酶，進一步抑制胰島素信號。此外，AMPK和SIRT1等能量感知通路異常也參與代謝綜合征發生。針對這些信號通路的干預(如二甲雙胍激活AMPK)已成為代謝疾病治療的重要策略。信號傳導與免疫疾病炎癥細胞因子信號TNF-α、IL-1、IL-6等促炎因子通過各自受體激活下游信號通路，包括NF-κB、MAPK和JAK-STAT。這些通路協同調控炎癥基因表達，誘導趨化因子、黏附分子和炎癥介質產生。慢性炎癥信號異常活化是類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的特征。靶向這些通路的生物制劑(如TNF-α抑制劑、IL-6受體抑制劑)已成為有效治療方案。T細胞受體信號T細胞受體(TCR)信號傳導對免疫應答至關重要。TCR與抗原-MHC復合物結合后，通過ZAP-70和LAT等適配蛋白，激活多條下游通路，包括鈣-NFAT、PKCθ-NF-κB和Ras-MAPK。這些通路共同調控T細胞活化、增殖和分化。TCR信號異常與多種免疫疾病相關，包括免疫缺陷和自身免疫性疾病。靶向T細胞信號的藥物如環孢素(抑制鈣信號通路)在器官移植和自身免疫疾病治療中應用廣泛。免疫檢查點信號免疫檢查點是調節T細胞活化的關鍵分子，包括CTLA-4、PD-1等抑制性分子和CD28等共刺激分子。PD-1與其配體PD-L1結合后，通過SHP2磷酸酶抑制TCR信號傳導，降低T細胞活性。免疫檢查點信號失衡與自身免疫性疾病和腫瘤免疫逃逸相關。免疫檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1抗體)已成為腫瘤免疫治療的重要藥物，但也可能引發免疫相關不良反應，反映了這些通路在維持免疫耐受中的重要性。第十二章：信號傳導研究方法分子水平研究蛋白質結構分析、生化活性測定、相互作用鑒定，解析信號蛋白功能機制細胞水平研究活細胞成像、基因編輯、表型分析，觀察信號動態變化和生物學效應組織器官水平研究條件性基因敲除/敲入、組織特異性表達，研究信號在特定組織功能系統水平研究組學技術與生物信息學分析，從全局角度理解信號網絡結構與功能轉化研究將基礎研究發現應用于疾病機制解析和藥物開發，促進精準醫療實踐生化與分子生物學方法蛋白質相互作用研究免疫共沉淀(Co-IP)是研究內源蛋白相互作用的經典方法，通過特異抗體沉淀目標蛋白及其相互作用伙伴。酵母雙雜交系統可高通量篩選蛋白質相互作用，但存在假陽性率高的缺點。體外結合實驗如GSTpull-down可驗證直接相互作用。雙分子熒光互補(BiFC)和熒光共振能量轉移(FRET)能在活細胞中檢測蛋白質相互作用。近年發展的接近標記(Proximitylabeling)技術如BioID和APEX2通過標記鄰近蛋白，結合質譜分析，可繪制蛋白質相互作用網絡圖譜。交聯質譜技術(XL-M