淺談癲癇疾病一些常識性知識第一頁，共33頁。癲癇定義癲癇是大腦神經元群過度放電所致的神經系統慢性功能性疾病。它不是一個獨立的疾病實體，而是由多種疾病、病因引起的綜合征。癲癇的發作有兩個基本條件，即由各種病因、誘因引起的傾向驚厥發作的腦電活動的變化，以及患者驚厥閾值的減低。第二頁，共33頁。癲癇發病機制離子通道功能和結構異常病因基因神經遞質功能異常神經遞質功能異常神經元異常放電癲癇發作第三頁，共33頁。癲癇發病機制一、離子通道－“離子通道病”1、電壓依賴的鈉離子通道－產生動作電位的基本離子通道2、電壓依賴的鉀離子通道－由KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3組成的M通道，在決定神經元閾下電興奮性和對突觸傳入的反應性上起至關重要作用3、電壓依賴的鈣離子通道－不僅調節興奮性細胞的鈣離子內流，還參與了一系列鈣離子依賴的生理過程（包括肌肉收縮、激素和神經遞質釋放及基因表達4、配體門控γ－氨基丁酸的受體－調節突觸抑制第四頁，共33頁。癲癇發病機制二、神經遞質受體等信號傳導相關蛋白1、神經元肌醇三磷酸受體2、尼克酰胺能乙酰膽堿受體3、胱氨酸蛋白酶抑制劑B4、神經膠質瘤失活基因15、快速激肽（神經激肽）6、腫瘤壞死因子受體2第五頁，共33頁。癲癇分類－ILAE，2001一自限性發作類型（一)全面性發作1．強直一陣攣發作(包括開始為陣攣或肌陣攣的變異型)2．陣攣性發作（1）無強直成分（2）有強直成分3．典型失神發作4．非典型失神發作5．肌陣攣失神性發作6．強直性發作7．痙攣（spasms）8．肌陣攣9．眼瞼肌陣攣（1）不伴有失神（2）伴有失神10．肌陣攣失張力發作11．負性肌陣攣12．失張力發作13．全面性癲癇綜合征中的反射性發作第六頁，共33頁。癲癇分類－ILAE，2001(二)局灶性發作1．局灶性感覺性發作具有原始感覺癥狀（如枕葉和頂葉癲癇）具有經驗性感覺癥狀(如顳頂枕交界處癲癇)2．局灶性運動性發作表現為單純陣攣性運動發作表現為不對稱強直性運動發作(例如附加運動區發作)表現為典型(顳葉)自動癥(如顳葉內側發作)表現為多動性自動癥表現為局灶性負性肌陣攣表現為抑制性運動發作3．癡笑發作4．半側陣攣發作5．繼發為全面發作6．局灶性癲癇綜合征中的反射性發作第七頁，共33頁。癲癇分類－ILAE，2001二持續性發作類型(一)全面性癲癇持續狀態1．全面性強直—陣攣性癲癇持續狀態2．陣攣性癲癇持續狀態3．失神性癲癇持續狀態4．強直性癲癇持續狀態5．肌陣攣性癲癇持續狀態(二)局灶性癲癇持續狀態1．Kojevnikow部分性持續性癲癇2．持續性先兆3．邊緣性癲癇持續狀態(精神運動性癲癇持續狀態)4．半側抽搐伴偏癱持續狀態(摘自Epilepsia．200142：769-803)第八頁，共33頁。藥物治療的基本原則1．確診后盡早治療。一般癲癇發作2次即應開始用藥。2．合理選擇抗癲癇藥。應根據癲癇發作類型或癲癇綜合征選用藥物。3．盡量單藥治療，只有單藥治療確實無效時，再考慮合理的聯合治療。4．必要的治療藥物監測(TDM)，根據藥代動力學參數和臨床效應調整劑量。5．簡化服藥方法。根據藥物半衰期給藥，分配好服藥間隔。6．規律服藥。合理換藥或停藥，避免自行調藥、停藥以及濫用藥物。第九頁，共33頁。藥物治療的基本原則7．定期隨診。注意不良反應，給予必要的心理支持。8．新型抗癲癇藥物的合理應用。9．停藥后復發，可恢復原方案重新治療，多數仍然有效。10．強調治療的目標是使患兒擁有最佳生活質量11．始終突出治療的個體化原則。抗癲癇治療的主要目標是終止發作，同時應避免或最大限度地減輕不良反應，盡可能使患者獲得理想的遠期預后和最佳的生活質量。第十頁，共33頁。抗癲癇藥物治療的發展1、1912年至20世紀70年代多種一線抗癲癇藥陸續上市，臨床廣泛使用。苯巴比妥最早，以后逐漸出現苯妥英鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮等藥物。此階段主要經驗性用藥，多藥聯用常見，療效不高，不良反應發生率較高。2、20世紀70年代中期至80年代末期開展抗癲癇藥物血藥濃度監測和研究各種抗癲癇藥在不同年齡體內藥代。實現藥物劑量個體化，強調單藥治療3、20世紀90年代以后開發上市抗癇新藥藥代動力學過程比較簡單，與傳統抗癲癇藥的相互作用較少，更適合于聯合用藥，但價格昂貴。第十一頁，共33頁。第十二頁，共33頁。第十三頁，共33頁。第十四頁，共33頁。抗癲癇藥物血濃度監測指征1、服任何劑量的苯妥英鈉2、抗癲癇藥已用至一般劑量或超過一般劑量仍不能控制發作3、服藥過程中出現特殊的神經精神癥狀，難以診斷處理4、正在服用抗癲癇藥的患者出現肝、腎、消化道疾病或加用其他可能影響抗癲癇藥物代謝與消除的藥物5、聯合應用兩種或多種抗癲癇藥物6、從事科學研究需要第十五頁，共33頁。首次發作開始用藥指征1、發病年齡小，嬰兒期起病，尤其伴神經系統殘疾如腦癱、精神運動發育遲滯2、患各種先天遺傳代謝病或神經系統退行性變如苯丙酮尿、結節性硬化等3、首次發作成驚厥持續狀態或成簇發作者4、某些癲癇綜合征如大田元、West、Lennox－Gastaut、嬰兒嚴重肌陣攣發作等5、在睡眠中出現的發作6、伴頭顱CT/MRI等神經影像學異常尤其局灶異常7、腦電圖明顯異常如背景活動異常，頻繁出現癇樣放電第十六頁，共33頁。聯合用藥1、嚴格選擇適應癥，只有那些屬于真正難治性癲癇或具有混合性發作特征的患兒才需要聯合用藥，對于抗癲癇藥物治療不順利者必要時應重新考慮診斷問題2、在理解癲癇發病機制和抗癲癇藥物作用機制基礎上，盡量將不同作用機制的藥物配伍使用3、盡可能選擇不良反應小的藥物合用，避免將有嚴重不良反應藥物聯合應用4、熟悉所用藥物之間的藥動學與藥效學之間的相互作用，根據血藥濃度及（或）臨床反應情況調整劑量5、合理配伍應以臨床效果最好、患兒經濟負擔最輕為最終目標第十七頁，共33頁。抗癲癇藥物配伍藥效學動物實驗研究結果最好VPA+ESMALL+VGAVPA+PB/PRMALL+LTGALL+TPMALL+GBPALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM第十八頁，共33頁。抗癲癇藥物配伍藥效學動物實驗研究結果較好VPA+CBZCBZ+PB/PRMPHT+VPAVPA+CLB不好PHT+CBZ//第十九頁，共33頁。長期服藥1、接受正規藥物治療前的病程越長、發作次數越多應堅持較長時間足量服藥2、患兒存在多種發作類型，尤其失張力發作、肌陣攣發作、非典型失神發作，服藥時間應較長3、癲癇患兒伴腦癱、智力低下等神經系統殘疾和（或）神經影像學異常表現者，屬于癥狀性癲癇，應堅持長時間服藥4、EEG持續異常，尤其是經聯合應用兩種或多種抗癲癇藥物才獲得完全控制的患兒，如EEG仍有癇樣放電，應當延長服藥時間第二十頁，共33頁。抗癲癇新藥在兒科應用的進展近年來選擇新型抗癲癇藥治療的患兒漸增多。無論對成人或兒童，抗癲癇新藥的臨床應用是癲癇治療方面的一個重大進展，近20年國外已有約10種抗癲癇新藥陸續投入臨床應用，最初主要針對難治性癲癇的添加治療，隨著臨床經驗的積累，有些藥物也可作為新發病例的單藥治療。總體上看，新型抗癲瘌藥物大多具有與傳統藥不同的作用機制，無或少有肝藥物酶誘導作用，聯合用藥時藥物之間相互作用少，除個別藥物外，嚴重不良反應相對少見。缺點是價格較昂貴。我國目前正式上市有5種新藥。第二十一頁，共33頁。TPM為廣譜抗癲癇藥，目前認為具有四重作用機制：1．選擇性的阻滯鈉離子通道，限制神經元持續重復爆發放電；2．直接增加^y一氨基丁酸(GABA)活性；3．通過阻斷紅藻氨鹽／OL一氨基羥甲基異惡唑型(AMPA)氨基酸受體，阻斷谷氨酸介導的神經興奮作用；4．阻滯T型鈣離子通道。TPM口服吸收快速且較完全，生物利用度約80％，蛋白結合率低，目前可以用于2歲以上各種類型癲瘌發作，包括局限性發作、全面強直一陣攣發作、失張力發作、肌陣攣發作等，對于兒童West綜合征及Lennox—Gastaut綜合征有較好療效。近幾年國內外均有2歲以下小兒應用TPM的報道，國外推薦的兒童一般劑量是4～8mr／(kg·d)，但國內近幾年兒科臨床應用的經驗為3～6mr／(kg·d)，West綜合征及Lennox—Gastaut綜合征患兒劑量可增加至8～15me,／(kg-d)，第二十二頁，共33頁。2001年兒科多中心、開放性研究不良反應發生率為27％，以神經系統、消化系統癥狀和泌汗障礙為主，嚴重全身反應、肝腎及血液系統不良反應罕見。神經系統不良反應主要表現為疲勞、嗜睡或失眠、不安、共濟失調、感覺異常、注意力不集中、思維緩慢、找詞困難等。消化系統癥狀以厭食和(或)體質量下降最為突出。我國最先發現兒童服用TPM后約10％患兒出現泌汗障礙第二十三頁，共33頁。LTG商品名為利必通(1amita1)，由英國葛蘭素史克公司研發，1991年在歐洲上市，我國于1999年上市。LTG的化學結構不同于其他抗癲癇藥，屬于葉酸拮抗劑。主要作用機制為抑制壓力敏感性鈉通道，通過延長鈉通道失活的時間而阻滯高頻率癇樣放電，此外還可通過降低鈣內流或某些尚未明確的機制發揮廣譜抗癲癇作用。LTG口服吸收迅速且完全，生物利用度約98％。在肝藥物酶作用下進行生物轉化，其代謝產物無抗癇活性，無肝藥物酶誘導或抑制作用。主要通過與葡萄糖醛酸結合失活，經腎臟排泄。LTG蛋白結合率55％，LTG單獨服用時半壽期為15～30h，與其他有肝藥物酶誘導作用的抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉同服時，其半壽期縮短至8～20h，伴LTG血藥質量濃度降低，而與丙戊酸鈉合用時其半壽期延長2～3倍，可達30～90h。LTG用于成人與兒童難治性局限性發作的添加治療，也可用于新發病例的單藥治療，此外，對各種形式全面性發作如Lennox—Gastaut綜合征、全身強直一陣攣發作、肌陣攣發作、失神發作、失張力發作等亦有較好療效第二十四頁，共33頁。LTG常見的不良反應有頭痛、乏力、惡心、眩暈、嗜睡等，各種癥狀的發生率約8％～22％。特異性不良反應中較為突出的是皮疹，一般發生于初次服藥4周內，多數為散在的丘疹或斑疹，少數嚴重者可發生Stevens—Johnson綜合征或進一步發展為中毒性表皮松解，其中部分患者伴發全面性高敏反應。隨著兒科使用LTG病例的增多，近年來發現兒童皮疹發生率顯著高于成人。第二十五頁，共33頁。OXC由瑞士諾華公司開發，2000年1月獲美國藥品與食品管理局(FDA)批準，在我國2003年上市。其化學結構在第10，11位置上與卡馬西平不同，也稱為10，11-二氫一10-氧代卡馬西平，是卡馬西平的酮基類似物。OXC屬于具有單一作用機制的抗癲癇藥，通過抑制壓力敏感性鈉離子通道限制神經元的高頻率重復點燃。口服OXC后幾乎完全吸收，在胞漿芳香基酮降解酶作用下去掉一個酮基，很快轉變為一種具有抗癲癇作用的代謝產物．羥基衍生物(MHD)，人類代謝特點是快速轉變為MHD，主要以這種代謝產物形式發揮其藥理作用和藥動學特性。OXC96％經腎臟排泄，血漿蛋白結合率40％，消除半壽期8～25h。OXC與卡馬西平的顯著區別之處在于無肝藥物酶誘導作用，因此連續服藥后半壽期及血藥質量濃度不發生變化，聯合用藥時極少與其他抗癲癇藥發生相互作用。第二十六頁，共33頁。OXC可用于5歲以上兒童局限性發作、伴或不伴繼發全面性發作及原發性全面性強直一陣攣發作，對難治性癲癇有一定療效，目前主要作為添加治療。近幾年國外已有5歲以下dxJL應用OXC的報道，最小年齡為6個月，未發現明顯不良反應。國外研究無論采用雙盲對照還是開放性多中心臨床觀察，OXC治療局限性發作的療效與卡馬西平和苯妥英鈉相似，但皮疹等不良反應發生率較后2種藥物低。對卡馬西平治療無效者，換用OXC治療也可有效。OXC兒童起始劑量10mr,／(kg·d)，分2、3次口服，無效時每周逐漸加量，最高可達30mr,／(kg·d)。更換治療時OXC可快速取代卡馬西平，可全劑量突然轉換。腎臟功能不良時宜減量服用。OXC較常見的不良反應有嗜睡、頭痛、眩暈、皮疹、共濟失調、復視等癥狀，皮疹發生率比卡馬西平低，約3％，但二藥之間可能存在交叉過敏反應。成人OXC引起低鈉血癥的報道相對較多見，兒童則少見。第二十七頁，共33頁。VGB商品名為喜保寧(sabyil)，1989年在英國上市，1997年獲得美國FDA批準。化學結構與GABA類似，為GABA轉氨酶抑制劑，通過與GABA轉氨酶上的活性部位共價結合而不可逆地抑制該酶的活性，使腦內GABA水平增加，增強GABA介導的中樞神經抑制作用。VGB具有理想的藥動學特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不與血漿蛋白結合，廣泛分布于全身組織器官，不被代謝，無明顯肝藥物酶誘導或抑制作用，也不影響其他藥物與血漿蛋白的結合及細胞色素氧化酶p450的活性，主要以原形經腎臟排泄。血漿半壽期雖然較短，為5～8h，但生物半壽期較長，與GABA轉氨酶抑制的時問有關。VGB很少與其他抗癲癇藥物發生相互作用。第二十八頁，共33頁。VGB主要用于局限性發作和繼發性全面性發作的輔助治療，在兒科對嬰兒痙攣有較為突出的療效，尤其是結節性硬化癥所致者療效非常顯著，2004年歐洲已推薦為治療嬰兒痙攣的一線藥之一推薦的兒童劑量平均為40mg／(kg·d)，2次／d。VGB與劑量有關的不良反應主要包括眩暈、頭痛、嗜睡、肌張力減低、焦慮不安、胃腸道不適等，部分長期服藥患者體質量增加，發生機制尚不明。可引起兒童精神行為異常。該藥一個特殊不良反應