2017阿帕替尼肺癌領域研究新進展12017ASCO阿帕替尼8項肺癌領域研究被大會收錄2017WCLC阿帕替尼8項研究被大會收錄2腫瘤十大特征：誘導血管生成是重要環節之一Hanahan&Weinberg.Cell2011逃避生長抑制逃避免疫攻擊無限的復制能力腫瘤促進的炎癥激活浸潤和轉移基因組不穩定和突變抵抗細胞死亡異常細胞能量持續的增殖信號血管生成血管生成的雙向調節機制血管生成抑制因子anti-angiogenesis血管生成促進因子Pro-angiogenesis血管生成：血管生成抑制因子vs血管生成促進因子內皮抑素(Endostatin)血管抑素凝血酶敏感蛋白-1血管抑制因子Canstatin腫瘤抑素(Tumstatin)干擾素alphaVEGFFGF、肝細胞生長因子PDGF-BB,PDGF-CCEGF、轉化生長因子-b基質細胞衍生因子-1a

白介素-8,胎盤生長因子血管生成素-1,-2VEGF在腫瘤發生、發展的各個時期均發揮重要作用已知VEGF存在于整個腫瘤生命周期中1隨著腫瘤的發展，它能旁路激活血管生成的通路1VEGF被認為是一種遺傳學上穩定的蛋白，對突變相對較不敏感2,3VEGF存在于整個腫瘤生命周期中1,4,5References:1.FolkmanJ.In：DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005:2865-2882.2.MukhopadhyayD,DattaK.SeminCancerBiol.2004;14:123-130.3.HicklinDJ,EllisLM.JClinOncol.2005;23:1011-1027.4.HanrahanV,CurrieMJ,GunninghamSP,etal.JPathol.2003;200:183-194.5.FontaniniG,VignatiS,BoldriniL,etal.ClinCancerRes.1997;3:861-865VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管內皮激活，效應包括細胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要負責對單核細胞和巨噬體遷移的正調控。VEGFR3主要與淋巴管的生成相關?？寡苌芍委熡兄?/p>

1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現有腫瘤血管系統的退化1-3抑制新血管的生長1-3,8一致提高緩解率4-7持續控制腫瘤生長8-10減少腹水和積液2,3,11,14-20對現存血管系統的抗通透性11-13腫瘤新生血管與正常血管的比較腫瘤新生血管正常血管JainRK.Science.2005,307:58-62.腫瘤血管無序、迂曲、膨脹、粗細不勻，分支過多血管內皮細胞形態異常、重疊生長、突入管腔，細胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導致血流紊亂、酸性物質堆積，損害血流灌注，乏氧，阻礙藥物輸送和擴散滲漏的腫瘤血管高組織間液壓限制血液灌注藥物輸送低氧VEGFHIF-1α↓↓↑↑血管結構異常是否可以使腫瘤血管正?；?？JainRK.NatMed2001;7:987-989.JainRK,Science2005;307:58-62.JainRK.SciAm2008;298:56-63.JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信號通路的平衡致使生成規則的血管網絡，大血管規則的逐級分流至小血管異常腫瘤血管過量的促血管生成因子，主要是VEGF，導致血管過度生長，排列雜亂無章，血管直徑增大，生成許多無功能的微血管血管正?；种芕EGF等促血管生成信號可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正?；⑴撂婺嵩鰪娂翘婺釋Ψ切〖毎伟┑目鼓[瘤活性研究名稱：阿帕替尼增強吉非替尼對非小細胞肺癌的抗腫瘤活性研究目的：探索阿帕替尼聯合吉非替尼在NSCLC中的作用及可能的機制研究單位：北京大學附屬第三醫院研究者：梁莉教授研究設計：實驗模型實驗指標4種NSCLC細胞株:A549，H1975，H1650，HCC827H1975細胞移植瘤模型阿帕替尼、吉非替尼單藥的IC50阿帕替尼與吉非替尼聯合的IC50阿帕替尼聯合吉非替尼的體內藥效關鍵蛋白的表達實驗藥物阿帕替尼吉非替尼2017ASCOAnnualMeetinge2008611結果2017ASCOAnnualMeetinge20086與其它細胞相比，H1975細胞對于吉非替尼聯合阿帕替尼最敏感，具有最低的IC50值（0.44±0.09）在H1975移植瘤模型中，吉非替尼聯合阿帕替尼對腫瘤體積的抑制作用較吉非替尼和阿帕替尼單藥明顯增強聯合治療對腫瘤細胞增殖的抑制作用強于單藥：聯合用藥使Ki67和PNCA的表達顯著降低EGFR,pEGFR,VEGFR,pVEGFR,VEGFA,p-mTOR,t-mTOR,p-AKT,t-AKT,p-Erk和t-Erk的表達顯著降低CD31表達降低，提示抗血管生成作用增強12研究結論阿帕替尼在體內和體外均顯著增強吉非替尼對NSCLC的抗腫瘤作用，表明阿帕替尼聯合EGFR-TKI在臨床治療NSCLC方面有巨大的潛力。2017ASCOAnnualMeetinge1406913臨床研究篇臨床研究篇

阿帕替尼聯合埃克替尼治療晚期NSCLC回顧性研究阿帕替尼聯合替吉奧治療晚期NSCLC回顧性研究阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC回顧性研究14

EGFRTKI耐藥后聯合阿帕替尼二線治療的前瞻性研究阿帕替尼治療二線及以上化療失敗小細胞肺癌患者的前瞻性研究阿帕替尼聯合S-1作為晚期肺鱗癌二線或后線治療的回顧性研究阿帕替尼單藥治療晚期NSCLC的回顧性研究研究性質：單臂、單中心、回顧性臨床研究研究目的：觀察阿帕替尼治療晚期NSCLC的療效與安全性研究單位：中國醫學科學院附屬腫瘤醫院（國家癌癥中心）主要研究者：石遠凱教授許建萍教授研究設計：入組標準：1、晚期NSCLC；2、一線及以上化療治療失敗;3、2015年8月至2016年5月期間服藥；觀察療效與安全性阿帕替尼500mgqd共計25例患者*入組*其中有7例患者為晚期肺癌腦轉移患者2017ASCOAnnualMeetinge2056215結果（1）：阿帕替尼對中樞神經轉移灶有明顯效果療效評價病人例數（n=7）%PR00SD457.1PD342.9中樞病灶縮小中樞病灶增大1214.38.0在7例腦轉移患者中，阿帕替尼DCR為57.1%；對于顱內病變，其RR為0%，DCR為57.1%，其中1名患者雖然顱外轉移灶進展，但顱內轉移灶用藥后縮小。2017ASCOAnnualMeetinge2056216結果（2）：阿帕替尼早期使用，患者獲益更多全部患者的中位PFS為5.17月二線7.37個月V.S三線及以上5.17個月，提示早期應用阿帕替尼明顯改善晚期非小細胞肺癌的PFS。2017ASCOAnnualMeetinge2056217結果（3）：阿帕替尼具有較好的安全性，未見3/4級不良事件主要的不良事件集中在高血壓、乏力、手足皮膚反應。未觀察到出血和血栓事件。全部患者耐受性好，未觀察到3/4級不良事件。不良事件病人例數

(N=25)百分率(%)高血壓1872手足皮膚反應624乏力624肝功能損傷520惡心312心悸282017ASCOAnnualMeetinge2056218研究結論阿帕替尼對于晚期NSCLC患者是有效的治療方案，且耐受性良好，并將為伴腦轉移的晚期NSCLC患者提供新的治療選擇。2017ASCOAnnualMeetinge2056219EGFRTKI耐藥后聯合阿帕替尼二線治療的

前瞻性研究研究性質：單臂、單中心、前瞻性臨床研究研究目的：觀察EGFR突變型患者在EGFRTKI耐藥后聯合阿帕替尼治療的有效性與安全性研究單位：北京大學附屬第三醫院主要研究者：梁莉教授研究設計：主要研究終點：PFS次要研究終點：OS，DCR，ORR，生活質量入組標準：1)

病理證實為腺癌者;2)

服用EGFR-TKI超過6個月者;3)

影像學顯示進展者;4)

血小板、肝腎功能正常者；5)

無尿蛋白者；疾病進展疾病進展/死亡/不可耐受毒性EGFRTKI治療阿帕替尼聯合EGFRTKI治療排除標準：控制不好的高血壓；出血傾向，包括痰中帶血；有出血史；外科手術6周之內；2017ASCOAnnualMeetinge2052920結果（1）：EGFRTKI耐藥后聯用阿帕替尼，mPFS延長至4.6個月，ORR和DCR為28.6%和100%患者數量（%）入組例數16例*可評價例數14例PR4例（28.6%）SD10例（71.4%）ORR28.6%DCR100%*已入組的16例患者中，有2例分別在第4天和第10天由于不良反應而停止用藥，由于用藥時間過短，不納入療效分析的范圍。中位PFS為4.6月2017ASCOAnnualMeetinge2052921結果（2）：EGFRTKI聯合阿帕替尼不良反應可控可耐受不良事件1-2級患者數（%）3級患者數（%）4級患者數（%）高血壓10（62.5%）5（31.3%）0手足皮膚反應4（25.0%）1（6.3%）0乏力10（62.5%）2（12.5%）0腹瀉8（50.0%）1（6.3%）0主要的不良事件集中在高血壓、乏力、手足皮膚反應以及腹瀉。高血壓可通過降壓藥物得到控制。無4級或以上嚴重不良反應。已入組的16例患者均可進行安全性評價2017ASCOAnnualMeetinge2052922研究結論阿帕替尼聯合EGFRTKI是EGFRTKI耐藥的晚期NSCLC患者的新治療選擇之一。2017ASCOAnnualMeetinge2052923阿帕替尼聯合埃克替尼治療晚期NSCLC

回顧性研究研究名稱：阿帕替尼聯合?？颂婺嶂委煱？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC回顧性研究研究性質：單臂、單中心、回顧性臨床研究研究目的：觀察?？颂婺崮退幒?，?？颂婺崧摵习⑴撂婺嶂委煹寞熜c安全性研究單位：中國醫學科學院附屬腫瘤醫院（國家癌癥中心）主要研究者：石遠凱教授許建萍教授研究設計：入組標準：晚期NSCLC；服用埃克替尼，影像學顯示進展者;3)血小板、肝腎功能正常者；觀察療效與安全性阿帕替尼500mgqd聯合?？颂婺?25mgtid治療共計27例患者*入組2017ASCOAnnualMeetinge2052824結果（1）：進展后聯合治療中位PFS可達5.33個月全部患者的mPFS為5.33月，mOS尚未達到二線患者的mPFS、mOS尚未達到三線及以上患者的mPFS為5.33月2017ASCOAnnualMeetinge2052825結果（2）：阿帕替尼聯合?？颂婺峥色@得較高的疾病控制率評價指標全組患者（n=27）二線治療患者（n=14）三線及以上治療患者（n=13）ORR

11.1%7.1%15.4%DCR81.5%78.6%84.6%研究顯示，對于三線及以上治療患者的客觀反應率ORR更高，疾病控制率DCR也更高。2017ASCOAnnualMeetinge2052826統計數據顯示，?？颂婺釂嗡幹委熢?個月內發生疾病進展的患者的中位PFS為7.37月?？颂婺釂嗡幹委熢?個月以上發生疾病進展的患者的中位PFS為2.60月結果（3）：?？颂婺?月內出現緩慢進展后，加用

阿帕替尼可獲得較長的PFS2017ASCOAnnualMeetinge2052827結果（4）：研究結果顯示阿帕替尼安全性良好主要的不良事件集中在高血壓、乏力等。全部患者耐受性好，未觀察到3/4級不良事件。不良事件病人例數

(n=27)百分率(%)高血壓1244.4乏力1037.0肝功能損傷829.6食欲下降622.2手足皮膚反應518.5惡心311.1心悸13.7腹瀉13.72017ASCOAnnualMeetinge2052828研究結論阿帕替尼聯合埃克替尼治療方案對于?？颂婺崮退幍耐砥贜SCLC患者療效確切，且耐受性良好。對于使用?？颂婺?月內即出現緩慢進展的患者，加用阿帕替尼后有較長的PFS，這提示阿帕替尼可以部分逆轉EGFR-TKI耐藥，尤其對于短期內出現耐藥的患者，?？颂婺峄A上早期加用阿帕替尼可以帶來更大獲益。2017ASCOAnnualMeetinge2052829阿帕替尼聯合替吉奧治療晚期NSCLC的回顧性研究TheEfficiencyofApatinibPlusS-1asLaterlineChemotherapyforAdvancedNon-small-CellLungCancer.阿帕替尼聯合替吉奧后線治療NSCLC患者的有效性研究30Authors:ZhiyongWu,GuanghaiDai,JianyuWu,YanrongWangPLAGeneralHospital,Beijing/China回顧性分析二線或三線化療失敗的NSCLC患者15例阿帕替尼250mgqd+替吉奧40/60mgbidd1-14（21天為1周期）疾病進展或符合終止標準2017WCLCPoster10069阿帕替尼聯合S-1治療療效顯著，耐受性良好

2016年3月30日至2017年6月1日，共納入15例患者，12例可評估；12例患者可進行有效性評估，ORR=50%，DCR=83%，中位PFS=3個月最常見AE為高血壓(41.6%，5/12)，口腔黏膜炎(50%，6/12)，手足綜合征(33%，4/12)，乏力(33%，4/12)主要的3級或4級AE有高血壓（16.6%，2/12），口腔黏膜炎（8.3%，1/12）和乏力（8.3%，1/12）312017WCLCPoster10069AProspectiveStudyofApatinibinAdvancedSmallCellLungCancerPatientsFailedfromTwoorMoreLinesofChemotherapy阿帕替尼治療二線及二線后化療失敗小細胞肺癌患者的前瞻性研究32Authors:YutaoLiu;XingshengHu;ShengyuZhou;PengLiu;JunlingLi;YanWang;XuezhiHao;YuankaiShi*DepartmentofMedicalOncology,BeijingKeyLaboratoryofClinicalStudyonAnticancerMolecularTargetedDrugs,NationalCancerCenter/CancerHospital，ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing,100021，China二線及二線后化療失敗的小細胞肺癌患者(n=25)治療直至疾病進展或不可耐受阿帕替尼500mg主要研究終點：無進展生存期（PFS）阿帕替尼治療二線及以上SCLC前瞻性研究2017WCLCPoster10041332016年11月10日至2017年6月18日，共入組10例患者10例患者均可進行有效性評估，第一周期末首次療效評價：1例患者PR，8例患者SD，1例患者PD基線特征數量.(%)患者10年齡，歲中位年齡53年齡范圍36~67性別男性7（70%）女性3（30%）ECOG評分0019(90%)21(10%)入組前化療線數25(50%)≥35(50%)阿帕替尼治療二線及以上SCLC顯示有效2017WCLCPoster10041截至2017年6月18日，4例患者進展出組，6例患者仍繼續治療不良反應可管理可耐受，1例患者發生3級高血壓，1例患者發生3級蛋白尿34阿帕替尼治療二線及以上SCLC耐受性良好

阿帕替尼治療二線及二線后化療失敗小細胞肺癌患者療效可期待，不良反應可耐受可管理，值得進一步探索2017WCLCPoster10041阿帕替尼聯合S-1治療晚期肺鱗癌二線或后線的回顧性研究TheEfficiencyandSafetyofApatinibplusS-1asSecond-LineorLaterlineChemotherapyforAdvancedSquamousCellLungC