麻醉藥理學—總論

Anesthetic

Pharmacology-BASICPRINCIPLES第一章總論藥理學:研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的科學藥效動力學（pharmacodynamics）藥代動力學（pharmacokinetics）臨床麻醉藥物應用特點：藥物種類多，且大多數屬于毒劇藥，病人差異大。麻醉藥理學任務：麻醉實踐過程中，藥物的效應、處置、相互作用的規律。指導臨床合理用藥歷史華佗：麻沸散笑氣：Davy,1789年CrawfordLong1842年乙醚:NationalDoctor’sDay乙醚：1846年，近代麻醉學的序幕，Morton?Jackson?Wills?Long?可待因（1884），普魯卡因（1905），奠定了局部麻醉藥的基礎水合氯醛（1872），環已巴比妥（1923），流噴妥鈉（1933）右旋筒箭堿(1935)近代發展史氟烷（1956）：取代乙醚甲氟烷，恩氟烷，異氟烷，七氟烷丙泮尼地（1956)：靜脈麻醉藥羥丁酸鈉，氯胺酮，依托咪酯，異丙酚琥珀膽堿（1951）泮庫溴胺，阿曲庫胺，維庫溴胺，羅庫溴胺麻醉藥理學：研究麻醉常用藥物的藥理學。麻醉：消除病人的緊張、焦慮、恐懼或意識消失，抑制傷害刺激引起的神經反射及應激，保持呼吸、循環等內環境的穩定，此外，降溫、降壓、復蘇。展望麻醉藥理學與藥理學交叉麻醉學科工作范圍的拓寬急救復蘇危重病疼痛和藥物依賴藥效動力學（pharmocodynamics）藥物的基本作用藥物作用:藥物對機體產生的初始作用，動因，藥物效應：初始作用引起的機體功能和（或）形態改變，為繼發腎上腺素對支氣管平滑肌的初始作用以及隨之產生的效應任何藥物都不能使機體產生新作用，只能使機體原有活動的功能水平發生改變興奮作用：使原有功能提高，亢進如腎上腺素可使血壓升高，支氣管平滑肌松弛抑制作用：原有功能降低，麻痹，衰竭如胰島素使血糖下降藥物作用的選擇性同一劑量的某一種藥物對不同組織器官引起不同的反應特點：選擇性是相對的；劑量較小時選擇性高，劑量增大后選擇性低機制：分布不均，親和力不同，組織器官結構不同，生化過程差異等等意義：選擇性高，新藥的研制方向局部作用：藥物被吸收進入血液之前對其所接觸的組織的直接作用，如口服硫酸鎂導瀉全身作用：藥物進入血液循環后，分布到全身各部位引起的作用，也稱吸收作用或系統作用，流酸鎂產生的抗驚厥和降壓藥物作用的二重性治療作用：凡符合用藥目的、達到防治疾病效果的稱為治療作用不良反應：凡不符合用藥目的、甚或引起不利于患者的反應稱為不良反應不良反應副作用毒性作用：用量過大或用藥時間過久引起后遺作用：是指停藥后，血漿中藥物濃度雖已降至閾濃度以下，但仍殘存的生物效應停藥反應：是在藥物治療作用之后的一種繼發反應特異質反應和變態反應致癌、致畸、致突變副作用藥物在治療劑量時出現的與治療目的無關的作用當把某藥的某一藥理作用作為治療作用時，其他藥理作用就成為與治療目的無關的副作用與藥物選擇性不高，作用廣泛有關副作用是隨用藥目的的改變而改變的，如阿托品、普魯卡因,vigor

在常用劑量下發生的，可預知和可糾正的藥物作用的構效、時效和量效關系

時效關系藥理學三大關系量效關系構效關系化學結構決定藥物的效應，化學結構是藥物特異性的物質基礎，包括基本骨架、活性基團、側鏈長短、立體構型、旋光性、手型等。1)擬似藥----化學結構相似，藥效相似

拮抗藥----化學結構相似，藥效相反2)光學異構體左旋體----多數藥理作用強右旋體----一般藥理作用較弱3)同一類藥物的作用性質取決于基本骨架結構SAR時效關系時效關系：藥物效應與時間的關系潛伏期：從給藥到開始出現效應的時間，反映藥物的吸收、分布過程和起效快慢。（超）速效，中效、慢效藥持續期：反映藥物作用維持時間的長短。（超）短效、中效、長效藥時間藥理學研究藥物與機體生物節律相互關系的科學生物節律對藥動學和藥效學均有影響新興學科，對制訂合理的治療方案、選擇最佳給藥時機、發揮最大療效和減少不良反應均有重要意義不同時間的利多卡因注射，維持時間不同7am利多卡因iv,20min1pm利多卡因iv,52min,11pm25min量效關系藥物的藥理效應隨著劑量或濃度的增加而增強，二者間的規律性變化就叫量效關系(dose-effectrelationship)；以藥物的劑量或濃度為橫坐標，效應為縱坐標作圖表示，即為量效曲線(dose-effectcurve)。劑量達到一定限度，效應可不再增強甚或減弱，不能盲目提高劑量圖2－1

藥物作用的量效關系曲線閾濃度：最小有效濃度，即剛能引起效應的濃度。治療量極量最小中毒量最小致死量半數有效量(ED50):藥物引起半數實驗動物發生陽性反應的劑量—ED50是指效應的強度半數致死量(LD50):指一群受試動物中引起50%死亡的劑量—LD50是指毒性的大小。治療指數(TI)=LD50/ED50，評價藥物安全性的重要指標，TI越大，藥物越安全效能效能（最大效應）是藥物的最大效應，不受劑量的限制乙醚、氟烷：高效全麻藥，直接引起死亡笑氣、東莨膽堿：低效全麻藥，間接死亡效價強度效價強度：是指能引起等效反應的相對濃度或劑量。既效應相同時其劑量的大小。MAC：肺泡氣最低有效濃度（vol%），吸入全麻藥的效價強度，MAC越大，效價強度越小甲氧氟烷>氟烷>乙醚>笑氣MAC麻醉深度取決于腦內麻醉藥的分壓，后者則直接取決于該藥在動脈血中的分壓，間接取決于該藥的肺泡的分壓或濃度。臨床上很難直接測定腦組織內麻醉藥的濃度，故使用MAC作為吸入性全麻藥的鎮痛效價強度指標。MAC可反復、頻繁、精確的測定對各種不同性質的傷害性刺激的不變性個體、種屬差異小相對穩定性：性別、身長、體重、麻醉持續時間等,溫度和年齡可改變相加性一定的限制性：反映疼痛，制動作用藥物的作用機制研究藥物在何處起作用、如何起作用、為什么起作用的問題非特異性作用機制：通過其理化性質，與藥物的化學結構無明顯相關性特異性作用機制：與化學結構密切相關非特異性作用機制改變細胞外環境PH：氫氧化鈉、硫酸鎂鰲合作用：二巰丙醇滲透壓作用：硫酸鎂、甘露醇通過脂溶性影響神經細胞膜的功能消毒防腐特異性作用機制對酶的影響：新斯的明競爭性抑制膽堿酯酶對離子通道的影響：鈣拮抗劑、普魯卡因影響自體活性物質的合成和儲存：色甘酸鈉參與或干擾細胞代謝：如鐵鹽補血、胰島素治糖尿病等。再如5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，摻入癌細胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發揮抗癌作用。

特異性作用機制影響核酸代謝：許多抗癌藥是通過干擾癌細胞DNA或RNA代謝過程而發揮療效影響免疫機制：除免疫血清及疫苗外，左旋咪磋，環孢霉素作用于受體藥物代謝動力學（pharmacokinetics）藥代動力學定量研究機體對藥物處置（吸收、分布、代謝及排泄）動態變化規律的學科藥動學研究通過概括生物體樣本藥量與時間的函數關系，建立數學模型根據數學模型可以模擬，探討學藥濃度變化的規律，從而指導合理用藥，設計和優選給藥方案，為臨床用藥提供科學依據房室模型定量描述藥物體內動力學過程的一種方法按照藥物在體內的轉運速率以數學方法劃分的藥動學概念，只要攝取或消除的速率常數一致，都可歸入同一房室與實際解剖部位和生理功能無關房室模型線性乳突模型（linearmammillarymodel）線性Y=a+bX乳突：一個系統、幾個房室（一個中央室）依據藥物跨過生物膜的速率劃分。假定：藥物的轉運、消除符合一級動力學，藥物的消除僅發生在中央室房室模型單室模型雙室模型多室模型單室模型藥物進入體內后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中把整個機體看成藥物轉運動態平衡的“均一單元”血藥濃度衰減速率始終一致，時量曲線呈一直線雙室模型中央室和周邊室中央室是藥物首先進入的區域，從解剖生理學看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進入這些組織比較慢淺外周室、深外周室房室模型圖：xcKxcxpK12

K21

K10

xcxp1K12

K21

xp2K13

K31

K10

一室二室三室細胞膜的結構與藥物轉運細胞膜結構絕大多數藥物必須通過生物膜后才可產生藥理效應細胞膜：磷脂、蛋白質液態鑲嵌模型，脂質性生物膜的流動性、不對稱性、半透性藥物的轉運機制藥物在體內被吸收、分布、代謝和排泄都要通過各種細胞膜被動轉運載體媒介轉運膜動轉運被動轉運(Passivetransport)1

概念：從高濃度低濃度側擴散，以濃度梯度作為動力，單純擴散和膜動轉運

2

特點:a.高低濃度

b.不耗能

c.不需要載體

d.無飽和限速

e.無競爭抑制

藥物絕大多數是以單純擴散方式進行轉運

單純擴散

脂溶性：脂溶性大易通過細胞膜極性：極性低的藥物易通過細胞膜解離度：非解離型（脂溶性高、極性低）的形式易通過細胞膜Henderson-Hasselbalch公式pKa當解離和不解離的藥物相等時，即當藥物解離一半時，溶液的pH是該藥的pKa，每個藥物都有自己的pKa值pH和pKa的算數差變化，會導致解離與不解離藥物濃度差的指數級變化，所以pH值的微小變動將顯著影響藥物的解離和轉運pH對弱堿藥物解離的影響結論：酸性藥物在酸性條件下未解離，多易跨過生物膜，堿性化合物則相反胃和小腸：藥物所處環境的酸堿度影響藥物的轉運濾過膜孔擴散，藥物通過親水膜孔的轉運，與分子大小有關不論極性大小符合被動轉運特點：順濃度梯度，不需要載體，不耗能，無飽和及競爭性抑制現象載體媒介轉運促進擴散（易化擴散）：物質在載體幫助下由高濃度向低濃度側擴散的過程，有飽和及競爭性抑制現象。服從順濃度梯度擴散原則，但不耗能，速度比單純擴散快的多載體媒介轉運主動轉運：從低濃度向高濃度跨膜轉運，耗能，需要載體，具有結構特異性和部位特異性，受代謝抑制劑的影響，競爭性抑制，與載體的量以及活性有關是人體重要的物質轉運方式，單糖、氨基酸、水溶性維生素、鈉、鉀、氯等主動轉運的特點逆濃度梯度需要消耗能量需要載體參與具有結構特異性和部位特異性受代謝抑制劑的影響結構類似物可產生競爭性抑制作用轉運的速率和轉運量與載體的量及活性有關藥代動力學速率過程藥物通過各種途徑進入體內后，處于動態變化的過程，隨時間變化可用下列基本公式表示：dX/dt=-kXn。X：藥物量；t：時間；K：轉運或消除的速率常數；n=0時為零級動力學，n=1時為一級動力學一級動力學

（firstorderkineticprocess）單位時間內消除的藥量與血中藥物濃度成比，消除的量不恒定有恒定的t1/2

，為等比消除，即消除速率不變縱坐標取對數時，時量關系消除呈直線；大多數藥屬此類型消除一級動力學

，Dt=D0e–kt….............指數衰減,Y=a+bX..….線性方程半對數紙上為一直線，截距=lgD0，b=K是單位時間內轉運或消除的份數，K值越大，轉運的速率或消除的速率越大特點：與劑量無關，尿排泄量與劑量成正比，劑量與AUC成正比零級動力學

（zeroorderkineticprocess）單位時間內消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關，為定量轉運，以最大消除量進行消除，又稱等量消除t1/2不恒定，可以隨著給藥量而改變；消除曲線是直線，當縱坐標取對數濃度時則變為曲線零級動力學

（zeroorderkineticprocess）在普通坐標紙上為一直線，截距=D0，斜率=-K半衰期：令上式t=T1/2，則DT1/2=1/2D0，代入上式得：

（與體內藥量有關），n=0一級動力學消除體內轉運的能力非常大，大于藥物濃度，按一級動力學消除的藥物，用量增至中毒也不會超過其消除能力零級動力學消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉運，需能量和載體，少數藥物屬零級動力學消除非線形速率過程藥物半衰期與劑量無關，血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比——線性速率過程藥物半衰期與劑量有關，血藥濃度-時間曲線下面積與劑量不成正比——非線性速率過程，與酶和載體有關，米氏動力學過程能力限定過程：當藥物濃度較高而出現酶被飽和時的速度過程藥物的吸收從用藥部位進入血循環的過程大多數藥是以被動方式吸收iv.不存在吸收相吸收快------顯效快吸收多------作用強影響藥物吸收的因素a.理化性質:

如脂溶性、極性、分子量密切相關，脂溶性大、極性小、分子量小的藥物容易通過生物膜

b.給藥途徑

i)

口服：方便但有明顯的首過消除，大部分腸道吸收

ii)

舌下、直腸

iii)

吸入：起效迅速胃腸道給藥i)

藥物方面:藥物的理化性質和劑型ii)機體方面:

口服時與胃排空速度、蠕動快慢有關胃腸道的廣泛吸收面積、內容物的拌和作用，小腸的PH接近中性，黏膜吸收面積廣，蠕動緩慢，吸收的主要部位首關消除（第一關卡效應）口服藥物在胃腸道吸收進入毛細血管，然后進入肝門靜脈，此時藥物濃度很高，到肝臟后有些藥物被代謝、滅活，再進入血循環，此時血藥濃度下降，稱為首關消除舌下及直腸下給藥，不經過胃腸道和肝臟吸收，直接進入體循注射給藥靜脈注射、肌肉注射、皮下注射吸收較口服快速度取決于局部循環，熱敷和按摩促進吸收加入縮血管藥物可延長局部作用動脈注射少用呼吸道給藥肺泡表面積大，血流量大，吸收極其迅速氣霧劑2~5um5um10um經皮膚給藥脂溶性藥物吸收慢藥物持久相對副作用較少注射:

肌肉注射(im)----可應用較大劑量

靜脈注射(iv)----起效迅速腹膜內注射(ip)----起效快但常用于實驗動物局部用藥：皮膚、點眼給藥途徑與吸收速度的快慢吸入舌下、直腸肌內皮下口服皮膚

分布（Distribution）1概念：藥物吸收入血后從血液向組織、細胞間液和細胞內液轉運的過程2特點：

a.是藥物消除的方式之一，大多為被動轉運方式

b.藥物的分布不均勻、不同步

c.如果是主動轉運方式則藥物可集中在某一特定器官組織器官血流量血流量豐富的組織器官，分布速度快而且轉運量多腦、肝、腎、甲狀腺等再分布，靜脈注射硫噴妥鈉先分布到腦，再分布到脂肪血漿蛋白結合率藥物與血漿蛋白結合游離型：可跨過生物膜，產生效應結合型：與游離型存在動態平衡，暫時的儲存形式，無活性>0.9，高度結合，<0.2，低度結合競爭現象體液的PH和藥物解離度體液PH對藥物分布的影響細胞內液PH7.0，細胞外液PH7.4酸性藥物在酸性條件下解離型少，非解離型多，在堿性條件下解離型多。弱酸性藥物在細胞外液濃度較高，弱堿性藥物在細胞內濃度較高（外酸內堿）升高血液PH可使弱酸性藥物由細胞內向細胞外轉運。血腦屏障血-腦屏障：腦組織毛細血管內皮細胞緊密相連，形成無膜孔的毛細血管壁，被星形膠質細胞包圍脂溶性高、非解離型通過被動擴散病理情況下血腦屏障通透性增高。

胎盤屏障

與血腦屏障不同通透性與一般毛細血管無顯著差異藥物容易通過，進入胎兒體內循環孕婦用藥特別謹慎藥物的消除藥物作用的終止取決于藥物消除，大多數藥物經生物轉化失去藥理活性，水溶性和極性增加代謝（生物轉化）排泄藥物的代謝概念：藥物在生物體內所發生的化學結構的改變,又稱生物轉化。轉化的結果：

1）失活:

使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機體消除方式之一2）活化:

a.

前體激活：如無活性的前體物質L-左旋多巴轉化為具有活性的多巴胺

b.

代謝激活：母體和轉化物均有活性從此角度看，把生物轉化稱為“解毒”是不確切的

轉化的方式第一時相：氧化，還原，水解：多數藥物失活，分子極性增加，易于排泄。某些藥物經第一時相代謝后，代謝產物具有母體樣藥理活性，某些藥物經代謝后表現藥理活性第二時相：結合，將第一時相的代謝產物或藥物原形與體內一些物質結合，極性和水溶性增加，利于排泄。酶的作用藥物代謝有賴于體內各種酶系的催化作用微粒體酶系非微粒體酶系專一性酶：MAO(單胺氧化酶)AchE(膽堿酯酶)非專一性酶：

肝藥酶：存在于肝細胞內質網中，為肝微粒體混合功能酶系統，該系統中主要的酶是細胞色素P-450特點：

1)專一性差

2)活性低，單位時間內代謝底物量少

3)個體差異大

4)可被某些藥物誘生而增加活性

----酶誘導劑

5)可被某些藥物抑制使酶活性減弱

----酶抑制劑影響藥物代謝的因素遺傳因素：藥物代謝酶的個體差異藥物的誘導與抑制：酶抑制劑酶誘導劑肝血流的改變：肝血流是決定那些主要由肝臟消除藥物清除率的重要因素其他：環境、晝夜節律、生理、病理因素等排泄（Excretion）概念：

藥物的原形或代謝產物排出體外的過程，是藥物作用徹底清除的過程，大多數以被動轉運方式排泄.排泄途徑：1腎臟----最主要的排泄器官

1)過程：腎小球濾過腎小管分泌和重吸收2)某些藥以原形或活性代謝產物排泄，在泌尿系統濃度較高，可治療泌尿系感染，如鏈霉素3)腎功能低下時使排泄變慢，易引起蓄積中毒，所以要改變給藥間隔時間或劑量

2膽汁排泄

某些藥經膽汁分泌可治療膽道感染，如紅霉素、利福平肝腸循環有些藥物經肝臟排入膽汁，再隨膽汁進入腸中，進入腸中的藥可部分地被重吸收，稱為肝腸循環。進入肝腸循環的藥排泄變慢，作用時間延長藥物動力學的重要參數速率常數描述速度過程的重要的動力學參數，其大小可以定量的比較藥物轉運速度快慢dx/dt=-kxn,n=1,n=0Ka,k,ke,k12,k21,k10生物半衰期指體內藥量或血藥濃度消除一般所需要的時間，t1/2t1/2=0.693/k,一級消除的藥物半衰期臨床制定給藥方案的主要依據之一，根據不同的半衰期制訂個性化的給藥方案。表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）

藥物在體內達到動態平衡時，體內藥量與血藥濃度相互關系的比例常數機體內零時藥量與零時血藥濃度的比值Vd=X/C,體內藥物所需體液的總體積

計算值，并非藥物在機體內分布的真實生理容積，表示藥物分布廣窄程度清除率單位時間從體內消除的含藥血漿體積或單位時間從體內消除的藥物表觀分布容積表示從血液或血漿中清除藥物的速率或效率的藥動學參數CL=CLr+CLnr血藥濃度-時間曲線下面積AUC:血藥濃度數據對時間作圖所得的曲線下的面積，評價藥物的吸收程度。CmaxtmaxD:靜脈推注的劑量；AUC：靜脈推注后血藥濃度-時間曲線下面積一房室模型藥物的AUC=CO/k，所以CL=Vd.k（AUC：Areaunderthecurver）生物利用度(Bioavailability,F)

生物利用度是機體吸收進入血循環的藥量與給藥劑量(血管外給藥）的比值，評價藥物吸收程度的重要指標。

F=吸收入血循環的藥量給藥量×100%，血管內給藥絕對生物利用度：F=AUC血管外給藥/AUC血管內給藥相對生物利用度F=AUC受試制劑/AUC參比試劑血藥濃度-時間關系絕大多數藥物的藥理作用強弱與血藥濃度平行血藥濃度-時間曲線上升段放映藥物分布于吸收的快慢曲線的高度放映吸收的量，降段反映消除的快慢殘留期潛伏期高峰期中毒水平起效期消除過程靜脈給藥的藥代動力學定義：研究機體靜脈給藥后，機體對藥物的處置動態變化的規律。血藥濃度或靶藥濃度—時間函數關系假說、建立數學模型、導出算式、確定參數。用數學語言描述生物體體內藥物動態變化的規律模擬、預報、指導合理用藥、優選給藥方案速率過程：藥物跨膜擴散函數方程（包括轉運、消除）外膜內

n=1：一級動力學；n=0：零級動力學∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷1、靜脈推注藥代動力學：一室模型：圖解：微分方程：體內藥量-時間函數方程：對數形式：X0k半衰期：t=T1/2時，則代入上式

T1/2=

血藥濃度-時間的變化：令t=nT1/2，K=代入CnT1/2=C0e-.nT1/2

=C0()n令n=1：CT1/2=C0；n=2：C2T1/2=C0n=4：C4=0.0625C0；n=5：C5T1/2=0.03125C0一室模型藥物靜注參數估算實驗數據在半對數紙上作圖，如是一條直線者則為一室模型藥物；實驗數據，時間-血藥濃度作直線回歸處理，求γ、a、b，γ：有顯著性意義時證明是直線V=X0/C0靜脈推注：二室模型藥物圖解XcpX0K10K12K21血藥濃度-時間函數解方程（拉氏轉換）Ct=

A+B=

∴α+β=

∴A為分布速率常數，Β為消除速率常數AUC=T1/2β=

T1/2α=

一室模型圖解微分方程K0DK藥物靜脈輸注的函數方程藥量-時間函數方程兩邊同時除以Vd得到t∞，血藥濃度趨向穩定，即穩態濃度，CSS血藥濃度-時間函數方程n=1時n=4時n=5時二房室模型圖解微分方程解方程K0CPK10K12K21穩態血藥濃度效應室模型示意圖臨床上，大部分藥物峰效應均明顯滯后于血漿峰濃度效應室假說，機體細胞膜、受體或其它分子結構效應室的藥物濃度與其效應平行Ke0:定義:效應室藥物消除的速率常數意義：大（Ke0小），效應室達到峰濃度的時間增加峰濃度低；要求某藥物很快發揮作用則選用小

（Ke0大）的藥物；反復給藥應根據估算給藥間隔，如咪噠唑侖=4min，給藥間隔需5~7min=0.693/ke0靜脈推注藥物后，其效應室濃度達到峰濃度的時間受Ke0和藥代動力學的影響T1/2Ke0增加，效應室藥物濃度達到峰濃度的時間也增加，峰幅也減小1.00.80.60.40.21234105678900.0藥物濃度時間（min）t1/2ke0：1min

2min

3min靜脈推注后效應室濃度與t1/2ke0的關系實線示血漿藥物濃度虛線示效應部位藥物濃度計算機輔助輸注Computerassistedcontinousinfusion,CACI，是藥代動力學理論與計算機技術相結合的給藥方法，能快速達到并維持設定的血漿或效應部位藥物濃度，并根據臨床需要隨時調整給藥的技術閉環式（closed-loop）：自動反饋調節，較理想，但受條件所限開環式（open-loop）：目標控制輸注，醫生調控，目前應用廣泛靶控輸注目標控制輸注，（targetcontrolledinfusion,TCI)輸注泵控制輸注泵運轉的微機相應的軟件（藥動學模型與相應的藥動學參數)安全機制局限性藥物在房室內不均勻分布生物變異性影響生理狀態的變化影響藥動學參數藥動學參數的個體差異性BET方案（二室模型藥物Kruger-Thiemer1968）B(boluslode)E(eliminate)T(transport)先靜注D0，實施：首先靜脈推注：靜注輸注：令t∞，（即配置的藥物濃度）配置藥液體積（V）=體重的校正：LBM（leanbodymass）LBM（男）=0.407BW+26.7H-19.2LBM（女）=0.252BW+47.3H-48.3TCI系統評價指標偏離度精密度分散度擺動度試驗數據分析PE為執行誤差，指實測濃度與相應預期濃度的差值PE%=（Cm－CP）/CP×100%(Cm=實測濃度，CP=預測濃度)偏離性以執行誤差的中位數（MDPE）表示MDPE=median{PEi,i=1,…,n}，其中n為某組所有測試數據試驗數據分析精確度

執行誤差絕對值（APE）的中位數（MDAPE）衡量

MDAPE=median{|PE|i,i=1,…,n}。

分散度

用單位時間的APE變化表示是對一段時間內的APE

作線性回歸的斜率。代表一定時間內的執行效果的穩定性。試驗數據分析擺動度（wobble）用中位絕對偏差（MDADPE）表示wobble=median{|PEi-MDPE|,i=1,…,n}代表執行誤差的易變性。TCI系統的性能一般是指藥物實測血漿濃度（Cm）是否能較準確的反映預先設定的靶血漿濃度（Cp）。其主要的影響因素有以下三點：藥代動力學參數的選擇由計算機驅動的微量泵的準確性及藥代動力學模型的數學運算法則手術及患者因素：如手術刺激、低溫、大量或快速輸液。個體參數與群體參數的差異和病理生理變異面臨的挑戰輸注泵的精確度藥動學和藥效學的精確度閉環控制輸注謝謝！例：利多卡因用于心律失常病人（70Kg）,Cp=3μg/ml輸注4h，求負荷量，藥液配置及藥液體積？（參數：VC=O.44L/Kg，K10=0.0242min-1，K21=O.066min-1，K21=0.038min-1）D0=3μg/ml×O.44L/Kg×70Kg=92.4mgC=D0·K10=92.4mg×0.0242=2.24mg/min（令1min相當于1ml）單純指數衰減滴注（中國藥理學報1994.4）與用BET方案相同的病人：C=2.24mg/ml，V=345mlh

00.10.1250.250.51234μg/ml01.541.792.512.923.03.03.03.0K的含義K為速率常數（轉運或消除）一級動力學：解得：零級動力學：，a=lgC0，C0=lg-1a；b=k=b×-2.3026

Vd=CL=Vd·K第二章鎮靜、催眠與安定藥一、定義：

Sedative

輕度抑制大腦皮質產生鎮靜的藥物

Hypnotics

引起類似生理睡眠的藥物

Tranquillizers

消除焦慮和緊張“安神定志”二、臨床麻醉中應用麻醉前給藥局部麻醉和部位麻醉的輔助用藥麻醉誘導及復合麻醉三、苯二氮卓類（benzodiazepines）作用機制增強GABA作用（CL-1通道頻率）藥理作用

①CNS抗焦慮、鎮靜、催眠、遺忘、中樞肌松和抗驚厥甚至意識消失，不易引起死亡（比巴比妥類安全）；催眠對REM影響小；遺忘（術中不良刺激不復記憶）；增強鎮痛藥作用；增強全麻藥的作用（氟烷MAC由0.77%0.48%）②心血管Bp：影響視給藥途徑、劑量及病人狀況而定

機制：中樞性抑制，直接舒張小動脈，對心肌收縮力無明顯影響，心率略增加，耗氧下降（前后負荷下降、抑制調節心率的壓力反射）（比巴比妥作用弱）

③呼吸：對呼吸中樞有輕度抑制，潮氣量下降，PaCO2增加，代償頻率增加，注意給藥速度，阻塞性肺疾病。3、體內過程脂溶性高，血漿蛋白結合率高。F（咪噠唑侖低），主要在肝內生物轉化按清除半衰期分類：大于24h，5～24h，小于5h4、臨床應用抗焦慮、鎮靜催眠，乙醇及巴比妥成癮、抗驚厥等。臨床麻醉中應用：麻醉前用藥（抗焦慮、遺忘，預防局麻藥毒性反應等），部位麻醉輔助用藥，全麻誘導（主要用于心血管功能較差病人），復合麻醉組成（增強、減少用量以及防止氯胺酮的不良反應）5、不良反應消除半衰期長：停藥后嗜睡、肌無力，動作不協調；注意給藥途徑、速度、劑量、病人狀況以及聯合用藥；偶爾產生依賴性思考題：為什么此類藥物在應用于鎮靜催眠和臨床麻醉中可取代巴比妥類？咪噠唑侖（midazolam）水溶性

pH＜4（pH=3.3）具有苯二氮卓類藥物的作用，但強度為地西泮1.5～2倍F=40%T1/2β=2～3h靜滴無明顯蓄積，不受西咪替丁的影響臨床應用：麻醉前給藥、全麻誘導及維持、部位麻醉輔助用藥、ICU病人鎮靜苯二氮卓類拮抗藥——氟馬西尼（flumazenil）商品名安乃醒競爭性拮抗藥拮抗苯二氮卓類的藥理作用，對呼吸抑制呈部分拮抗F=16%T1/2β=50min苯二氮卓類中毒的診治、拮抗其殘余作用毒性小第三章阿片類鎮痛藥及其拮抗藥

（Narcoticanalgesics，Narcotics）一、概述定義：疼的感受和反應opiates，opioidsNarcoticMorphine（1803）非阿片類藥物阿片類受體鎮痛部位OP1δDOR腦啡肽調控μ活性OP2κKOR強啡肽脊髓OP3μMORβ-內啡肽脊髓上臨床應用鎮痛：嚴重創傷、急性疼痛、術后痛等臨床麻醉：鎮痛、鎮靜、加深麻醉、減少麻醉藥用量椎管鎮痛：應注意延遲性呼吸抑制。嗎啡藥理作用：激動μ,К受體對δ-R弱1.CNS鎮靜鎮痛消除緊張焦慮欣快縮瞳鎮咳惡心嘔吐脊髓反射肌張力增強顱內壓改變2.呼吸頻率↓潮氣量↓（靜注）大劑量時呼吸停止機制：中樞（呼吸中樞,腦橋）外周（主動脈弓、頸動脈體）

另外組胺釋放

tlgct二室模型藥物參數估算：（剩余法）血藥濃度-時間數據在半對數紙上作圖呈二條直線加一拐點者為二室模型藥物t13心血管：治療劑量無明顯影響HR↓（延髓迷走神經核、竇房結）BP↓（直接擴張、組胺釋放）尤其是體位改變4消化系統：胃腸平滑肌、括約肌張力推進蠕動↓、抑制排便反射-便秘

奧狄氏括約肌收縮5其他：尿潴留、血糖↑體內過程

F低Vd較大T1/2β=2~3h

小兒老人應注意臨床應用

鎮痛心原性哮喘

臨床麻醉（為芬太尼取代）芬太尼及其衍生物芬太尼（Fentanyl）舒芬太尼（Sufentanil）阿芬太尼（Alfentanil）瑞芬太尼（Remifentanil）芬太尼（f