阿片類鎮痛藥及其拮抗藥

(Opioid

analgesics)第三章阿片類藥物

（以芬太尼、瑞芬太尼為代表）

異丙酚

咪唑安定21世紀新三類如果沒有麻醉鎮痛藥

在使用麻醉劑之前，慘死在外科醫生刀下的人所經受的痛苦無可名狀由于手術時病人十分痛苦，休克極多，迫使手術向快速方向發展。在這些快刀手中，最出名的是英國醫生羅伯特·李斯頓，他以手術奇快著稱，人稱“李斯頓飛刀”?！袄钏诡D飛刀”三個特別令人膽寒的病例在兩分半鐘內切下患者的腿，但由于用力過猛，同時也切下了患者的睪丸；一名頸部潰爛的少年，由于李斯頓的過分自信而導致誤診，當他用刀切開患部時，少年立即噴血不止而死；他還創造了一起歷史上惟一死亡率達３００％的手術紀錄：被他以神速切下腿部的患者翌日因感染死去（這在當時相當常見），他的助手則被他失手切斷手指，亦因感染而死去，另一個無辜受害者是在場觀摩手術的一位名醫，被他刺中兩腿間的要害，因恐懼而休克致死。

關于疼痛一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，伴有緊張、不安的主觀感覺，可引起生理功能紊亂，甚至休克。機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害。許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質是診斷疾病的重要依據之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛。疼痛緩解疼痛的藥物分類廣義鎮痛藥：

鎮痛藥：又稱“阿片類鎮痛藥”、“麻醉性鎮痛藥”、“成癮性鎮痛藥”、“中樞性鎮痛藥”解熱鎮痛抗炎藥局麻藥部分抗抑郁藥對某些特殊疼痛狀態有效的藥物（卡馬西平）鎮痛藥分類鎮痛藥：為一類作用于CNS，選擇性減輕或緩解疼痛，同時消除疼痛引起的情緒反應。阿片受體激動藥：嗎啡、哌替啶、芬太尼阿片受體激動-阻斷藥：噴他佐辛阿片受體阻斷藥：納洛酮非阿片類中樞性鎮痛藥：曲馬朵阿片受體阿片受體的發現：

1973年，提出存在阿片受體

1975年，從腦內分離出內源性配基

1980年，人工合成許多阿片肽物質

1993年，受體分子克隆成功

1994年，克隆出孤兒受體ORL-R1995年，克隆出內源性配體孤啡肽FQ

（阿片類）激動阿片受體（與μ、δ、κ、σ親和力、活性不同），激活了腦內“抗痛系統”，阻斷痛覺傳導，產生中樞性鎮痛作用。

提示：腦內有阿片樣物質—內源性阿片肽（腦啡肽）與受體結合，形成體內鎮痛系統。enkephalin（腦啡肽）、

dynorphins（強啡肽）andendorphins（內嗎啡肽）及嗎啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽，統稱為內源性阿片肽。亮啡肽強啡肽內嗎啡肽未明確

δκμσ

孤啡肽(FQ)孤兒阿片受體阿片受體阿片受體的分布：脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質

——與疼痛有關邊緣系統、藍斑核——與情緒及精神活動有關中腦蓋前核——與縮瞳有關孤束核——與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感張力血壓有關(↓)腦干極后區、迷走神經背核

——胃腸活動阿片受體分型：、、、受體作用內源性配基代表藥物

脊髓以上鎮痛、呼吸抑制

β-內啡肽

嗎啡、哌替啶

心率減慢、欣快感、依賴性

脊髓鎮痛、鎮靜、縮瞳

強啡肽噴他佐新輕度呼吸抑制丁丙諾啡

調控受體活性

亮啡肽？

煩躁不安、瞳孔散大、幻覺、？噴他佐辛

興奮、呼吸和心率增快、血壓升高作用機制阿片類作用于阿片受體

膜電位超極化

神經末梢的遞質（P物質、Ach、NA、DA等）釋放減少

阻斷神經沖動的傳遞

產生各種效應阿片類作用于CNS阿片受體，抑制P物質的釋放，產生鎮痛作用。中樞痛覺傳導及阿片類的鎮痛作用脊髓接受神經元脊髓后根痛覺傳入神經元脊髓中間神經元P物質腦啡肽第二節阿片受體激動藥阿片源于希臘文opium------意為“漿汁”，指罌粟果實漿汁的干燥物特點：鎮痛作用強大反復應用易成癮呼吸抑制需按《麻醉藥物管理條例》嚴加管理Narcotics木僵（拉丁語）Opium漿汁Morphine夢神鎮痛藥發展簡史公元前古巴比倫人已知其精神作用4000年前古阿拉伯醫生已用其治病(止瀉藥)

后來由阿拉伯商人帶入東方1803年首次分離出morphine1874年合成二乙酰嗎啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙嗎啡美麗的背后不一定仍然是美麗。嗎啡morphine嗎啡是阿片中的主要生物堿基本骨架：氫化菲核成份：

菲類:嗎啡（10%）-----鎮痛

異喹啉類:罌粟堿-----平滑肌解痙

20多種生物堿中，僅有嗎啡、可待因、罌粟堿具有臨床應用價值。體內過程sc吸收不恒定；im吸收較好脂溶性低，少量通過血腦屏障，但足以發揮藥理作用血漿蛋白結合率低（約35%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5～3.5h代謝產物嗎啡-6-葡糖醛酸具更強藥理活性,t1/2更長可通過胎盤，也可經乳汁分泌藥理作用中樞神經系統消化道心血管系統中樞神經系統

——與激動丘腦內側、腦室、導水管周圍灰質及脊髓膠質區的阿片受體有關鎮痛：對各種軀體內臟疼痛均有效對持續性鈍痛的效果＞間斷性銳痛對組織損傷、炎性疼痛及腫瘤所致疼痛的效果＞神經性疼痛椎管內給藥產生節段性鎮痛，無意識消失，對視聽覺無影響鎮靜、致欣快作用：消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應提高患者對疼痛的耐受力安靜環境下易誘導入睡，但易被喚醒部分病人可出現欣快感（euphoria）

——與中腦復側背蓋區-伏隔核DA能神經通路與阿片肽/受體系統互動有關中樞神經系統呼吸抑制

降低呼吸中樞對CO2的敏感性（

2）

抑制腦橋呼吸調整中樞嗎啡激動延腦呼吸中樞的阿片受體所致劑量依賴性使呼吸頻率減慢，潮氣量減少抑制呼吸時，不伴隨對血管運動中樞的抑制

嗎啡中毒致死的主要原因中樞神經系統鎮咳作用

鎮咳作用強，對各種劇咳均有效；易成癮與激動延腦孤束核阿片受體有關中樞神經系統其他中樞作用縮瞳作用：激動中腦蓋前核阿片受體使動眼神經興奮，引起瞳孔縮小針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一平滑肌止瀉，致便秘明顯提高胃腸道平滑肌張力，抑制推進性蠕動回盲瓣及肛門括約肌張力提高消化液分泌減少中樞抑制，便意遲鈍使Oddi

括約肌收縮，引起膽絞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難增加支氣管平滑肌張力，誘發/加重哮喘對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程心血管系統擴張阻力血管及容量血管，體位性低血壓

機制：促進組胺釋放孤束核阿片受體，使中樞交感張力降低能模擬缺血預適應(IPC)保護缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，可產生繼發性腦血管擴張，引起ICP增高

※嗎啡本身使腦血流減少、ICP降低臨床應用1.鎮痛：對各種疼痛均有效用于其它鎮痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創傷、燒傷等血壓正常的心肌梗塞引起的心絞痛鎮痛作用鎮靜作用擴張血管作用內臟絞痛，需加用解痙藥（阿托品）用于晚期癌痛（按照三級止痛的原則）椎管內鎮痛2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水腫致呼吸困難，可在強心苷、氨茶堿及吸氧的同時，靜注嗎啡機制：

擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷鎮靜作用，消除恐懼不安，減輕心臟負荷

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難

——伴休克、昏迷、痰液過多、嚴重肺部疾患者禁用，支氣管哮喘者禁用3.止瀉：用于各型腹瀉以減輕癥狀。常用阿片酊、復方樟腦酊對細菌性痢疾，應合用抗生素4.麻醉前給藥、復合麻醉用藥不良反應1.一般不良反應：惡心，嘔吐，眩暈；嗜睡，偶見煩躁不安；便秘；排尿困難，尿潴留；膽絞痛；呼吸抑制，顱內壓升高；體位性低血壓。2.耐受性、成癮性連續應用嗎啡可出現明顯的耐受性（3-5d）最終成癮，一旦停藥則出現戒斷癥狀戒斷表現：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等甚至造成社會危害停藥6～10h出現戒斷癥狀，36～48h最嚴重，5d大部分癥狀消失2.耐受性、成癮性耐受性、成癮性與內源性阿片肽生成與釋放減少有關（負反饋機制）。戒斷癥狀可能也與藍斑核NA能神經元活動增強有關——可樂定拮抗脫癮治療：脫毒（替代療法）——美沙酮康復回歸社會3.急性中毒：用量過大引起中毒癥狀：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔極度縮小呈針尖樣（兩側對稱，嚴重缺氧時擴大）血壓下降，紫紺、尿少、體溫下降呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。搶救措施：納洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗嗎啡所致的呼吸抑制作用，如納絡酮無效則morphine中毒診斷可疑。對癥治療：給氧、人工呼吸、補液六、禁忌癥新生兒、嬰兒禁用于孕婦、產婦、哺乳婦——對抗催產素對子宮的興奮作用，延長產程禁用于支氣管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內壓增高者禁用(腦血管擴張)肝功能不全者慎用；膽絞痛者不能單獨使用診斷未明的疼痛如急腹癥不應盲目止痛人工合成鎮痛藥哌替啶（度冷丁pethidine,dolantin

）芬太尼（fentanyl

）及其衍生物美沙酮二氫埃托啡哌替啶Pethidine,dolantin中樞神經系統:作用于CNS的μ阿片受體，產生鎮靜及鎮痛作用。少數患者有欣快感

——鎮痛效力為嗎啡的1/10，持續時間僅2~4h成癮性較嗎啡慢而輕呼吸抑制作用較弱；對咳嗽中樞抑制較輕易致眩暈、惡心、嘔吐有較弱阿托品樣作用，故無縮瞳作用

平滑肌中度提高胃腸道平滑肌及括約肌張力，減少推進性蠕動，因持續時間短不易引起便秘也無止瀉作用較少引起尿潴留可引起膽道括約肌痙攣，但比嗎啡弱大劑量時可收縮支氣管平滑??；治療量不產生該效果不對抗催產素對子宮平滑肌的興奮作用，不延長產程心血管系統擴張血管，引起體位性低血壓抑制呼吸，導致CO2蓄積，腦血管擴張，ICP升高藥理作用臨床應用1.鎮痛：用于各種劇痛對內臟絞痛應合用解痙藥阿托品等產婦臨產前2~4小時內不宜使用哌替啶能通過胎盤，且新生兒對哌替啶的呼吸抑制作用極敏感臨床應用2.心源性哮喘：（可替代嗎啡）

擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷

消除恐懼不安情緒，減輕心臟負荷

降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解呼吸困難3.麻醉前給藥及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和異丙嗪組成冬眠合劑不良反應1.一般不良反應：眩暈，惡心，嘔吐，體位性低血壓，心悸，呼吸抑制無便秘和尿潴留不縮瞳2.急性中毒偶爾出現阿托品樣癥狀：瞳孔散大、心動過速、煩躁等中毒出現興奮癥狀時，納洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥類藥物解除3.久用可成癮4.禁忌癥同嗎啡芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被譽為21世紀的阿片類藥藥理作用鎮痛作用：（以芬太尼為1）衍生物鎮痛強度持續時間芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3(超短效)舒芬太尼5～102瑞芬太尼1藥理作用呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸頻率減慢心血管抑制輕：——突出優點心肌收縮力－；BP－；芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼引起心動過緩，可用阿托品對抗；小劑量芬太尼、舒芬太尼可減弱氣管插管引起的高血壓反應——與孤束核及第ⅨⅩ對腦神經阿片受體有關可引起惡心、嘔吐；無組胺釋放作用體內過程芬太尼脂溶性高，易通過血腦屏障，然后進行再分布（尤其肌肉、脂肪組織）注藥20～90min后，出現“第二較低峰值”

——與藥物從周邊室轉移到血漿有關（由胃壁、肺釋放入循環中）單次注射作用時間短暫（再分布），但消除半衰期較長4.2h肝內轉化為主，代謝產物無活性舒芬太尼與芬太尼相比,鎮痛作用強；脂溶性是fentanyl的2倍，易透過血腦屏障，蛋白結合率高，但分布容積小T1/2β短，但鎮痛強、作用時間長；原因：

與阿片受體親和力強代謝產物去甲舒芬太尼也有藥理活性(相當與芬太尼)阿芬太尼“超短效鎮痛藥”與芬太尼相比：脂溶性低，蛋白結合率高，分布容積1/4，T1/2β=1/3～1/2。脂溶性低，但起效快原因：

pKa6.8＜生理PH，在PH＝7.4時，85％呈非解離狀態，易與透過血腦屏障瑞芬太尼不依賴于肝腎功能可被組織或血漿中非特異性酯酶迅速水解靜脈輸注即時半衰期——始終在4min以內（三）瑞芬太尼（remifentanil）

Remifentanil為芬太尼家族中的最新成元，由于其獨特的性能，被譽為21世紀的阿片類藥物。芬太尼是1959年合成瑞芬太尼是1996年合成，2001年國產化，目前正在國內推廣。瑞芬太尼是純μ受體激動劑，其主要特點是：瑞芬太尼是作用效能比芬太尼強而作用時間比芬太尼短，其作用強度是芬太尼的2~4倍，作用時間是芬太尼的1/4。

臨床應用復合全麻的組成部分Ⅱ型神經安定鎮痛術(NLA):氟芬合劑心血管手術麻醉——安全性好阿芬太尼—短效，適于靜脈滴注瑞芬太尼—消除迅速

缺點：術后無鎮痛作用目前制劑含甘氨酸，不能用于椎管內注射不良反應眩暈、惡心、嘔吐、膽道括約肌痙攣等可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。反復注射出現延遲性呼吸抑制依賴性美沙酮methadone作用與嗎啡相似，口服與注射同樣有效鎮痛作用強度與持續時間與嗎啡相當，耐受性與成癮性發生慢，戒斷癥狀輕用于創傷、手術及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮

二氫埃托啡dihydroetorphine我國生產的強鎮痛藥，鎮痛效能最強，作用短成癮性強，已被淘汰

阿片受體的激動－阻斷劑是指對阿片受體兼有激動和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動К受體，對δ受體也有一定的激動作用，由于對阿片受體亞型的的作用不同，這類藥物與純粹的阿片受體激動劑有一些區別：鎮痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產生耐藥性可引起煩躁不安第三節阿片受體激動－阻斷劑阿片受體激動-阻斷藥噴他佐辛pentazocine(鎮痛新)可激動、受體，但拮抗受體鎮痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用為其1/2可提高NA水平——加快心率、升高血壓可減弱嗎啡

的鎮痛作用。成癮性很小，能促進嗎啡戒斷