關于藥物不良反應第1頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日教學要求1.掌握ADR的概念；ADR研究證據的科學性、重要性和適用性評價內涵與評價指標；藥物不良反應證據的評價步驟。2.熟悉ADR與ADE的主要區別；因果關系強度指標RR/OR、RR/OR95%可信區間與ADR研究證據重要性之間的關系；宏觀評價和微觀評價的主要內容與評價方法。3.了解藥物不良反應的藥理作用類型與分類。第2頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日案例患者，男，75歲因咳嗽咳痰反復發作20余年，加重1周以慢性支氣管炎急性發作入院；入院后給左氧氟沙星400mg/d，靜脈注滴，qd。7d后出現腎功能障礙的癥狀和體征；立即停用左氧氟沙星，給予對癥處理。10d后患者腎功能恢復正常。患者除長期口服復方甘草合劑外，在本次入院前未使用過其他藥物。第3頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日案例案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星（Levofloxacin）而出現急性腎功能障礙的典型例子。喹諾酮類藥物是一類人工合成的含4-喹諾酮結構的藥物，因具有抗菌譜廣和療效顯著等特點，廣泛用于感染性疾病的治療。但是此類藥物可誘發多系統多臟器功能性或器質性損害，出現過敏性休克、骨髓抑制與再生障礙性貧血，肝腎功能障礙以及骨關節疾病等。第4頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日凡藥物均具有兩面性，即有益作用（beneficial）和不良反應（adverse）。有益作用是藥物使用價值的體現，但不良反應也是藥品的基本屬性，是不可避免的。尋找并正確評價藥物不良反應研究證據已成為一個地區、一個國家文明程度和醫藥學發達程度的重要標志之一。第5頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第一節概述1基本概念2藥物不良作用類型與分類反應的藥理3藥物不良反應研究證據循證評價的意義第6頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、基本概念1、藥物與藥品藥物泛指所有具備治療功效的物質；藥物不一定要都經過審批，也不一定是市面有售的物質。藥品是指用于疾病預防、治療和診斷，有目的地調節機體生理功能并規定有適應證或功能主治、用法和用量的物質。第7頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、基本概念2、藥物不良反應（adversedrugreaction,ADR）在藥品正常用法用量情況下，出現的與治療目的無關的對人體有害或意外的反應。必須注意，藥物濫用或誤用所引起的不良或有害反應不列入ADR范疇。第8頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、基本概念3、藥物不良事件（adversedrugevents,ADE）在給藥患者身上所發生的任何不利醫療事件，這些事件與藥物之間可能存在因果聯系，也可能不存在因果聯系。第9頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第一節概述1基本概念2藥物不良作用類型與分類反應的藥理3藥物不良反應研究證據循證評價的意義第10頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、ADR的藥理作用類型與分類（一）藥理作用類型過度作用(excessiveeffect)副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)繼發反應(secondaryreaction)撤藥反應(withdrawalreaction)后遺反應（aftereffect）藥物依賴(drugdependence)超敏反應(allergicreaction)特異質反應(idiosyncraticreaction)致癌作用(carcinogeniceffect)致畸作用(teratogeniceffect)致突變作用(mutagenicityeffect)第11頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日（二）分類A型藥物不良反應（TypeAadversedrugreaction）B型藥物不良反應（TypeBadversedrugreactionC型藥物不良反應（TypeCadversedrugreaction）二、ADR的藥理作用類型與分類第12頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第一節概述1基本概念2藥物不良作用類型與分類反應的藥理3藥物不良反應研究證據循證評價的意義第13頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、ADR研究證據循證評價的意義1、國家法規的要求：《藥品管理法》對研制新藥的相關規定；《藥品管理法》還規定藥品上市后要繼續進行監測和再評價。第14頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、ADR研究證據循證評價的意義2、上市前與上市后安全性研究的需要：新藥上市前安全性研究的重要性，包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗）藥品上市后安全性監測與再評價的重要性第15頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、ADR研究證據循證評價的意義3、指導臨床合理用藥的依據從群體角度，了解藥品在大量人群中使用的安全性和有效性，分析比較不同藥物、劑型、配伍方法和給藥途徑對療效和不良反應的影響從個體角度，為患者的個性化治療和合理用藥提供科學依據第16頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、ADR研究證據循證評價的意義4、企業發展與新藥研發的動力藥品安全性和有效性也是生產企業的主攻目標之一。生產企業只有對其所產生的藥品不斷追蹤和監測，了解其在人群中的使用情況，才能開發出有價值的藥品第17頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日目錄第一節概述1第二節ADR研究證據的評價23第三節ADR研究證據的評價步驟第18頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第二節ADR研究證據的評價1科學性評價2重要性評價3適用性評價第19頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、科學性評價1、研究設計方法合理性評價論證強度高的研究設計產生的證據級別高，真實性好證據級別高低是相對的，特定情況下的“低級別證據”可能是當前最佳證據，但隨著研究的不斷深入，當前“最佳證據”也會不斷更新第20頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、科學性評價2、研究結果的真實性評價評價“研究對象”評價“隨機原則”評價“對照原則”評價“盲法原則”評價“均衡原則”評價“重復原則”評價“觀測指標”評價“隨訪時間”評價“偏倚因素”評價統計學方法的運用第21頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、科學性評價3、ADR研究證據因果推斷的合理性評價同樣要依據病因學研究中的因果推斷標準第22頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第二節ADR研究證據的評價1科學性評價2重要性評價3適用性評價第23頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價1、因果關聯強度不同研究設計的關聯強度估計方法不同，關聯強度指標也不盡相同RCT隊列研究相對危險度RR病例對照研究比值比OR第24頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價1、因果關聯強度關聯強度的大小在一定程度上體現出研究證據的重要性RR或OR＞1：說明由藥物誘發不良反的危險性增高RR或OR接近于或等于1：說明由藥物誘發不良反應的危險性不高，所提供研究證據的重要性不大第25頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價1、因果關聯強度ADR嚴重性在一定程度上影響著關聯強度對證據重要性的作用病例對照研究隨機對照研究和隊列研究第26頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價2、因果關聯強度的精確度可信區間可信區間越窄，研究結果越接近真實值，其證據的重要性就越高第27頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價3、多出現1例不良反應需要觀察的人數“需治療人數”（numberneededtotreat,NNT）即為了預防1例不良事件發生，需要治療多少例患者可信區間越窄，研究結果越接近真實值，其證據的重要性就越高第28頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、重要性評價3、多出現1例不良反應需要觀察的人數“誘發危害所需人數”（numberneededtoharm，NNH）與對照相比，用某方法治療多少例后可能多產生1例ADR患者。可以表示治療導致不良反應的大小，NNH值越小，說明治療的毒副作用起大第29頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日NNH的計算：隨機對照試驗或隊列研究：暴露組與非暴露組不良反應發生率之差的倒數。

例子：在1000例接受治療的病人中有45例發生了ADR，ADR發生率為4.5%；而在另1000例未接受治療的病人中只有3人出現了相同或類似癥狀，其ADR發生率為0.3%，則：即只要多治療24人，就會出現1例ADR。第30頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日NNH的計算：病例對照研究：

這里，PEER是指患者預期事件發生率（patientexpectedeventrate,PEER），即未暴露于危險因素（如藥物）時研究對象的不良反應發生率。第31頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第二節ADR研究證據的評價1科學性評價2重要性評價3適用性評價第32頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、適用性評價1、目標患者與文獻中的研究對象是否具有同質性2、目標患者可能的暴露因素是否與文獻中的相同3、預期不良反應對目標患者的影響4、目標患者的需求第33頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日目錄第一節概述1第二節ADR研究證據的評價23第三節ADR研究證據的評價步驟第34頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第三節ADR研究證據的評價步驟1問題的提出2證據的檢索3證據的評價4證據的應用第35頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日一、問題的提出1、提出問題的方式2、提出問題的依據病例報告（casereport）ADR監測：自發報告系統，醫院集中監測，處方事件監測，大型數據庫和記錄聯接系統第36頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第三節ADR研究證據的評價步驟1問題的提出2證據的檢索3證據的評價4證據的應用第37頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日二、證據的檢索二次文獻數據庫是ADR或相關不良事件研究的最佳證據來源，但是獲取量有限；因此，為了獲得更多的ADR證據，也可以檢索原始文獻數據庫。檢索時，需要從PICO四個元素中提煉出檢索詞并進行檢索詞的組合以形成檢索策略。第38頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第三節ADR研究證據的評價步驟1問題的提出2證據的檢索3證據的評價4證據的應用第39頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日三、證據的評價上市前評價包括臨床前研究和臨床研究（臨床試驗）兩部分上市后ADR證據的評價分為宏觀評價和微觀評價兩部分第40頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日上市前藥物臨床試驗I期臨床試驗：為開放式的、基線對照試驗，為Ⅱ期試驗提供依據；Ⅱ期臨床試驗：以隨機對照盲法試驗設計，初步評價藥物的安全性、有效性和適應證；Ⅲ期臨床試驗：為多中心（要求3個以上）的隨機對照試驗，進一步驗證藥物的安全性和有效性，為申請藥物注冊審批提供依據。Ⅳ期臨床試驗：是新藥上市后由申請人自主進行的應用性研究第41頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日上市后ADR研究證據的評價微觀評價又稱為個例因果關系評價，是針對具體某一ADE與藥物之間因果聯系的判斷第42頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日微觀評價內容目的相關性報告質量可疑藥品信息關聯性分析的嚴謹性微觀評價方法總體判斷（globalintrospection）標準化判斷（standardizedassessment）微觀評價第43頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日微觀評價方法總體判斷（globalintrospection）也稱為經驗性判斷全盤考慮可能誘發ADR的因素，將所有可疑因素排列組合，然后根據重要性大小進行權重分析，最終得出因果聯系可能性大小的結論。第44頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日微觀評價方法標準化判斷（standardizedassessment）利用藥物與ADR之間的影響因素設置相應問題，根據對問題的不同回答計以不同分值，再根據所得總分向概率范疇的定量估計轉換，評價出不良事件與藥物的相關程度第45頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日微觀評價方法1、Naranjo于1981年提出的APS評分法（adversedrugprobabilityscaling,APS）2、我國原衛生部ADR中心推薦的評分法第46頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第47頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日我國原衛生部ADR中心推薦的評分法對以下5個問題的回答分為6個級別填入表12-4開始用藥的時間與無良事件出現的時間有無合理的時間關系；所懷疑的不良事件是否符合該藥已知的不良反應類型；停藥或減量后，反應是否消失或減輕；再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的不良反應（癥狀/體征或實驗室化驗結果）。所懷疑的不良事件是否可以并用藥物的作用、患者的疾病狀態或其他治療措施的影響來解釋第48頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日第49頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日上市后ADR研究證據的評價宏觀評價運用流行病學研究方法對系列不良反應事件進行系統性評價，發現風險信號并驗證與藥物之間的因果聯系。第50頁，共58頁，星期日，2025年，2月5日聯系的強度數據的一致性不良反應與暴露的相關性生物學合理性實驗結果類似事件的比較數據的特征和質