急性期腦卒中標(biāo)準(zhǔn)化治療方案

---急性期治療和早期二級預(yù)防復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院韓翔急性期的特殊治療急性腦梗死是主要的卒中類型，占所有卒中的近80%，腦組織的缺血性損害也是各種腦損傷后主要的病理生理機(jī)制針對缺血性損傷的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行特異或非特異的干預(yù)包括血管再通、重建循環(huán)神經(jīng)保護(hù)性干預(yù)各種傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療方法〔包含中醫(yī)藥的治療〕血管再通重建循環(huán)、改善腦組織灌流的治療溶栓治療抗血小板治療抗凝治療降纖治療擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療外科和血管內(nèi)介入治療rtPA溶栓治療卒中的有效臨床證據(jù)1995年，RCT-NINDS試驗結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國際指南推薦！發(fā)病3小時內(nèi)，rtPA0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60minsrtPA溶栓治療卒中的延長治療時間的證據(jù)STROKE2021;402021年rt-PA的AHA指南延長靜脈溶栓的時間窗rt-PA可用于卒中后3-4.5小時符適宜應(yīng)癥的患者〔I類建議B級〕治療適應(yīng)癥與2007年指南類似，但需排除年齡>80歲口服抗凝藥，INR>或＝1.7基線NIHSS評分>25分或同時具有糖尿病及既往卒中rt-PA時間窗延長后的療效尚未與取栓治療等相比較，且3-4.5h靜脈rtPA確實切除外標(biāo)準(zhǔn)尚未建立?！睮Ib類建議C級〕中國2021年新指南推薦意見：（1）對缺血性腦卒中發(fā)病3h內(nèi)（I級推薦，A級證據(jù)）和3-4.5h（I級推薦，B級證據(jù)）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rtPA溶栓治療。（2）發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rtPA可考慮靜脈給予尿激酶（II級推薦，B級證據(jù)）。動脈溶栓的推薦建議血管內(nèi)治療的臨床指南Circulation.2021;119:2235-2249各種干預(yù)方案時機(jī)的循證依據(jù)急性期缺血性腦血管病血管內(nèi)治療臨床途徑〔推薦〕摘自UCSF的臨床路徑溶栓治療的臨床證據(jù)-缺血半影區(qū)：PWI/DWI血管再通與良好臨床預(yù)后：Meta-Analysis不同干預(yù)方式的再通率自發(fā)再通 24.1%靜脈溶栓再通 46.2%動脈溶栓再通 63.2%動靜脈聯(lián)合溶栓 67.5%機(jī)械取栓再通 83.6%3m良好預(yù)后，OR4.43〔95%CI，3.32-5.91〕3m病死率，OR0.24〔95%CI，0.16-0.35〕癥狀性出血，OR1.11〔95%CI，0.71-1.74〕急性缺血性腦卒中的抗血小板治療減少死亡和依賴〔NNT70〕減少卒中的復(fù)發(fā)〔NNT140〕ISTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1569–81CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9抗血小板治療對血管終點事件減少%Odds減少（SE）25（4）30（4）11（3）26（3）25（2）22（4）22（2）No（%）ofvascularevents對照組治療組試驗數(shù)既往心梗121345/99841708/10022急性心梗151007/96581370/9644既往腦梗/TIA急性卒中其它高危2171402045/114932464/115271670/204181858/204031638/203592102/20543除急性卒中1886035/514947644/517367705/719129502/72139所有試驗1955個試驗觀察指標(biāo)，X2=21.4，P＝0.0003急性卒中/其它，X2=18.0，P＝0.0000213.517.010.414.217.821.48.29.18.010.211.714.810.713.2AntithromboticTrialists'Collaboration:BMJ(2002)324:71-86抗血小板治療的基石：阿司匹林減少卒中RRR13%有效劑量范圍：50–150mg阿司匹林的胃腸道副作用呈劑量依賴低劑量：<160mg中劑量：160-325mg高劑量：500-1500mg臨床獲益無差異急性卒中抗血小板治療二級預(yù)防-抗血小板治療急性腦卒中?ABCD2+MRI預(yù)測TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險分值A(chǔ)BCD2ABCD2+MRI1年齡≥60歲年齡≥60歲1血壓>140/90mmHg血壓>140/90mmHg21臨床癥狀偏癱單純構(gòu)音障礙臨床癥狀偏癱單純構(gòu)音障礙12癥狀持續(xù)時間10-59分鐘60分鐘以上癥狀持續(xù)時間10-59分鐘60分鐘以上1糖尿病糖尿病DWI病變情況血管閉塞

90天內(nèi)發(fā)生卒中AUC=0·78

95%CI

（0·68to0·87）AUC=0·88

95%CI

（0·79to0·94）CouttsSBetal.IntJStroke2021DWI&血管病變與卒中的風(fēng)險CouttsSBetal.Stroke2021;39:2461-2466.大腦中動脈狹窄患者的急性腦梗死機(jī)制

-DWI和微栓子監(jiān)測研究MES預(yù)測MCA狹窄患者的卒中風(fēng)險GAOSetal,Stroke2004WongKsetalAnnNeurol.2003

MCA狹窄，DWI病變，MES信號，卒中的預(yù)后〔卒中風(fēng)險〕存在相關(guān)聯(lián)系MES預(yù)測ICA狹窄患者的卒中風(fēng)險Markus,H.S.etal,Stroke2005;36:971-975雙聯(lián)抗血小板治療減少ICA狹窄的MESMES可以用于評價顱外動脈粥樣硬化性疾病中抗血栓治療的有效性雙聯(lián)抗血小板治療對減少卒中急性期的MES較單用阿司匹林更好氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對于有大動脈狹窄和微栓子信號的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較DWIDWI100pts50pts50pts急性卒中早期雙聯(lián)抗血小板治療的啟示

－CARESS&CLAIR在顱內(nèi)動脈粥樣硬化為主的亞洲患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少微栓子信號聯(lián)合治療較單藥治療有減少卒中再發(fā)的趨勢，結(jié)合CARESS研究結(jié)果，聯(lián)合治療顯著減少治療7天內(nèi)的卒中再發(fā)風(fēng)險急性缺血性腦卒中的抗凝治療迄今為止，急性期抗凝治療已應(yīng)用近50余年，針對普通肝素〔UFH〕、低分子肝素〔LMWH〕、類肝素、口服抗凝劑和凝血酶抑制劑等制劑進(jìn)行了廣泛臨床研究，尚無肯定的臨床證據(jù)。臨床試驗的薈萃分析顯示抗凝藥治療不能降低隨訪期末的病死率或殘疾率。急性缺血性腦卒中的降纖酶治療大量數(shù)據(jù)提示急性腦梗死患者血漿纖維蛋白原和血液粘滯會增高，干預(yù)血漿纖維蛋白原的臨床措施可能有助于腦梗死患者的預(yù)后。諸多蛇毒制劑能顯著降低血漿纖維蛋白原水平，尤其在合并高纖維蛋白原血癥的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的臨床證據(jù)。治療藥物包括安克洛酶〔Ancrod〕巴曲酶、以及降纖酶急性缺血性腦卒中的擴(kuò)容和擴(kuò)張血管治療中國2021指南：神經(jīng)保護(hù)劑的治療針對急性缺血或再灌注過程中半暗帶組織的藥物可減輕缺血性腦損害的級聯(lián)反響，已有大量根底實驗研究顯示有效減輕缺血性損傷，但是多數(shù)臨床試驗卻得出令人失望的結(jié)果。國際神經(jīng)保護(hù)藥物治療國內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗臨床實際現(xiàn)狀與臨床指南推薦的差距如何理解？實踐？急性卒中治療的有效臨床證據(jù)指南依據(jù)：卒中組織化管理〔整體有效管理〕4.5小時治療窗內(nèi)，血栓溶解與血管再通〔有效藥物治療〕48小時內(nèi)，口服阿司匹林治療〔有限療效〕臨床現(xiàn)狀：缺乏真正的卒中組織化管理溶栓比例極低阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)使用低非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用廣泛臨床指南與現(xiàn)實的差距臨床指南的依據(jù)現(xiàn)實卒中醫(yī)療質(zhì)量指標(biāo)非循證依據(jù)的臨床治療應(yīng)用國際指南-神經(jīng)保護(hù)治療III類推薦目前尚沒有針對改善卒中預(yù)后有效的神經(jīng)保護(hù)劑，所以沒有相關(guān)推薦〔III類A級〕關(guān)于聯(lián)合溶栓與神經(jīng)保護(hù)治療Stroke.2007;38:1655-1711國內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥臨床試驗一類新藥一類新藥二類新藥首仿藥物，1stRCT源自植物，化學(xué)合成自身蛋白，生化制劑國內(nèi)急性腦梗死的新藥RCT試驗研究獲得國家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，化學(xué)或生化制劑國家二類新藥自由基去除劑：依達(dá)拉奉直接凝血酶抑制劑：阿加曲班獲得國家SFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥，物理治療〔器械〕血漿脂類過濾器：JX-DLEP國家一類新藥線粒體保護(hù)劑：丁苯酞緩激肽受體沖動劑：激肽釋放酶其它……rtPA溶栓臨床試驗的評價證據(jù)1995年，RCT-NINDS試驗結(jié)果，獲得FDA批準(zhǔn)，得到國際指南推薦！發(fā)病3小時內(nèi)，rtPA0.9mg/kg，靜脈注射10%+滴注90%，60mins靜脈溶栓療效的時間窗延長4.5小時ECASS-IIISTROKE2009;40ECASS-IIIECASSIII：RCT，1:1隨機(jī)對照tPA0.9mg/kg:撫慰劑主要終點：mRS0-1〔良好預(yù)后〕次要終點：整體預(yù)后評價平安性評價：死亡sICH其它不良事件821符合標(biāo)準(zhǔn)的患者418患者tPA:403患者PlaceboECASS-IIImRS0-1（良好預(yù)后）：tPA52.4%；Placebo45.2%（p=0.04）7.2%OR1.34，，p=0.04中國依達(dá)拉奉的注冊臨床研究首個國人卒中領(lǐng)域的RCT研究中國依達(dá)拉奉的注冊臨床研究首個國人卒中領(lǐng)域的RCT研究90天預(yù)后評價中國丁苯酞的注冊臨床研究dl-3-正丁基苯酞〔Butylphthalide〕多中心、隨機(jī)、撫慰劑對照、雙盲試驗〔II〕多中心、隨機(jī)、開放試驗〔III〕72小時治療窗，評價21天的神經(jīng)功能缺損評分中國激肽釋放酶的臨床研究人尿激肽原酶〔kallikrein〕多中心、隨機(jī)、撫慰劑對照、雙盲試驗48小時治療窗，463例治療、183例對照〔646例〕ADL>75的比例P=0.1197P<0.0001P=0.0095中國激肽釋放酶的實驗研究組織型激肽釋放酶的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制外源性TK能減輕缺血性腦損傷通過B2R途徑介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)治療TK作用機(jī)制的探索谷氨酸依賴的Ca2＋毒性損傷機(jī)制谷氨酸非依賴的Ca2＋毒性損傷機(jī)制–ASICs新靶點董強(qiáng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2021治療早期腦梗死的探索〔體外血漿脂類過濾器〕多中心、隨機(jī)對照、根底治療臨床試驗，90天預(yù)后評價48小時治療窗，55例治療、35例對照〔90例〕ITT、PP、SS數(shù)據(jù)集的分析董強(qiáng)2021.4.全國CVD會議科學(xué)看待-國內(nèi)神經(jīng)保護(hù)新藥個人意見：國際神經(jīng)保護(hù)劑的療效與平安性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗進(jìn)一步證實〔I級推薦，D級證據(jù)〕國內(nèi)具有一定循證依據(jù)的臨床試驗應(yīng)該科學(xué)對待、客觀評價國內(nèi)一類〔丁苯酞、人尿激肽酶原〕、二類新藥〔依達(dá)拉奉〕經(jīng)過多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對照試驗的驗證，可以用于急性腦梗死的治療，需關(guān)注可能的不良事件〔II級推薦，B級證據(jù)〕經(jīng)隨機(jī)對照臨床試驗治療早期腦梗死〔III級推薦，B級證據(jù)〕急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用NeuroAIDTM〔Danqi偏癱膠囊〕傳統(tǒng)的中藥RadixAstragali〔黃芪〕RadixSalviaeMiltiorrhizae〔丹參〕新加坡研究，6個中心，2個RCT臨床試驗ESC2008國際中藥臨床試驗的提示多中心-3個國家、8個臨床中心個人意見：急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療急性缺血性腦卒中的中醫(yī)藥治療手段針灸及推拿治療中藥制劑的應(yīng)用腦卒中早期二級預(yù)防的啟動早期抗血小板雙聯(lián)處理的可能益處√早期他汀的治療作用？他汀對卒中復(fù)發(fā)的價值降脂藥物臨床試驗的提示-他汀減低缺血性卒中事件他汀對卒中復(fù)發(fā)的價值中國二級預(yù)防指南2021何種患者選擇他汀?目標(biāo)LDL?盡早啟動?急性卒中的他汀應(yīng)用既往非RCT臨床試驗的提示卒中急性期給予他汀治療：顯著降低住院期間病情惡化的發(fā)生并顯著降低90天死亡率卒中急性期