《慢性乙型肝炎防治指南》解讀慢性乙型肝炎防治指南

2010更新版要點

《慢性乙型肝炎防治指南》解讀抗乙肝病毒治療藥物的研究進展1992IFN被批準CHB治療11998拉米夫定2003200520072008PegIFN阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋20042006國內外慢性乙型肝炎臨床指南陸續更新2001200520072004200620082003中國指南AASLD9Keeffe治療流程10APASL11Keeffe治療流程8Keeffe治療流程5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL122010中國指南AASLD13《慢性乙型肝炎防治指南》解讀2010版慢性乙型肝炎防治指南病原學流行病學HBV感染自然史HBV感染的預防HBV感染的診斷慢性乙型肝炎的治療《慢性乙型肝炎防治指南》解讀In19929.75%9.67%(<5yr)In20067.18%0.96%(<5yr)ChangesofHBsAgPrevalenceinChinaLiangXF,etal.Vaccine2009;27:6550–7《慢性乙型肝炎防治指南》解讀GeographicDistributionofChronicHBVInfectionHBsAgPrevalence

8%-High

2-7%-Intermediate

<2%-LowCDCHBeAganti-HBeHBVDNA

ALT肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然史分為4期免疫耐受免疫清除非活動或低復制再活動HBsAgLokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181乙肝預防措施包括：乙型肝炎疫苗預防傳播途徑預防意外暴露HBV后預防對患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志,2005,13:881-891傳染源易感宿主傳播途徑《慢性乙型肝炎防治指南》解讀在接種疫苗的推薦劑量上，因不同人群而有所區別嬰兒應在出生24小時內（最好在出生后12小時）接受10微克劑量的乙肝疫苗注射提倡HBIG聯合乙肝疫苗阻斷母嬰傳播對新生兒時期未接種乙肝疫苗的兒童應進行補種成年人接種乙肝疫苗，劑量上應選擇20微克對于免疫功能低下者或者對乙肝疫苗無應答者（不產生抗體）應增加疫苗的接種劑量和針次，推薦劑量為60微克/針2010年指南：依然高度重視乙肝疫苗的預防作用，但推薦劑量有所變動DiagnosticClassificationofChronicHBVinfectionCarriersCHBHBeAg-CHBHBV-cirrhosisHBV-HCCOccultCHBChronicHBVcarrier(HBVDNA+)InactiveHBsAgcarriers(HBVDNA-)Compen.Decompen.HBeAg+CHB《慢性乙型肝炎防治指南》解讀乙肝的抗病毒治療總體目標未變，

仍然強調抗病毒治療

慢性乙型肝炎治療的總體目標：最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥改善生活質量和延長存活時間慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒,免疫調節,抗炎和抗氧化,抗纖維化和對癥治療其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療抗病毒治療的一般適應證HBeAg+,HBVDNA≥105拷貝/mL（104IU/mL）HBeAg-,HBVDNA≥104拷貝/mL（103IU/mL）ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，TB<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，

或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2

。

對持續HBVDNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III)。對ALT持續正常但年齡較大者（>40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如KnodellHAI≥4，或≥G2，或≥S2，應積極給予抗病毒治療（II）。動態觀察發現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療（III）。HBV相關肝硬化的抗病毒治療適應證代償性肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥104拷貝/mL

（2000

IU/mL），HBeAg-:HBVDNA≥103拷貝/mL

（200

IU/mL）對于HBVDNA+但未達上述水平者，如有疾病活動或進展的證據、且無其他原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開始抗病毒治療。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的NA治療，停藥標準尚不明確。失代償性肝硬化只要能檢出HBVDNA不論ALT或AST是否升高建議在知情同意的基礎上，及時應用NA治療最好選用耐藥發生率低的NA治療，不能隨意停藥一旦耐藥，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的NA普通干擾素IFNa2aIFNa2bIFNa1bPEG-IFNPEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定抗HBV的主要藥物《慢性乙型肝炎防治指南》解讀抗病毒治療藥物及用法用量藥物用法用量bHBeAg(+)HBeAg(-)干擾素普通干擾素

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)?？筛鶕颊叩膽鸷湍褪芮闆r適當調整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物。劑量用法同前，療程至少1年

(I)。聚乙二醇化干擾素α-2b180

g，每周1次，皮下注射，療程1年180

g，劑量用法同前，療程至少1年

(I)。聚乙二醇干擾素

2b1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年—核苷類似物拉米夫定100mg，每日1次口服。在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復發。劑量用法同前，但療程應更長：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定替比夫定600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定《慢性乙型肝炎防治指南》解讀抗乙肝病毒治療研究數據2005年指南2010年指南干擾素普通干擾素HBeAg(+)治療4~6個月17%，HBeAg轉陰率分別為33%，HBsAg轉陰率分別為7.8%HBeAg(-)應答率為38%~90%。持久應答率僅為10%~47%(平均24%)聚乙二醇化干擾素α-2aHBeAg(+)治療48周停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%，48周時為43%同左HBeAg(-)治療48周停藥隨訪24周HBsAg消失3%，3年時HBsAg消失8%聚乙二醇化干擾素α-2b——HBVDNA抑制、HBeAg血清學轉換、HBsAg消失率均與α-2a相似核苷類似物拉米夫定

HBeAg血清學轉換率隨治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28％和35％同左阿德福韋酯HBeAg(+)治療1、2、3年時，HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%和43%同左恩替卡韋循證證據較少HBeAg(+)治療48周HBeAg血清轉換率21%替比夫定——HBeAg(+)治療2年HBeAg血清轉換率22.5%《慢性乙型肝炎防治指南》解讀2010年指南：強調基因型是預測干擾素療效的因素2005年指南2010年指南治療前高ALT水平(2)HBVDNA<2×108

拷貝／ml(3)女性(4)病程短(5)非母嬰傳播(6)肝臟纖維化程度輕(7)對治療的依從性好(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者。治療前ALT水平較高(2)HBVDNA<2×108

拷貝／ml；[<4×107IU/mL](3)女性(4)病程短(5)非母嬰傳播(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕(7)對治療的依從性好(8)無HCV、HDV或HIV合并感染(9)HBV基因A型(10)治療12或24周時，血清HBVDNA不能檢出（II）。

《慢性乙型肝炎防治指南》解讀HBsAg定量對干擾素療效的預測作用“有研究表明，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好預測作用”2010年指南：HBsAg水平等對治療應答有較好預測作用《慢性乙型肝炎防治指南》解讀2005年指南的“一過性骨髓抑制”，2010年更新版改為“一過性外周血細胞減少”，因為外周血細胞減少不等同于骨髓抑制2010年更新版對粒細胞減少的處理意見也不同“中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應降低IFN-α劑量；1~2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應停藥”2010年指南：干擾素治療的減低劑量及停藥的標準顯然比2005年指南要低，說明干擾素治療的經驗更為成熟《慢性乙型肝炎防治指南》解讀乙肝的抗病毒治療核苷（酸）類似物藥物治療方法臨床療效和安全性拉米夫定（LAM）100mg，每日1次口服。治療至少1年時，如HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限、ALT復常、HBeAg轉陰但未出現抗-Hbe，建議繼續用藥直至HBeAg血清學轉換，再經至少連續2次監測（每次間隔6個月以上），仍保持不變者可考慮停藥，但延長療程可減少復發可明顯抑制HBVDNA水平，HBeAg血清學轉換率高，延緩慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者的疾病緊張、降低肝功能失代償及肝癌發生率阿德福韋酯（ADV）10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定抑制HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者的HBVDNA復制、促進ALT復常、改善干組織炎癥壞死和纖維化；可聯合拉米夫定，耐藥發生率低恩替卡韋（ETV）

0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定抑制HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者的HBVDNA復制、促進ALT復常、改善肝組織學替比夫定（LDT）600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定抑制HBeAg陽性患者、HBeAg陰性患者的HBVDNA復制、促進ALT復常、改善肝組織學替諾福韋酯（TDF）我國尚未被批準上市每日300mg腎毒性較小《慢性乙型肝炎防治指南》解讀治療前相關指標基線檢測ALT、AST、膽紅素、白蛋白、HBVDNA和HBeAg、抗-Hbe、血常規、血清肌酐和肌酸激酶等療過程中相關指標定期監測生化學指標，治療開始后每月1次、連續3次，以后隨病情改善可每3個月1次；病毒學標志，一般治療開始后1-3個月檢測1次，以后每3-6個月檢測1次預測療效和優化治療除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發生率。介紹了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念2010年指南：重點講了核苷（酸）類似物治療相關問題《慢性乙型肝炎防治指南》解讀強調患者依從性和少見不良反應處理密切關注患者治療依從性問題包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性少見、罕見不良反應的預防和處理如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關注建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險對治療中出現血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預《慢性乙型肝炎防治指南》解讀核苷（酸）類藥物耐藥的預防和治療

嚴格掌握治療適應證謹慎選擇NA：如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。關于聯合治療：對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點的NA聯合治療。治療中密切監測，一旦發現耐藥盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療《慢性乙型肝炎防治指南》解讀普通干擾素a3～5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長。可根據患者的應答和耐受情況適當調整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯合其他抗病毒藥物聚乙二醇化干擾素a-2a180mg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整聚乙二醇化干擾素a-2b1.0～1.5mg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整對HBeAg陽性CHB患者，

2010年指南增加了聚乙二醇化干擾素a-2b的用法及用量HBeAg+CHB應用NA的療程和停藥標準在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變且總療程至少已達2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復發HBeAg-CHB應用NA的療程和停藥標準在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。特殊情況的處理NAIFNs,IFNsNA應用化療和免疫抑制劑治療的患者HBV/HCV合并感染患者的治療HBV和HIV合并感染患者的治療乙型肝炎導致的肝衰竭乙型肝炎導致的HCC

肝移植患者妊娠相關情況處理

兒童患者2010年指南治療流程圖以有無肝硬化做為分界點在臨床實踐中更具操作性《慢性乙型肝炎防治指南》解讀各指南抗病毒治療適應癥對照2010中國指南2009AASLD2008APASL2008HBV治療流程2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT>2ULN或ALT<2ULN但肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化ALT>2ULN，或年齡>40歲且ALT接近ULN的患者，建議進行肝活檢ALT>ULN，或ALT正常但>35-40歲，證實有組織學病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創傷性指標≥MetavirA2/F2*ALT的正常上限值設為男性30IU/L，女性19IU/L《慢性乙型肝炎防治指南》解讀初治患者的治療藥物推薦2010中國指南IFN／PegIFNs,LVD/ADV/ETV/LdTAASLD

(2009)可選PegIFN-α、TDF、ETV、LdT、LVD

（不首選ADV，LVD和LdT）經（peg）IFNα治療未產生應答的患者可以考慮再給予NA治療APASL

(2008)可以給予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBV治療流程(2008)ETV、TDF和pegIFN-α可以作為一線藥物考慮如果HBVDNA較高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LV