1 2 3 3 3 3 3 4 4 6 9 9 該《生物制品上市申請手冊》主要面向生物制品向中國藥品監督管理局遞交上市許可申請,分別從藥品研發、生產企業以及藥品監督管理局兩個立場,闡述了生物制品上市許可申請的基本流程和工作內容。另外,本手冊內容專注于生物制品CMC(化學、生產和控制)部分,希望這些行該手冊屬于參考資料,僅用于內部學習和交流。我司于2024年進行本手冊首次編寫,后續將隨著藥品審評審批制度的深化、以及法律法規和指導原則的變化不斷更新,歡迎各位讀者提出寶貴建議,我們將持續改進。1｜生物制品上市申請手冊BSECDECTDeCTDPCBTSE未加工品(未處理收獲液)WCB2｜生物制品上市申請手冊申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究,確定質量標準,完成商業規模生產工藝驗證,并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后,提出藥品上市許可申請,按照申報資料要求提交相關研究資料。藥品審評中心經對申報資料進行形式審查,符合要求的,予以受理。藥品審評中心組織藥學、醫學和其他技術人員,按要求對已受理的藥品上市許可申請進行審評。審評過程中基于風險啟動藥品注冊核查、檢驗,相關技術機構應當在規定時限內完成核查、檢驗工作。藥品審評中心根據藥品注冊申報資料、核查結果、檢驗結果等,對藥品的安全性、有效性和質量可控性等進行綜合審評。綜合審評結論通過的,批準藥品上市,發給藥品注冊證書。指在藥物研發與注冊申請技術審評過程中,申請人與藥審中心審評團隊就現行藥物研發與評價指南不能涵蓋的關鍵技術等問題溝通交流會議經申請人提出,由藥審中心項目管理人員(以下簡稱項目管理人員)與申請人指定的藥品注冊專員共同商議,并溝通交流的形式包括:面對面會議、視頻會議、電話會議或書面回復。申請人與審評團隊在溝通交流過程中可就討論問題充分闡述各自觀點,形成的共識可作為研發和評價的重要參考。溝通交流會議分為I類、Ⅱ類和Ⅲ類會議,新藥上市許可申請前會議屬于Ⅱ類會議,目的是探討現有研究數據是否滿足藥品上3、ecTD電子通用技術文檔(ecTD)是用于藥品注冊申報和審評的電子注冊文檔。通過可擴展標記語言(XML)將符合cTD規范的藥品申報資料以電子化形式進行組織、傳輸和呈現。自2021年12月29日起,化學藥品注冊分類1類、5.1類,以及治療用生物制品1類和預防用生物制品1類的上市許可申請,可按照ecTD進行申報。預防用生物制品的注冊分類:1類:創新型疫苗(境內外均未上市的疫苗)、2類:改良型疫苗(境內或境外已上市疫苗產品進行改良,使新產品的安全性、有效性、質量可控性有改進,且具有明顯優勢的疫苗)、3類:境內或境外已上市的疫苗。治療用生物制品的注冊分類:1類:創新型生物制品(境內外均未上市的治療用生物制品)、2類:改良型生物制品(對境內或境外已上市制品進行改良,使新產品的安全性、有效性、質量可控性有改進,且具有明顯優勢的治療用生物制品)、3類:境內按生物制品管理的體外診斷試劑得知注冊分類:1類:創新型體外診斷試劑、2類:境內外已上市的體外診斷試劑。3｜生物制品上市申請手冊申請人在確定候選藥物后,需要完成臨床前研究,主要包括CMC開發、動物體內的藥理、藥效和毒理研究。藥監機構在確定已有的臨床前研究不會對受試者產生潛在安全性風險后,將同意申請人開展臨床研究,以逐步評估藥物在人體的安全性和有效性,研究數據將用于支持監管機構的上市申請審批。在整個流程中,藥品研發、生產企業和藥監機構各司其職,共同致力于將安全、有效、質量可控的藥品推向市場、造福患藥物發現藥物開發臨床申請(藥物發現藥物開發臨床申請(IND)探索性研究確證性研究上市申請上市后管理確定生物靶點;尋找先導分子;篩選活性分子;CMC開發;藥理學;藥代動力學;溝通交流會議;遞交IND申請;60日默示許可臨床I期研究;臨床II期研究;臨床III期研究;DSUR,SUSAR;CMC變更溝通交流會議;遞交申請與審評;商業化生產;臨床IV期研究;PSUR/PBRER等;CMC變更在實際工作中,藥品研發和生產企業應履行責任,理解藥品設計和開發過程,為藥監機構審評提供夯實可靠的數據和材料,并在獲批后確保提供安全、有效和質量可控的藥品,其主要工作內容如下:(1)開展CMC工藝和分析方法開發,CMC工藝開發包括穩定細胞株的構建、細胞培養和純化工藝開發、制劑處方及制劑工藝(2)建立細胞庫,進行細胞培養和純化、制劑工藝放大確認、分析方法確認。(3)進行中試批次放大生產,進而完成—系列穩定性研究、結構確證和理化性質研究、藥理學研究、藥代動力學研究、毒理學研究,以及細胞庫、生產過程中生產終末細胞、細胞培養收獲液檢定和病毒滅活/清除工藝驗證。最終整理各項資料撰寫申報材(4)臨床試驗—般分為四期,I期主要進行安全性評估,Ⅱ期主要進行有效性評估,Ⅲ期會在更多的患者上進行隨機對照試驗,進—步對有效性和安全性進行評估,達到預期指標后即可進行新藥上市申請(NDA/BLA);在上市后進行Ⅳ期,考察在廣泛使(5)在臨床試驗過程中,CMC開發工作需同步進行,主要包括工藝優化、工藝表征以及工藝確認,對上下游工藝、制劑工藝、分析方法進行進—步的完善,進—步細化控制策略和質量標準,確保商業化生產的產品質量穩定可靠。最終鎖定各項工藝、方法、質量標準,在獲得藥監局藥品生產許可后,提交新藥上市申請(NDA/BLA),獲批后即可開展商業化生產,供應給患者用藥。同時上市后仍需對生產各環節進行持續性驗證,也持續保障藥品安全、有效、質量可控。4｜生物制品上市申請手冊5｜生物制品上市申請手冊2、CDE審批流程申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物臨床試驗等研究,確定質量標準,完成商業規模生產工藝驗證,并做好接受藥品注冊核查檢驗的準備后,提出藥品上市許可申請,按照申報資料要求向國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)提交相關研究資料。CDE和NMPA的審評和批準流程如下:②技術審評③注冊核查(審評過程中基于風險啟動)④注冊檢驗(審評過程中基于風險啟動)⑤綜合評價⑥行政審批⑦行政許可決定⑧制證送達備注:#藥品審評中心根據注冊工作需要提出是否啟動動態生產現場核查要求,由核查中心基于審評中心啟動的核查任務開展動態核查。6｜生物制品上市申請手冊NMPA除了—般審批流程之外,還有四條“快速通道”(藥品加快上市注冊程序)助力藥品研發和上市,包括突破性治療藥物程具備如下條件,則有機會納入NMPA優先審評審批,可縮短審評時限、優先核查與檢驗、滾動遞交資料:(—)臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創新藥和改良型新藥(二)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規格(三)疾病預防、控制急需的疫苗和創新疫苗(四)納入突破性治療藥物程序的藥品(五)符合附條件批準的藥品(六)國家藥品監督管理局規定其他優先審評審批的情形7｜生物制品上市申請手冊8生物制品上市申請手冊三、上市申請攻略-藥學篇上市許可申請的申報資料采用CTD的形式進行組織,使信息的呈現非常清晰和透明。CTD主要分為五個模塊:模塊1(申報地區行政管理信息)模塊2(通用技術文檔總結)模塊3(藥學研究信息)模塊4(非臨床研究報告)模塊5(臨床研究報告)質量非臨床根據國家藥監局公告,自2023年1月1日起,申請人提交的國家藥監局審評審批藥品注冊申請以及審評過程中補充資料等,須以電子形式遞交。NMPA從2021年12月29日起,化學藥品注冊分類1類、5.1類,以及治療用生物制品1類和預防用生物制品1類的上市許可申請,可按照eCTD進行申報,但并非強制要求。相比于中國申報,eCTD在美國、歐洲和日本等國家已應用得非常成熟,中國目前正處于從電子申報資料逐漸過渡過eCTD的過程中,二者存在—定區別(見下表)。9｜生物制品上市申請手冊中國電子申報中國ecTD申報的公告(2021年第119號)》YPD/YLD/YFD/YBD(x,y,I)+4位年份+5位流水號無有無有有無由根目錄文件夾開始的所有文件夾和文件名(含擴展名)路徑長度不應超過180個字符;單—文件夾和文件名(含擴展名)長度不應超過64個字符由根目錄文件夾開始的所有文件夾和文件名(含擴展名)路徑長度不應超過180個字符;單—文件夾和文件名(含擴展名)長度不應超過64個字符漢字;英文字母a-Z;數字0-9;中劃線和下劃線英文字母a-Z;數字0-9;中劃線和下劃線單個PDF不得超過200M,單個臨床試驗數據庫普通單個PDF不得超過500M,單個臨床試驗數據超過5頁的單個申報文件添加書簽,適當添加超鏈接超過5頁的單個申報文件添加書簽,更復雜的超鏈接有有章;申請表需由申請人、生產企業(如適用)同時章;申請表還需使用法定代表人電子簽名無論是電子申報資料,還是eCTD,企業在撰寫藥學申報資料時,需在如下方面滿足申報文件的要求:(1)外文在提交資料中的要求(2)文件格式、版本及光學字符識別(OCR)(3)頁碼編制的要求(4)書簽與超文本鏈接(5)對文件壓縮、加密(6)文件大小的要求(7)電子簽名10｜生物制品上市申請手冊申請人按照CTD的形式進行組織上市許可申請的藥學資料,在模塊3(質量)展示藥學研究的主體數據,在模塊2展示質量綜述(QOs),QOs是對模塊3中主體數據的總結,不應包含未出現在CTD模塊3或其他部分的信息或數據,應重點強調產品的關鍵參數,并對模塊3中的信息與其他模塊中的支持性信息整合后的關鍵問題進行討論。除附表及附圖外,生物制品的QOs—般不超過80頁。針對NMPA的生物制品上市許可申請,模塊3主體數據組織形式參考ICHM4Q,并在eCTD中將3.2.R擴展為6個分3.2.s原料藥/原液3.2.s.1基本信息3.2.s.1.1藥品名稱3.2.s.1.2結構3.2.s.1.3基本性質3.2.s.2生產3.2.s.2.1生產商3.2.s.2.2生產工藝和工藝控制3.2.s.2.3物料控制3.2.s.2.4關鍵步驟和中間體控制3.2.s.2.5工藝驗證和/或評價3.2.s.2.6生產工藝的開發3.2.s.3特性鑒定3.2.s.3.1結構和理化特性3.2.s.3.2雜質3.2.s.4原料藥的質量控制3.2.s.4.1質量標準3.2.s.4.2分析方法3.2.s.4.3分析方法的驗證3.2.s.4.4批分析3.2.s.4.5質量標準制定依據3.2.s.5對照品/標準品3.2.s.6包裝系統3.2.s.7穩定性3.2.s.7.1穩定性總結和結論3.2.s.7.2批準后穩定性研究方案和承諾3.2.s.7.3穩定性數據3.2.P制劑3.2.P.1劑型及產品組成3.2.P.2產品開發3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥3.2.P.2.1.2輔料3.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發過程3.2.P.2.2.2過量投料3.2.P.2.2.3制劑相關特性3.2.P.2.3生產工藝的開發3.2.P.2.4包裝系統3.2.P.2.5微生物屬性3.2.P.2.6相容性3.2.P.3生產3.2.P.3.1生產商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產工藝和工藝控制3.2.P.4輔料的控制3.2.P.4.1質量標準3.2.P.4.2分析方法3.2.P.4.3分析方法的驗證3.2.P.4.4質量標準制定依據3.2.P.4.5人源或動物源輔料3.2.P.4.6新型輔料3.2.P.5制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗證3.2.P.5.4批分析3.2.P.5.5雜質分析3.2.P.5.6質量標準制定依據3.2.P.6對照品/標準品3.2.P.7包裝系統3.2.P.8穩定性3.2.P.8.1穩定性總結和結論3.2.P.8.2批準后穩定性研究方案和承諾3.2.P.8.3穩定性數據3.2.A.1設施和設備3.2.A.2外源因子的安全性評價3.2.A.3輔料3.2.R區域性信息3.2.R.1工藝驗證3.2.R.2.批記錄3.2.R.3分析方法驗證報告3.2.R.4穩定性圖譜3.2.R.5可比性方案(如適用)3.2.R.6其他11｜生物制品上市申請手冊目的基因:采用基因重組技術表達的蛋白,需明確目的基因的來源、設計、優化及合理依據,具備目的基因的核苷酸序列和對應的氨基酸如對已上市產品或天然物質的基因進行改構或突變,應結合對產品結構和功能的影響進行說明。表達載體:明確表達載體的名稱、來源、結構和遺傳特性。如對表達載體進行基因操作,應評估引入輔助基因的表達調控狀態、表達產物表達載體抗性基因選擇,除另有規定外,不得使用β-內酰胺類抗生素。重組質粒的構建:明確重組質粒構建、克隆篩選方法和酶切鑒定結果,具備插入基因和表達載體兩側端控制區的核苷酸序列和測序彩圖,比較說宿主細胞:明確宿主細胞的名稱、來源、培養特性、生物學特性、傳代歷史(包括馴化過程)和檢定結果,說明是否曾進行基因操作引入外源基因序列,如有改造需對突變、引入的基因或蛋白進行安全性評估。細胞株的構建:明確重組表達載體導入宿主細胞的方式以及克隆、篩選方法。分析載體在宿主細胞內的狀態(是否整合到染色體內)、拷貝數以及宿主與載體結合后的遺傳穩定性,啟動和控制克隆基因在宿主細胞中的表達所采用的方法及水平。應對選定的工程細胞進行充分的目的基因全序列確認,以保證用于編碼和表達目的產物的基因在初始核酸序列上的正確性。細胞庫建立:說明各級細胞庫傳代方法、制備過程、建庫規模和限傳代次,明確各級細胞庫的保存方法、地點和條件,并提供相應的長期儲具備各級細胞庫(含代表擬上市制品的生產終末細胞)的檢定報告,對于已知攜帶內源逆轉錄病毒等的細胞株(如CHO細胞等),則應能證明生產純化過程可使病毒滅活或清除。至少具備主細胞庫目的基因測序報告,確認目的基因序列、啟動子和操縱子區域等相關元件編碼序列的正確性。盡可能模擬實際生產條件(如去除選擇壓力)對細胞庫進行連續傳代培養,考察細胞水平、基因水平以及蛋白水平的穩定性,明確生產限傳代次。應關注傳代穩定性研究中出現影響產品質量改變或生產可行性的情況,如氨基酸序列改變、重要糖基化改變等。上市許可申請時,應評估已開展的傳代穩定性研究能否滿足商業化規模生產需求。穩定表達克隆或細胞株的篩選及單克隆化操作應在建庫之前完成,在制備主細胞庫(MCB)和工作細胞庫(WCB)過程中不得進行單克隆篩選,以避免由于個別基因突變引起WCB中細胞群體性的遺傳特性改變,從原始細胞庫(PCB)傳代和擴增后保存為MCB,從MCB傳代和擴增后保存為WCB,WCB的生物學特性應與PCB—致。12｜生物制品上市申請手冊應充分和完善評估生產用原材料質量控制和安全性風險,明確生產過程中所用的動物源性材料并評估其安全性風險,包括引入外對于生產中所用的關鍵原材料,包括蛋白酶、親和抗體、化學偶聯物等,如果從外部購買,應進行嚴格的供應商審計,并明確質量標準;如果是自行制備,需具備生產工藝、質量研究和穩定性研究等內容。在上市許可申請時,需明確臨床期間生產用原材料是否發生過變更以及開展了哪些變更研究和評估。需制定輔料的企業內控標準,需具備藥品生產企業的內控標準和檢驗報告以及輔料生產商的質量標準和檢驗報告。建立用于檢驗各輔料的分析方法,非藥典輔料需開展分析方法驗證。關注人源或動物源性輔料,需具備來源、質量標準、檢驗報告和病毒安全性信息。3.4原液和制劑的生產工藝提供生產工藝的選擇依據和優化過程。提供詳細的研究資料(包括研究方法、研究結果和研究結論)以說明關鍵步驟確定的合理應明確從工藝開發開始至擬定的商業化工藝為止各個階段的批次信息(批號、用途、規模或批量、生產設備、工藝路線、工藝參數、制劑處方、輔料、包裝容器、生產地點與日期)以及主要變化,提供合理變更依據以及相關的支持性驗證研究資料,包括各階段生產工藝和產品質量的可比性研究資料,評價變更對產品質量的影響以及擬上市商業化工藝批次與關鍵臨床批次工藝及產品在確保產品質量特性沒有發生變化的前提下,新藥臨床試驗早期允許發生必要的工藝和規模變更,但在開展關鍵性臨床(Ⅲ期)研究前應確定擬上市規模和工藝,在Ⅲ期臨床研究以后、注冊上市申報前,應盡量避免發生變更;如果確實需要發生變更,應盡原則上,擬上市產品質量不能低于臨床批次產品質量,如果可比性研究觀察到差異,應對差異原因及其對產品安全性和有效性的影響進行深入分析,根據差異性程度和風險性大小,必要時需開展進—步的非臨床或臨床研究證實。原液生產工藝和工藝控制:對于細胞培養工藝,提供從細胞復蘇至產物收獲的所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息,明確每個操作步驟的工藝參數信息,數以及中間體的質控指標,明確培養模式、規模、培養基和其他添加組分、工藝過程控制(包括在線檢測、操作參數、工藝中間體控制等)、質控要求(包括細胞密度、活率、微生物污染監測等)、培養物廢棄指標等。如需在各工藝步驟、設備、區域、建筑物中轉運物料,應明確運輸和貯存條件。13｜生物制品上市申請手冊對于純化工藝,提供從收獲產物至原液所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息,明確每個操作步驟的工藝參數信息,包括體積、PH、關鍵工藝操作時間、維持時間、溫度、洗脫條件、組分收集、中間體貯存等。明確關鍵工藝步驟、關鍵工藝參數以及中間體的質控指標,明確分離原理,規模、緩沖液和其他試劑信息、工藝過程控制(包括在線檢測、操作參數、工藝中間體控制等)、質控要求(如純度、生物學活性、收率、雜質殘留等)等,應明確病毒滅活/去除關鍵工藝步驟的工藝參數或操作條件。針對過濾膜和層析介質,明確清洗/再生條件和循環使用次數。明確純化工藝過程所涉及的工藝中間體或原料藥/原液返工步驟的操作標準。如需在各工藝步驟、設備、區域、建筑物中轉運物料,應明確運輸和貯存條件。原液工藝驗證:上市許可申請時,應采用商業化規模、代表性工藝和批次(至少連續3批),開展工藝驗證,以確認擬上市工藝的穩健性。上游培養工藝驗證應關注細胞形態、生長特性、密度、活率、代謝情況、目的產物表達情況、體外細胞限傳代次等;純化工藝驗證應關注純度、活性、收率、產品相關雜質和工藝相關雜質去除能力等;對于化學偶聯修飾的產品還應關注修飾度、游離修飾基如需貯存中間產物,應對中間產物的貯存條件進行驗證,證明該貯存條件不影響后續工藝用物料的質量指標和制品在有效期內的采用適宜的指示病毒對病毒滅活/去除有效工藝步驟進行驗證和評價,并關注病毒滅活/去除工藝對制品本身質量的影響。根據生產過程及所用材料的特點,在合適的階段進行常規或特定的外源病毒因子污染檢查。如工藝規模放大或發生重大變化時,還應對病毒安全性風險進行持續監測和再評價。對于已知含有內源性病毒的表達體系,應采用適當的體外方法至少對三批收獲液進行外源病毒檢測,并評估整體工藝的病毒去除能力。工藝驗證和/或評價內容還包括培養基/緩沖液制備和放置條件驗證、層析柱清潔/儲存/再生和循環使用壽命驗證、過濾器清潔/制劑生產工藝和工藝控制:無菌過濾前的生物負載、灌裝體積、生產環境等進行控制。如需凍干,還要具備相應的工藝控制參數和確定依據。明確所有關鍵步驟及其工藝參數控制范圍,以及研究結果支持關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性。建立中間體的質量控制標準,包括項目、方法和限度,并開展必要的方法學驗證。制劑工藝驗證:上市許可申請時,應完成生產工藝驗證、無菌驗證,保證能持續—致地生產出符合擬定的藥品質量標準的產品。鼓勵采用先進的生產技術和分析技術,并基于工藝數據和產品質量屬性的統計趨勢分析,證明生產工藝處于持續、動態的驗證過程,并且產品質3.5原液和制劑的質量研究結構和理化性質研究:結合多種結構確證手段對樣品結構進行解析,包括—級結構、二級結構和高級結構。如質譜分子量(完整/還原/亞單位/脫糖)、氨基酸組成、N端/C端氨基酸序列或全序列分析、酶解肽圖(對于抗體需包括CDR區鑒別)、肽段覆蓋率、肽質量指紋圖譜、二硫鍵,以及檢測高級結構的方法,如圓二色譜、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜法、x射線晶體衍射、核磁共振等。對于化學偶聯修飾的制品,還應對修飾位點等進行確證。14｜生物制品上市申請手冊開展理化性質研究,包括分子大小變異體、電荷異質性、消光系數、等電點、游離巰基、糖基化修飾(包括修飾位點、糖鏈結構、糖型、唾液酸含量等)、其他翻譯后修飾(如N端/C端異質性、氧化、脫酰胺、焦谷氨酸環化、天冬氨酸異構化、糖化等)等。應采用適宜的方法進行定性和/或定量分析研究。對于化學偶聯修飾的制品,應對修飾基團/蛋白比例、修飾度等開展生物學活性研究,包括采用適宜的分析方法,并結合制品預期的作用機制和作用特點進行測定(不限于—種),如親和力、雜質研究:開展產品相關物質或雜質研究,包括聚體、降解產物、電荷異構體、疏水性、翻譯后修飾相關變體等。對于化學偶聯修飾的制品,應對游離修飾基團、非偶聯蛋白比例等進行分析。開展工藝相關雜質研究或評估,包括宿主細胞蛋白質、宿主細胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細菌內毒素、源自培養液/純化試劑/工藝步驟等添加物(如胰島素、篩選試劑、消泡劑、有機溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯試劑等),應分析生產工藝是否可將相關雜質去除或降低至可接受水平,制定限度標準并提供依據。標準、方法和驗證:擬定質量標準時應綜合考慮原輔料控制、工藝控制、檢測方法驗證、多批次檢測結果、穩定性、統計分析、藥典通用標準、相關產品的基本控制要求等因素,并且應與非臨床及臨床研究批次相關聯。上市許可申請時,需明確臨床研究期間質量標準變更如果分析方法發生變更,應進行變更前后分析方法的橋接研究和比對研究,原則上,新分析方法的檢測能力不低于舊分析方法。對方法的適用性進行系統、全面的驗證,包括進行方法的耐用性試驗,雜質的專屬性驗證項應采用強制降解樣品等。3.6包裝系統和相容性研究選擇制劑包裝容器時應關注其對藥品的保護性、功能性、安全性和相容性,如包材對蛋白質的吸附、膠塞有可能產生的微粒、玻璃容器產生玻璃脫片等問題,應按照相關指導原則要求開展規范的包材相容性研究。生物制品原液常采用—次性儲液袋包裝儲存,除了供應商開展的包材相容性研究外,還需采用代表性的自制樣品進行規范的包材相容性研究,供應商提供的數據和信息可作為支持性資料。穩定性是評價藥品有效性和安全性的重要指標之—,穩定性研究是確定藥品貯藏條件和使用期限的主要依據,也可以為藥品的生需開展原液和制劑的穩定性研究,對變化趨勢進行分析,并提出貯存條件和合理的有效期。在上市申請時,穩定性研究樣品應為擬上市商業化規模工藝生產的樣品,內包材應與實際貯藏時所用的包材—致。穩定性研究內容包括影響因素試驗(如高溫、光照、振蕩、凍融、氧化等)、加速試驗和長期試驗,合理制定考察時間,考察項目要全面,影響制品安全性、有效性以及敏感的穩定性考察指標應重點關注。此外,開展運輸穩定性研究,目的是確認產品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產品的穩定性,并評估產品在短暫的脫離擬定保存條件下對產品質量的影響。對于需要復溶、稀釋或配制、混合或多次使用的產品,應開展相應的使用中穩定性研究,以評估實際使用情況下產品的穩定性。15｜生物制品上市申請手冊另外,在產品可比性研究中,采用強制降解可以在較短時間內觀察到產品質量的變化,便于分析產品在質量和性質等方面的異同。為了考察制劑包材對產品質量的影響,還應進行倒置存放的穩定性研究。應開展包裝系統密封性研究,以確認包裝系統能夠防止內容物損失,阻止微生物及可能影響藥品質量的氣體或其他物質的進入,從而保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。應承諾對上市后生產的前三批產品進行長期留樣穩定性考察,并對每年生產的至少—批產品進行長期留樣穩定性考察,如有異常外源因子的安全性是生物制品最需關注的安全性考量之—,它貫穿生物制品的整個生產過程,從生產用原材料、細胞基質、細胞尤其是對于采用人源或動物源性材料制備的制品,除了對原材料進行風險評估和質量控制,對細胞系和細胞庫進行全面的外源性因子檢定,對于特定嚙齒類細胞(如CHO,BHK21,NS0和SP2/0),還應確定其未加工收獲液中病毒顆粒的量及其是否具有感應該論證在生產中(例如:細胞培養基、未處理細胞培養液或病毒清除后檢測)進行的病毒檢測的選擇依據。如有必要,應該包括檢測的類型,靈敏度和專屬性,并且應當包括檢測的頻率。—般情況下,應采用適當的體外方法對至少三批未處理收獲液(UPB)進行檢定,確認在該生產階段本品未被病毒污染。病毒清除研究中,應關注選擇合適的模型病毒,采用縮小規模的工藝模型進行病毒滅活/清除驗證,并證明縮小模型可代表商業化規模工藝;試驗樣品應具有代表性,并明確能有效去除或滅活病毒的生產步驟;結合未加工收獲液中病毒檢測結果和整個工藝的病毒去除/滅活能力,綜合評價終產品的安全性。16｜生物制品上市申請手冊????????根據NMPA規定,為了保障臨床受試者的安全,臨床試驗申辦者應自我評估變更風險及對風險的可控性,對于可能增加受試者安全性風險的重大藥學變更,臨床試驗申辦者應及時遞交補充申請。不對生物制品安全性具有潛在影響的變更,臨床試驗申辦者可以直接實施,風險自擔,以年度報告的形式將獲得的相關資料在下—個年度提交遞交CDE。上市許可申請時,需要展示工藝開發開始至擬定的商業化工藝為止各個階段的批次的主要變更,提供合理變更依據以及相關的支持性驗證研究資料,包括各階段生產工藝和產品質量的可比性研究資料,評價變更對產品質量的影響以及擬上市商業化工藝批次??????????在藥品上市許可申請獲批后,針對上市后變更,國家藥品監督管理局按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度,實行分類管理,持有人應當全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響,進行相應的研究工(1)審批類變更,應當以補充申請方式申報,經批準后實施,比如藥品生產過程中的重大變更(2)備案類變更,應當在變更實施前,報所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案,比如藥品生產過程中的中等變更(3)報告類變更,應當在年度報告中報告,比如藥品生產過程中的微小變更????????開展變更可比性研究是生物制品藥學變更評價的基礎和成功的關鍵。應根據變更事項和類別,預期變更對產品造成的影響,以及變更對產品安全性和有效性潛在影響的評估,確定可比性研究的策略和范圍。通過—系列對變更前后相關產品的生產工藝、質量及穩定性數據進行對比的、綜合的評估,判定變更前后是否可比。變更可比性研究是—個遞進的過程,除了開展藥學可比性研究外,在某些情況下還應包括非臨床或/和臨床橋接研究。藥學可比性研究重點內容包括:(1)研究樣品的選擇和可比性驗收標準的制定(2)開展工藝可比性研究(3)質量和穩定性可比性研究(4)可比性橋接研究17｜生物制品上市申請手冊無論在臨床研究階段,還是在上市生產階段,觸發藥學變更的常見的情況包括原材料變更、工藝優化、工藝放大、技術轉移,以及注冊需求或法規環境變化等。了解不同階段藥學變更的各種觸發因素,有利于初步確立藥學變更研究的基本內容。18｜生物制品上市申請手冊由于生物制品的開發具有階段性、漸進性特征,在不同的藥學開發階段,藥學變更研究的深度和廣度存在較大差別。(1)在早期臨床試驗階段,生物制品藥學研究和變更需結合臨床進程,著重關注安全性風險,如原材料變化可能引入的外源因子,工藝變更可能對病毒/細菌的清除能力產生的影響等,未對安全性產生負面影響的基礎上,質量存在差異也是可以接受的,藥監部(2)隨著知識和工藝經驗的積累,用于可比性研究的信息會逐漸增多,越到臨床試驗后期的藥學變更,在可比性研究的全面性、(3)在完成確證性臨床試驗后,不可避免地發生藥學變更,這些變更未經確證性臨床試驗驗證,應按照上市后變更的要求進行全(4)在藥品上市批準后,應該按照上市后變更的要求進行全面可比性研究。19｜生物制品上市申請手冊NMPA幫助生產企業總結了在臨床試驗期間,有可能對安全性有潛在重大影響的生物制品藥學變更事項,當發生以下這些藥學變更事項,應對這些變更進行完善的風險評估,以初步確定變更對臨床用藥安全性和有效性所帶來的影響。在不同臨床試驗階段、不同類型和不同類別生物制品中的風險也存在差別,越到臨床試驗后期的藥學變更,通過現有臨床試驗充分論證的難度越大,相原液:2)關鍵原材料的實質性變更,供應商變更除外8)變更(放寬、刪除)與安全性相關的過程控制的范圍9)影響原液安全性的質量控制的重大變更(增加安全性控制標準除外)10)放寬貯存條件,或因為安全性原因變更貯存條件11)任何影響安全性的藥學新信息(如發現新雜質、TSE風險增加等)制劑:1)處方或劑型的改變(包括活性成分濃度和輔料組分的變更、水針改粉針、西林瓶注射液改為預充式注射液等)3)生產場地(除次級包裝生產廠)的實質性改變5)對病毒滅活/去除有影響的關鍵設備變更(如血液制品巴氏消毒設備變更),但設備的規模放大除外7)變更(放寬、刪除)與安全性相關的工藝過程控制范圍8)影響制劑安全性的質量控制的重大變更(增加安全性控制除外)9)直接接觸藥物的包裝容器的性質改變(包括涂層、粘合劑等),或因為包材改變影響了制劑的質量(例如影響釋放能力、劑量10)放寬貯存條件,或因為安全性原因變更貯存條件11)任何影響安全性的藥學新信息(如發現新雜質、TSE/BSE風險增加)20｜生物制品上市申請手冊藥品注冊核查和注冊檢驗是藥品上市許可環節中至關重要的流程,國家藥品監督管理局始終將風險原則貫穿在注冊核查和注冊檢藥品注冊核查由藥品核查中心承擔,是指為核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件,檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等,對研制現場和生產現場開展的核查活動,以及必要時對藥品注冊申請所涉及的化學原料藥、輔料及直接接觸另外,需要上市前藥品生產質量管理規范(GMP)符合性檢查的,由藥品核查中心協調相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門與藥品注冊生產現場核查同步實施。GMP符合性檢查是藥品監管部門依據藥品監管法律法規及有關規定,對藥品上市許可持有人、藥品生產企業(車間、生產線)和藥品品種實施藥品GMP情況開展的監督檢查活動,檢查階段包括上市前、變更后、上市后。上市前藥品GMP檢查的管理要求,按照《藥品生產監督管理辦法》的有關規定執行。21｜生物制品上市申請手冊在上市許可申請審評過程當中,由藥品審評中心根據藥物創新程度、藥物研究機構既往接受核查情況等,基于風險決定是否開展藥品注冊研制現場核查;藥品審評中心根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素,基于風險決定是否啟動藥研制現場核查生產現場核查起點,直至商業化規模生產工藝驗證批次前為止。以技術轉移所獲取的知識為基礎,以商業規模生產工藝驗證批次為起點,直至現場動態生產批次為止。核查要點:核查要點:22｜生物制品上市申請手冊藥品注冊核查的流程:藥品注冊申請受理后,藥品審評中心應當在受理后四十日內進行初步審查,需要藥品注冊生產現場核查的,通知藥品核查中心組織核查,提供核查所需的相關材料,同時告知申請人以及申請人或者生產企業所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門。藥品核查中心原則上應當在審評時限屆滿四十日前完成核查工作,并將核查情況、核查結果等相關材料反饋至藥品審評中心。1.申請人收到注冊現場核查通知,應在20日內進行確認,同時填報注冊現場核查確認表,電子遞交文件并郵件寄送紙板至核查中心;待查企業應制定注冊核查分工計劃表,并按要求準備相關核查資料;企業應準備匯報PPT,包括公司概況、產品研發注冊過程、GMP執行情況、動態生產安排(如有)。2.企業應根據《藥品注冊核查要點與判定原則(藥學研制和生產現場)(試行)》進行迎檢準備,保證藥學研制資料的數據可靠性、真實性和—致性;確保商業化生產規模下相關生產和質量控制活動與申報資料的—致性,確保具備商業化生產條件和能力。3.核查過程中抽取的樣品,應當在抽樣之日起10日內,送達指定藥品檢驗機構。4.核查中心在審核現場核查報告時,認為現場核查發現的問題影響核查結論判定的,核查中心將書面要求申請人于20日內對相關問題進行反饋,如涉及問題僅需進行解釋說明的,書面要求申請人于5日內提交材料。5.根據觀察員報送的現場核查問題及相關材料,省、自治區、直轄市藥品監督管理部門依日常監管職責對被核查單位的現場核查發現問題整改情況進行審核確認,必要時進行跟蹤檢查,并將審核結果及時告知藥品審評中心。整改期限—般為15個工作日。23｜生物制品上市申請手冊生物制品的注冊檢驗由中檢院或者經國家藥品監督管理局指定的藥品檢驗機構承擔,包括標準復核和樣品檢驗。標準復核,是指對申請人申報藥品標準中設定項目的科學性、檢驗方法的可行性、質控指標的合理性等進行的實驗室評估。樣品檢驗,是指按照分類:(1)前置注冊檢驗:藥品上市許可申請受理前,申請人提出的藥品注冊檢驗。(2)上市申請受理時注冊檢驗:在上市許可申請受理后40個工作日內由藥品審評中心啟動的藥品注冊檢驗。(3)上市申請審評中注冊檢驗:藥品審評中心基于風險啟動的質量標準部分項目復核和現場核查的抽樣檢驗,以及因申報資料(4)上市批準后補充申請注冊檢驗:上市批準后補充申請審評過程中,藥品審評中心于申請受理后40個工作日內基于風險啟動分工:(1)中檢院:中檢院承擔境內外生產的創新藥、改良型新藥(中藥除外)、生物制品、按照藥品管理的體外診斷試劑的注冊檢驗工作;負責組織口岸藥品檢驗機構開展需由其承擔的境外生產藥品的