梅長林解放軍腎臟病研究所第二軍醫大學附屬長征醫院腎內科ANCA相關性腎炎病理分型及治療進展主要內容ANCA相關性腎炎發病機制及臨床表現ANCA相關性腎炎病理分型病理分型的臨床應用與展望ANCA相關性腎炎的治療原則系統性血管炎與ANCA系統性血管炎(systemicvasculitis)是指原發于血管壁的免疫性炎癥和壞死，并導致組織損傷及器官功能障礙的一類系統性疾病。定義血管炎可累及任何類型的血管，出現多器官受累的綜合征。腎臟血管非常豐富，是多種類型血管炎損害的主要器官定義血管炎可導致血管局部形成血管瘤或狹窄甚至閉塞，從而導致血管供血區供血不足，出血或梗死。系統性血管炎的分類和定義

(ChapelHill,1994)大動脈：大動脈炎、顳動脈炎(巨細胞動脈炎)中動脈：顳動脈炎、變應性肉芽腫血管炎、結節性多動脈炎、孤立性中樞性血管炎小動脈：結節性多動脈炎、變應性肉芽腫血管炎、Wegener肉芽腫、顯微鏡下多動脈炎毛細動脈、靜脈：Wegener肉芽腫、Churg-Strauss綜合征，過敏性紫癜、原發性冷球蛋白血癥性血管炎，皮膚白細胞破碎性血管炎分類根據受累血管大小分類Takayasu

arteritis:大動脈炎，Kawasakidisease:川崎病；Churg-StraussSyndrome:變應性肉芽腫血管炎腎臟與血管炎ANCA是血管炎研究中的里程碑抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil

cytoplasmicantibodyANCA）是一組自身免疫抗體。主要靶抗原髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。ANCA的主要類型為胞質型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）c-ANCAp-ANCAANCA與血管炎JAmSocNephrol201021:745–752ANCA陽性，與小血管炎和腎臟寡免疫復合物壞死性新月體腎炎有密切關系。ANCA相關性血管炎（AAV）主要包括：Wegener肉芽腫，微型多血管炎，Churg-Strauss綜合癥，局限于腎臟寡免疫復合物壞死性新月體腎炎。ANCA相關性血管炎是急進性腎炎最常見的原因之一，間接免疫熒光和ELISA陽性有提示診斷，但腎活檢是診斷的金標準。由于ANCA陽性與Wegener肉芽腫，微型多血管炎，Churg-Strauss綜合癥，局限于腎臟寡免疫復合物壞死性新月體腎炎密切相關，與所導致的腎臟損傷與抗腎小球基底膜病相似，Falk等人建議將這類血管炎稱之為ANCA病。ANCA發病機制體外研究證實，MPO-ANCA和PR3-ANCA均能激活中性粒細胞和單核細胞，激活的細胞粘附至內皮，導致內皮細胞損傷動物試驗中，抗MPO抗體導致壞死性新月體腎炎和系統性小血管炎，且依賴于中性粒細胞，補體激活可加重病變目前尚無抗PR3抗體誘導的致病動物模型，可能單純抗PR3抗體不足以引起系統性小血管炎JennetteJC,etal

Curr

Opin

Rheumatol,2008(20):55-60KallenbergCGMJAutoimmunity,2008(30):29-36a.中性粒細胞和內皮細胞被激活：感染、炎癥促進炎性因子的表達，如IL-1、TNF-a。b.IL-1激活靜止的中性粒細胞，誘導細胞表面表達Pr3和/或MPO，促進內皮細胞表達粘附分子。c.ANCA促使中性粒細胞破壞，促使血管炎的發生。abcANCA相關性血管炎的臨床表現急進性腎炎高血壓血尿伴蛋白尿壞死性新月體性腎炎腎臟呼吸道共同表現全身癥狀肌肉骨骼癥狀皮膚病變肺泡炎，肺出血浸潤，結節哮喘，鼻竇炎胃腸道腹瀉，惡心或嘔吐腹痛消化道出血肝酶升高神經系統多發性神經炎頭痛癲癇，卒中意識或精神障礙主要內容ANCA相關性腎炎發病機制及臨床表現ANCA相關性腎炎病理分型病理分型的臨床應用與展望ANCA相關性腎炎的治療原則免疫熒光

光鏡電鏡免疫球蛋白和補體染色陰性或弱陽性。內皮細胞腫脹、壞死；毛細血管內微血栓形成、中性粒細胞脫顆粒壞死性新月體性腎炎ANCA相關性腎炎病理特點免疫熒光呈寡免疫復合物的特性C3散在顆粒狀分布免疫熒光光鏡細胞性新月體，壓迫包曼囊及腎小球毛細血管叢毛細血管節段性壞死，新月體形成，包曼囊壁斷裂，包曼囊外大量中性粒細胞集漿細胞電鏡基底膜和包曼囊壁斷裂腎小球內皮細胞腫脹影響ANCA相關性腎炎預后因素活檢標本中正常腎小球所占的比例球性硬化腎小球數目急性或慢性腎小管間質損傷程度腎小管萎縮

雖然目前有血管炎活動性評分，但ANCA相關性血管炎的腎臟病理尚無分型，臨床需要統一的分型判斷疾病的預后，指導治療ANCA相關性腎炎病理分型2010年，荷蘭Leiden大學病理系Berden等制定了統一的ANCA相關性腎炎病理分型標準，刊登于2010年JASN雜志上分型標準制定參與單位Pathology,LeidenUniversityMedicalCenter,Leiden,NetherlandsNephropathologyCenter,SanGerardoHospital,Monza,ItalyDepartmentofInternalMedicine,MeanderMedicalCenter,Amersfoort,NetherlandsRenalUnit,Addenbrooke’sHospital,Cambridge,UnitedKingdomDepartmentofPathologyandLaboratoryMedicine,UniversityofNorthCarolina,ChapelHill,NorthCarolinaDivisionofPathology,Sendai-ShahoHospital,Sendai-city,Japan;DepartmentofNephrology,Wilhelminenspital,Vienna,Austria;INSERMU1016,ParisVUniversity,Ho?pital

Cochin,Paris,France;ImperialCollegeKidneyandTransplantInstitute,London,UnitedKingdom;DepartmentofPathology,UniversityofHeidelberg,Germany病理分型(2010)分型標準*局灶型正常腎小球≥50%新月體型有細胞性新月體腎小球≥50%混合型正常腎小球＜50%；新月體＜50%；球性腎小球硬化＜50%硬化型球性腎小球硬化≥50%*免疫熒光呈現寡免疫復合物，光鏡下要求≥1個新月體或壞死性腎小球，名詞解釋所有腎小球中正常腎小球切片中正常腎小球最大數目，除外切片邊緣不完整腎小球無血管炎和球性硬化正常腎小球也可有微弱的炎性或缺血性改變排除標準：粘連；

局灶節段性腎小球硬化；

廣泛缺血性改變（Bowman氏囊破裂，GBM皺縮）；

任何與血管炎不相關損傷新月體細胞性僅為細胞或細胞成分構成纖維性纖維變性（硬化），成纖維細胞充填Bowman氏囊球性硬化腎小球的80%發生硬化正常腎小球的概念A：正常腎小球，可以有輕微缺血性改變B：允許腎小球毛細血管叢內小于4個炎性細胞的存在C：允許腎小球基底膜輕度皺縮只要內皮細胞保持完整的單層，無異常，無炎性細胞浸潤，均可理解為輕微型缺血細胞性新月體細胞性新月體：新月體內有≥10%細胞成分。D-G：節段型或環繞型新月體纖維性新月體FigH-J：若一個新月體90%的成分為細胞外成分，則稱之為纖維性新月體球性硬化指硬化面積大于腎小球80%診斷流程腎小球硬化≥50%正常腎小球≥50%細胞新月體≥50%硬化型局灶型新月體型混合型NONONOYESYESYES主要內容ANCA相關性腎炎發病機制及臨床表現ANCA相關性腎炎病理分型病理分型的臨床應用與展望ANCA相關性腎炎的治療原則可行性檢驗方法：選取歐洲9個國家32個中心，隨訪一年以上的患者共100例。平均年齡：62.6歲男：女54：46Wegner肉芽腫39例，微型多血管炎61例PR3-ANCA陽性45例，MPO-ANCA陽性47例，ANCA陰性2例。eGFR與分型結果顯示，1年及5年后eGFR值與病理分型相關，P＜0.01AnneliesE.BerdenJASN2010epubeGFR轉歸多因素分析結果顯示初始腎功能及病理分型與eGFR相關，P＜0.01AnneliesE.BerdenJASN2010epub腎功能保存曲線

（未發展至ESRD）AnneliesE.BerdenJASN2010epub1年、5年后沒有進展到ESRD比例—Focal型93%93%—Crescentic

型84%76%—Mix型69%61%—sclerotic型50%50%分型的局限性樣本均來自于歐洲，樣本量不大。不同觀察者之間可能存在著差異。主要內容ANCA相關性腎炎發病機制及臨床表現ANCA相關性腎炎病理分型病理分型的臨床應用與展望ANCA相關性腎炎的治療原則MPA的治療現狀

MPA可累及多個血管，在應用免疫抑制劑前，預后較差目前國際上尚無統一治療方案糖皮質激素加細胞毒藥物聯合治療可明顯提高生存率治療分為初期誘導治療和鞏固維持治療ANCA相關性血管炎治療策略誘導緩解長期保護腎功能減少復發維持治療盡快控制炎癥爭取完全緩解減少副作用EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup誘導緩解治療（初始治療）EUVAS--CYCLOPS研究CTX：口服與靜脈EUVAS--CYCAZARAM研究CTXvsAZAEUVAS--NORAM研究CTXvsMTXAllergologyInt.2007EUVAS--CYCLOPS研究RCT非致命性小血管炎患者（Scr150~500umol/L）誘導緩解治療靜點CTX與口服CTX比較實驗組（N=80）：激素+

間斷靜滴CTX對照組（N=80）：激素+

每日口服CTXAllergologyInt.2007避免口服環磷酰胺治療療程不宜過長不推薦單獨使用激素可有效防止復發EUVAS--CYCLOPS研究AllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究RCT144例WG或MPA患者未使用過激素和細胞毒藥物CTXvsAZAAllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究AllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究結論兩者治療效果相當復發率相當（AZA：16%，CTX：14%）不良事件發生率相當（AZA：11%，CTX：10%）AllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究RCT95例WG或MPA患者（Scr＜150umol/L）未使用過激素和細胞毒藥物CTXvsMTXAllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究AllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究結論6個月緩解率：兩者相似復發率：MTX（70%）＞CTX（47%）不良事件：CTX白細胞減少

MTX肝功能異常AllergologyInt.2007誘導緩解治療※MPA一般病情較重，當腎活檢以急性病變為主者采用MP+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強的松龍)0.5～1g/次，連用三天，一周后重復

CTX1g/次，每月一次，累計6～8g

間歇期用強的松30～50mg/d※病情不嚴重者可用強的松1mg/kg/d，

4～8周后逐漸減量

當強的松治療10-14天時,口服CTX2mg/kg/d共12周維持階段的治療※

MPA易于復發，因此其治療不宜過早停藥※可用硫唑嘌呤長期維持1～2年※或小劑量強的松聯合硫唑嘌呤其他治療※血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d，

連續7天;同時給予強的松和CTX※

血漿濾過吸附※特異性單克隆抗體(campath-1H,CD4+細胞單抗)※選擇性免疫抑制劑：環孢素A（CsA）或驍悉（MMF)※靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽性不影響移植腎存活MMF在血管炎中的應用

12ANCA相關性血管炎，對CTX無效或復發應用驍悉治療24周和52周，評估其療效和安全性BVAS(伯明翰血管活動積分)的改變對不能使用CTX治療的ANCA

相關性血管炎應用MMF治療

32例不能應用CTX治療的患者應用MMF治療：1.0gbid+強的松療效：完全緩解率78％，部分緩解率19％，一例患者沒有應答。結論，對于不能接受CTX治療的AAV，應用MMF聯合