肥厚型心肌病的診斷治療進展

惠汝太,北京阜外醫院高血壓診治中心教育部基因與臨床重點室科技部、國家外專局國家級國際合作中心1，肥厚型心肌病負擔2，診斷方法：評價3，預后評估方法：評論4，治療5，篩查6，希望所在：探討

負擔一，沉重的負擔HCM是國人沉重的健康和社會負擔根據我們對全國9個社區共8080人的流行病學調查，中國人群HCM的患病為0.8‰;據此推算，中國約有肥厚型心肌病患者100萬。

鄒玉寶，宋雷,王志明……惠汝太等，

AmJMed2004,116(1):14-18

鄒玉寶，宋雷，王志明，惠汝太等：TheAmericanJournalofMedicine

Volume116,Issue1,1January2004,Pages14-182003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathy

TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-1713Editorial：January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65January1,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116：63-65HCM:TheTipofTheIceberg確診未診斷?

確診主要靠實驗室檢查;

1.超聲：觀察心臟結構與功能，流出道壓差。仍是目前可靠，最常用，最經濟的方法。2.心核磁：可觀察局部心肌肥厚，注射“釓”造影劑可觀察疤痕，纖維化，定量肥厚程度，對超聲不能確診的患者特別有用，是目前最敏感、最可靠的無創方法。3.心電圖：不特異。電壓與肥厚程度無關聯性。但心電圖改變出現的遠比超聲早，是早期診斷線索（家系）。4.體檢:無特異表現；雜音(僅在流出道梗阻時)5.造影二；診斷（1）診斷（2）6.基因診斷金標準；準確性：99.9%的，敏感性：50%~70％；目前美國突變篩查已商業化。10個常見致病基因篩查需7ml血，6周時間出報告，花費5650美元。假陰性：30%~50％（因有些致病基因尚未找到）。若已找到先證者的基因突變，則其他家系成員的篩查人均花費250美元。

基因診斷應注意的問題

基因篩查的意義1）明確診斷，2）早期診斷：找出家族成員中無癥狀的遺傳受累者，及無遺傳受累者；3）指導選擇性生育，杜絕此病在這一家族中“漫延”；4）鑒別診斷：對高血壓心肌肥厚；運動員心肌肥厚肥厚型心肌病的致病基因至少22個基因,400多種突變，β-肌球蛋白重鏈；肌球蛋白結合蛋白；肌鈣蛋白-T、肌鈣蛋白-I；

-原肌球蛋白、肌球蛋白輕鏈必需鏈、調節鏈；肌動蛋白；

-肌球蛋白重鏈；肌性LIM蛋白；肌聯蛋白。目前發現~70%肥厚型心肌病由基因突變所致。故有人把肥厚型心肌病定義為“遺傳病，先天性心臟病”?；蝾l率白人*中國人

中國人（100家系）基因突變頻率：與白人不同

-MHC~30~50%24%cMyBPC~15~20%11%cTnT~15~20%1%cTnI<5%3%-Tm<5%EMLC<5%RMLC<5%Cardiac

-actin<5%K-voltage-gatedchannelRareTitin<5%PKA-

?

-MHCRaremtDNARare宋雷,惠汝太等，ClinChimActa.2005;351:209黃曉紅,惠汝太等，ClinChimActa.2001310:131.宋雷,惠汝太等，Circulation.2001;104:2891（Suppl.II）.

兩種基因突變以左室肥厚為主，

常伴預激綜合征：1.PRKAG2突變（AMP激活的蛋白激酶r-2調節亞單位），2.溶酶體相關蛋白-2（LAMP-2）基因突變。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1)1）心臟淀粉樣變：老年人較多見，腹部抽吸脂肪或心內膜活檢確診。無創檢查：超聲、心臟核素掃描、心室造影。此類患者，洋地黃、鈣拮抗劑禁忌。

一般不主張心臟移植；若移植，要肝臟心臟一同移植。2）嬰兒糖原蓄積?。≒ompe病）:

-1，4糖苷酶異常，麥芽糖酶缺乏3）Fabry氏?。篨-染色體相關,隱性遺傳，溶酶體

-半乳糖苷酶缺乏，細胞內儲積大量糖鞘脂。診斷：可通過測血中

-半乳糖苷酶活性及基因突變篩查。治療：補充

-半乳糖苷酶，基因治療。下列疾病有心臟肥厚的臨床表現，

但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2)三；預后判斷(1)1.多數目前預測猝死的方法對HCM猝死無確切的預測價值（1）心電圖（對HCM猝死無預測價值）；（2）EF（對HCM猝死無預測價值，僅對晚期廣泛疤痕收縮期心衰有用）；（3）心率恢復（HRR；研究不多)；(4)心率變異（HRV；研究不多)；(5)平均信號心電圖(研究不多)；(6)TWA(研究不多)。

2.有效的HCM猝死預測方法（12種）；陽性預測值僅20%（事件少），陰性預測值90%，若無這些危險因素，相對安全。1)心停跳史，或自發持續室速；2)家族史：HCM有關的死亡史；3)無法解釋的暈厥，特別年輕人；4)非持續室速（通常連續≥3-6個室早，頻率120次/分），特別多源，反復發作（監測心電圖）。2.有效的HCM猝死預測方法;

陽性預測值僅20%（事件少），陰性預測值90%;

若無這些危險因素，相對安全(續)。5）直立運動低血壓反應；6）心室壁或室間隔肥厚>30mm，猝死危險增加，特別年輕人預后差。但若厚度13~30mm之間，預后并無明顯差異。心室壁厚度不厚并非風險小，如肌鈣蛋白I基因突變，心壁厚度輕或不厚，猝死危險性仍很高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁>5mm，應診為肥厚。

預后判斷(3)7)流出道梗阻：休息左室流出道壓力差>30mmHg是猝死的主要危險因素之一。有無左室流出道梗阻，生存率不同。休息時僅25％患者存在梗阻，運動后達75％，運動試驗可以檢出潛在的流出道梗阻，應列為常規檢查。

預后判斷（4）其中運動方法最符合人體生理變化，是目前美國一些大的心肌病中心采用、推薦與提倡的方法。運動試驗可判斷：（1）運動受限的嚴重程度；（2）客觀評價治療效果：改善，穩定，惡化；（3）運動超聲：有無左室流出道梗阻，運動有關癥狀，左室流出道壓力差.(4)運動時血壓反應，若運動時收縮壓下降或無反應，是猝死的主要危險因素。

預后判斷（5）預后判斷（6）攜帶MYH7和MYBPC3基因突變患者的6年隨訪結果

王曙霞，惠汝太等.ClinCardiol.2008;31(3):114*Themajorinterventionincludedsurgicalseptalmyectomy,AlcoholseptalablationandDDDpacemaker

6年隨訪參數HCM-致病基因Pvalue(MYH7vsMYBPC3)nsMYH7(n=52)5.9±1.8MYBPC3(n=18)5.7±1.7主要干預*,n80<0.001HCM相關死亡,n,(%/1000人年,95%CI)10(32.1,12.5-51.5)4(35.2,13.9-68.9)ns猝死70<0.001中風01--心衰33--死亡年齡(歲)45.1±14.073.5±7.50.03NYHA分級III~IV61ns攜帶MYH7和MYBPC3基因突變而無臨床癥狀者6年隨訪結果

王曙霞，惠汝太等.

ClinCardiol.2008;31(3):114.GeneNo.ofcarriers(n=44)No.ofaffectedcarriers(n=9)Meanaffectedage(yrs)Ageatfinalfollow-up(yrs)MYH7279(33.3%)37.3±5.6--MYBPC3170(0%)--46.8±9.7MYH7頭部、桿部及MYBPC3基因突變患者的Kaplan-Meier生存曲線

王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114

我們研究的主要發現

（王曙霞，惠汝太等，ClinCardiol.2008;31:114）攜帶MYH7基因突變的HCM患者的發病年齡較早，死亡年齡較年輕，猝死發生率高；MYH7基因突變攜帶者在6年隨訪中更易進展為有臨床表現的HCM患者；攜帶位于MYH7基因頭部突變的HCM患者較桿部突變的HCM患者的左心室最大室壁厚度較大，猝死發生率高，更易發生心力衰竭。攜帶MYBPC3基因突變的HCM患者的猝死發生率低，患者的壽命與中國人的正常壽命相近。四;治療五；家系篩查:超聲/ECG<12歲，有惡性家族史；

競爭性運動員；

已有早期左室肥厚。12-18歲，每12-18個月查一次>18歲，每5年(或做基因檢查)遺傳檢查ModifierGenes六,希望：修飾基因相同突變：臨床表現、治療反應的異質性：基因突變類型，修飾基因，環境因素；干預靶點：改變修飾基因表達1)王曙霞……惠汝太等:PPAR-γCoactivator-1alpha:

ClinChem&LabMed.2007,45:962.2)王曙霞……惠汝太等:ACE2:ChinMedJ

2008;121(1):273)王萍，惠汝太等：MYBPC3.BBRC.2005,8;329(2):796-9.

轉變觀念：肥厚型心肌病不是不治之癥，多數人能有接近正常人的壽命、生活（1958年，3000多例）。兒童，青年：注意

心臟病學共識：近10年的突破口－心肌病，有助于心衰（各種心血管病的共同終通路）。希望與國內外學界、患者（>1000例)，共同促進心肌病進展。AmJCardiol2007,100：145Dr.Maron予以鼓勵與肯定高要求，不能止步；更多的人感興趣，加入研究行列。更高要求！退路？！BeijingSummitonHypertrophicCardiomyopathy肥厚型心肌病北京峰會2008年9月26-27號北京新世紀日航：首體南路

免注冊費?。?！2003AmericanCollegeofCardiology/EuropeanSocietyofCardiologyExpertConsensusonHypertrophicCardiomyopathy

TaskForceonClinicalExpertConsensusDocumentsWRITINGCOMMITTEEMEMBERSBarryJ.Maron,MD,Chair WilliamJ.McKenna,MD,Co-chairGordonK.Danielson,MD PravinM.Shah,MDLukasJ.Kappenberger,MD WilliamH.Spencer,III,MDHorstJ.Kuhn,MD PaoloSpirito,MDChristineE.Seidman,MD

FolkertJ.TenCate,MD,PhD

E.DouglasWigle,MDJACC2003;42:1687-171315:45-16:15LeftVentricularOutflowObstruction:IHSStoHCMMartinS.Maron,Cardiologist,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA左心室流出道梗阻：從特發性肥厚型主動脈瓣下狹窄到肥厚型心肌病Maron,MS:美國Tufts新英格蘭醫學中心心臟病專家16:25-16:50HeartFailure:PathophysiologyandPharmacologicStrategies:RoleofPETFrancoCecchi,ProfessorofCardiologyinFlorenceUniversityMedicalschoolandChiefoftheReferralCenterforCardiomyopathiesatFlorenceUniversityHospital,Italy.心衰的病理生理及藥物治療：PET的作用Cecchi教授,意大利佛羅倫薩大學心臟科主任,心肌病中心主任17:00-17:25Atrialfibrillation:Determinants,ClinicalCourseandManagementIacopoOlivotto,RegionalReferralCenterforMyocardialDiseases,AziendaOspedalieraCareggi,Florence,Italy房顫的決定因素、臨床病程和治療Olivotto教授,意大利佛羅倫薩心肌病中心17:35-18:00HCMintheYoungandRelatedDiseases:IsitAlwaystheSameDisease?JeffreyTowbin,Professor&Directors,DepartmentsofPediatrics(Cardiology),CardiovascularSciences,andMolecularandHumanGeneticsChief,PediatricCardiology,TexasChildren'sHospital,USA青年肥厚型心肌病和相關疾病：是否總是同一種疾??？Towbin教授,美國得克薩斯兒童醫院心臟中心主任MajorManagementStrategies肥厚型心肌病的主要治療方案Chair:JosephA.DearaniBJMaronQiaoShubin8:30-8:35 WelcomebackDrBJMaron8:35-9:00HCMGeneticScreen&MedicalManagementinChinaLiuWenling,BeijingUniversity-ReminHospital,China中國肥厚型心肌病遺傳診斷與治療劉文玲教授,北京大學人民醫院9:10-9:35SurgicalSeptalMyectomy:ReversibilityofMechanicalImpedanceMeansReversibilityofHeartFailureJosephA.Dearani,Professor,DepartmentofCardiovascularSurgery&Pediatrics,MayoClinicTransplantCenter,Ex-presidentofAHA(2006-2007),USA室間隔切除：逆轉心阻意味著逆轉心衰Dearani教授,美國Mayo醫院心血管外科,前美國AHA主席(2006-2007)9:45-10:15SelectiveAlternative:AlcoholSeptalAblationinaSurgicalCenter CareyD.Kimmelstiel,Tufts–NewEnglandMedicalCenter,Boston,USA室間隔酒精消融：外科中心的另一個選擇Kimmelstiel,美國波士頓Tufts醫學中心心臟病專家10:25-10:50 ChineseExperiencewithAlcoholSeptalAblation QiaoShubin,Professor&Director,InterventionalCardiology，BeijingFuWaiHospital,China室間隔酒精消融治療的中國經驗喬樹賓教授,北京阜外醫院冠心病中心副主任11:05-11:35 PreventionofSuddenDeathwiththeICDBarryJ.Maron,Professor&theDirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USAICD預防猝死Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席11:45-12:10 HCMandAthletes:StrategiesforSuddenDeathReductionBarryJ.Maron,Professor&DirectoroftheHypertrophicCardiomyopathyCenterattheMinneapolisHeartInstituteFoundation,USA肥厚型心肌病和運動員：減少猝死的策略Maron教授,AHA/ACC肥厚型心肌病指南起草主席12:20-12:45Reflectionson50YearsofHCM…IwasthereforthewholethingE.DouglasWigle,Professor,TorontoGeneralHospitalandUniversityofToronto,Toronto,Canada.肥厚型心肌病50年：我所經歷的全過程Wigle教授,加拿大多倫多總醫院心臟科前主任,國際心肌病診斷治療的開拓者14:30-15:00Today’sSurgicalMyectomy: JosephA.Dearani,Prof