白蛋白

ALBUMIN

---過去、現在和未來白蛋白--過去、現狀和未來內容

白蛋白的定義、來源白蛋白的生理作用和藥理作用白蛋白的臨床適應癥及不良反應白蛋白充滿爭議的十年

白蛋白在國內臨床目前使用的誤區白蛋白科學合理的使用白蛋白的制造方法、制劑類型總結白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的定義白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的定義

白蛋白

廣泛存在于生物體細胞或體液中的一類單純蛋白質的總稱。由肝實質細胞合成，在血漿中的半衰期為15-19天，是血漿中含量最多的蛋白質，占血漿總蛋白的40%-60%。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的分子結構白蛋白的分子結構已于1975年闡明，為含585個氨基酸殘基的單鏈多肽，分子量為66458，分子中含17個二硫鍵，不含有糖的組分。在體液pH7.4的環境中，白蛋白為負離子，每分子可以帶有200個以上負電荷。白蛋白--過去、現狀和未來它是血漿中很主要的載體，許多水溶性差的物質可以通過與白蛋白的結合而被運輸。這些物質包括膽紅素、長鏈脂肪酸（每分子可以結合4-6個分子）、膽汁酸鹽、前列腺素、類固醇激素、金屬離子（如Cu2+、Ni2+、Ca2+）藥物（如阿司匹林、青霉素等）。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白在體內的代謝白蛋白（albumin,Alb）合成率雖然受食物中蛋白質含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調節，在肝細胞中沒有儲存，在所有細胞外液中都含有微量的白蛋白。關于白蛋白在腎小球中的濾過情況，一般認為在正常情況下其量甚微，約為血漿中白蛋白的0.04%，按此計算每天從腎小球濾過液中排出的白蛋白即可達3.6g，為終尿中蛋白質排出量的30-40倍，可見濾過液中多數白蛋白是可被腎小管重新吸收的。白蛋白--過去、現狀和未來有實驗證實白蛋白在近曲小管中吸收，在小管細胞中被溶酶體中的水解酶降解為小分子片段而進入血循環。白蛋白可以在不同組織中被細胞內吞而攝取，其氨基酸可被用為組織修補。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的來源白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質，占血漿總量的50-60%，t1/2為18-20d。肝臟是人類血漿白蛋白的主要合成場所。一般情況下分解和合成保持平衡。外源性輸注的白蛋白2h后約10%進入血管外的組織間隙，20天達平衡。臨床人血白蛋白是天然血液制品。低蛋白血癥的患者輸注白蛋白可提高血清白蛋白水平。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白有584個氨基酸，其中谷、天門冬、賴、精氨酸較多，而人所必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸缺乏，比例不均衡。白蛋白輸入人體分解后重新合成白蛋白的利用率很低，反而促進自身蛋白質的分解，所以白蛋白并不適合作為營養蛋白。并且人體僅能利用降解的氨基酸，當日輸注的白蛋白不能發揮營養作用，而t1/2為20天，故外源性的白蛋白不能及時迅速發揮作用。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的生理和藥理功能白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的生理藥理功能維持人體血管內的膠體滲透壓（COP）擴容結合膽紅素、游離脂肪酸、陰離子、陽離子、活性物質和有毒物質，還可清除自由基白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的生理藥理功能維持人體血管內的膠體滲透壓（COP）

白蛋白占全部血漿的50%以上,且白蛋白分子較小有效滲透顆粒多,因此是維持滲透壓的主要因素。人體COP靠白蛋白，約占80%的作用。當肝硬化和腎病時，可致低蛋白血癥、水腫，外源性白蛋白可提高患者的生存率。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的生理藥理功能

擴容對各種原因所致低血容量患者（手術失血、創傷等或感染）輸注白蛋白后可使3.5倍體積的水分吸收入血液循環，白蛋白是一種極好的血容量擴張劑。

白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的生理藥理功能結合膽紅素、游離脂肪酸、陰離子、陽離子、活性物質和有毒物質，還可清除自由基

具有活性的激素或藥物當與白蛋白結合時，可以不表現其活性，而視為其儲存形式，由于這種結合的可逆性和處于動態平衡，因此在調節這些激素和藥物的代謝上，具有重要意義。白蛋白能與許多物質可逆性結合,能運輸許多性能不同的物質并能結合有毒物質,運輸至解毒器官,然后排出體外。白蛋白--過去、現狀和未來低蛋白血癥、外科手術、創傷、急性胰腺炎患者、ICU患者等低蛋白血癥患者。可因血清白蛋白下降而死亡率增加，當白蛋白低于25g/L的危重患者，并發癥發生率提高4倍、病死率升高6倍，但研究中發現用與不用白蛋白兩組的結果一致。表明危重患者使用白蛋白會造成生存率降低。結果說明，除低蛋白血癥外，白蛋白并不是搶救危重患者的救命稻草，反而增加患者的負擔。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的臨床適用癥白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的臨床適應癥燒傷性，創傷性失血性休克低蛋白血癥新生兒高膽紅素血癥腦水腫及損傷引起的顱壓升高，肝硬化、肝功能嚴重受損及腎病引起的水腫白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的不良反應過敏樣反應、熱源樣反應、精神障礙、腎功能損害、喉頭水腫、心率失常、消化道出血、急性溶血、腮腺腫大以及其他不良反應。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白：充滿爭議的10年白蛋白--過去、現狀和未來大量臨床觀察數據，絕大多數臨床醫師看到檢驗結果回報，提示自己的患者有低蛋白血癥時，最直接的線性思維就是補充白蛋白。缺什么補什么，這似乎是天經地義的事情。但是，我們的努力真的有效嗎？

白蛋白--過去、現狀和未來1990年Foley等首先對此提出了質疑：盡管多數研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現明顯的負相關關系，但它是危重病的結果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補充白蛋白能夠改變患者的危境？隨后的一系列研究似乎打碎了人們的夢想。爭論由此開始并持續至今。

白蛋白---充滿爭議的十年白蛋白--過去、現狀和未來紛爭中的選擇：Foley等[15]將40例低白蛋白血癥（<25g/L）的重癥患者隨機分為兩組。在常規治療之外，治療組給予25%白蛋白并保持血清白蛋白>25g/L，而對照組則僅予以常規治療。結果提示：無論是病死率、住院日、ICU停留日還是機械通氣時間，兩組患者均無明顯差異。但是大量使用白蛋白的昂貴價格卻不能帶來相應的成本/效益比。

白蛋白--過去、現狀和未來有一些病理生理證據似乎支持這個結論：既往在低血容量休克時,人們更傾向于給白蛋白溶液而不是晶體溶液,其理由是白蛋白可能增加從組織間隙的重吸收,因而使液體在血管中存留得更久些。但是,近年來毛細血管靜脈端重吸收液體的假說受到質疑。白蛋白--過去、現狀和未來毛細血管壁通透綜合癥在某些少數情況下,例如低血容量休克時,可發生短暫的少量液體重吸收(自體輸血)；但在多數疾病狀態下，例如嚴重燒傷和膿毒癥,由于直接細胞損傷或受到炎性介質的影響,毛細血管壁的通透性大大增加,大量液體和蛋白質一起被濾出并且進入到組織間隙,與淋巴回流量不相匹配。白蛋白--過去、現狀和未來由于組織損傷使組織間隙的靜水壓下降,導致濾出率進一步增加。傳統的做法是給這些患者用膠體液,例如白蛋白,試圖維持血管內容量。但是,由于血管通透性增加,比起具有正常通透性的健康狀態,白蛋白溶液保持血漿容量的效果大大降低。當蛋白丟失和血管漏出的液體超過淋巴從組織間隙引流的液體時,危及生命的肺水腫就發生了。

白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白---充滿爭議的十年

1998年:白蛋白引發死亡危險增加

1998年7月Cochrane協作網創傷協作組做了輸注白蛋白對危重癥患者死亡率影響的研究并在BMJ上發表了題為<<危重患者接受人體白蛋白:隨機對照研究的系統評價>>“Meta-anaysis:theefficacyofAlbumin（BrMedJ317:235-240,1998）”文章。

白蛋白--過去、現狀和未來1，沒有證據證明白蛋白可以降低低血容量、燒傷和低蛋白血癥患者的死亡率；2，強烈暗示給危重病人使用白蛋白可能會增加死亡率”；3，多位評論員置疑白蛋白的輸注；4，甚至有評論建議放棄白蛋白的使用，除非用于臨床研究；5，文章發表后在英國國內和國際引起強烈的反響,同時也催生更多進一步研究.這篇文章通過循證醫學的方法研究得出這樣的結論:白蛋白--過去、現狀和未來然而，另一項薈萃分析卻顯示相反結果：一項薈萃分析(55個試驗，3504例患者)卻認為使用白蛋白復蘇沒有導致一般患者死亡危險的增加.白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白---充滿爭議的十年

2001年:白蛋白與死亡危險降低相關

美國紅十字會支持的另一個基于RCT的系統評價在AnnInternMed上發表。研究指出:白蛋白治療并不增加死亡風險并且與死亡危險降低有關.白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白更多的研究2004年發表了具有劃時代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復蘇中的比較研究（SAFE）”，它觸及到了重癥監護治療中最基本也是最具爭議的問題。這項主要在澳大利亞和新西蘭完成的前瞻性、多中心、隨機、雙盲試驗包括16個ICU的6997例患者。在為期28天的時間里，3500例患者接受生理鹽水治療，3497例患者接受4%白蛋白治療，兩組患者的基本背景相似。白蛋白--過去、現狀和未來研究結果顯示在白蛋白組與鹽水組的病死率沒有差別；在兩組中有新出現的單個器官和多器官衰竭的患者數是相似的；兩組ICU住院時間沒有顯著差異；機械通氣時間相近；白蛋白--過去、現狀和未來腎臟替代治療時間方面的比較也沒有顯著差異。〖JP2〗根據不同基礎病癥亞組進一步觀察提示，在生理鹽水組創傷患者似乎病死率稍低，而在嚴重感染患者中則傾向于白蛋白組有較低的病死率。但由于各組的病例數較少，尚不能作出結論。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白：醫師的迷茫在繼續…盡管現有的臨床研究結果在白蛋白安全性問題上相互矛盾，但至少從現有的大規模臨床試驗SAFE和SOAP結果看，在全部危重病患者群體中，使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中，似乎提示對創傷患者使用白蛋白沒有益處；對膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識會議(NorthAmericanconsensusconference)達成的一致意見即“對膿毒癥休克的治療不應使用白蛋白”相矛盾，使臨床醫師們再次陷入決斷的困惑中。

白蛋白--過去、現狀和未來醫學研究是不斷進步的：但是，歷史往往有其重復性，1990年以前，許多臨床醫師并不相信那些顯示在心肌梗死后預防性使用抗心律失常藥物會增加病死率的結論,直到這個事實被中國的急性卒中試驗(CAST)肯定。近10年過去了，在美國,由于觀念更新而摒棄使用這些藥物所避免過早死亡的患者人數超過越南戰爭中死亡的美國士兵人數[27]。平息爭論最好的方式就是用像CAST一樣設計充分有力的對照試驗來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題,并提出補充療法的真正合理機制。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的應用現狀我國醫院符合美國UHC人血白蛋白適應癥標準的人數及百分比1疾病種類調查的病人數符合標準的人數符合標準的百分比(%)休克42930.7肝切除42181.9心臟手術42181.9新生兒高膽紅素血癥41751.2肝硬化412409.7腎病癥候群415225.3總計8620.8

與美國UHC的適應癥標準相比，我國醫院符合標準的比例僅為20％左右，之所以出現較大比例的不合理用藥現象是因為目前臨床白蛋白多用于病情危重或營養不良的病人。

中國藥學雜志2005年7月第40卷第l3期白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白國內目前臨床使用的誤區白蛋白--過去、現狀和未來

白蛋白：是營養制劑嗎？白蛋白的擴容作用－肯定血漿白蛋白水平－反映機體營養狀態那么，白蛋白是營養制劑嗎？國內白蛋白的應用極不恰當：術后病人：白蛋白20gqd3d！！我們醫生和病人錯誤地認為：白蛋白可促進傷口愈合！白蛋白--過去、現狀和未來現代醫學對傷口愈合的認識

白蛋白可糾正低蛋白血癥，可維持膠滲壓，但不可能糾正營養不良，不是傷口愈合的關鍵成分。參與創傷修復的主要因素是：

1，細胞（PMN、巨噬細胞、淋巴細胞等）；

2，生長因子（IGF-1、TGF-

等）；

3，纖維連接蛋白；

4，膠原合成，瘢痕形成。白蛋白--過去、現狀和未來影響傷口愈合的因素全身營養狀態精湛的手術技巧無張力縫合（吻合）良好的微循環充分的組織氧供我們的結論：血漿白蛋白水平并不是傷口愈合的影響因素。白蛋白--過去、現狀和未來關于白蛋白的新信息

－來自德國外科教授直腸癌的治療現狀及圍手術期的容量治療（H.J.Buhr，2005.3.，上海）Buhr教授：德國柏林大學醫院胃腸外科教授

“InternationalJofcolorectaldisease”雜志主編白蛋白并不是傷口愈合的影響因素限制性輸血使得心肌梗死、肺水腫發生率降低術后存在毛細血管滲漏綜合征，白蛋白的效能難以發揮；輸入白蛋白－分子量小，滲漏至組織間隙，水腫加重白蛋白--過去、現狀和未來在德國，臨床上，已基本不用白蛋白，甚至不測血白蛋白水平。白蛋白--過去、現狀和未來為什么白蛋白不宜作為營養制劑?白蛋白作為氮源合成蛋白質的速度較慢:

白蛋白的半衰期長達16-21天,其輸入人體后需要經過一段時間

分解為游離的氨基酸后,才能合成機體自身需要的蛋白質。正常情況下，白蛋白的合成和降解呈穩態過程，輸注外源性白蛋白后2h，約有10%的白蛋白開始進人血管外組織間隙，約20d后達到平衡。臨床使用的人血白蛋白是一種天然的血液制品。.

白蛋白--過去、現狀和未來為什么白蛋白不宜作為營養制劑?白蛋白作為氮源成本過高:白蛋白(10克/支)樂凡命8.5%每日用量5支750ml蛋白質補充50克57.2克每日花費1500元/天103元/天一般成年人每日至少補充50克蛋白質.白蛋白--過去、現狀和未來為什么白蛋白不宜作為營養制劑?輸注外源性白蛋白會抑制肝臟內源性白蛋白的合成。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質的再利用率相當低，反而促進自身蛋白質的分解，因此白蛋白并不適合于作為營養制劑；而且由于白蛋白的血漿半衰期約為16-21天,人體僅能利用降解而成的氨基酸,當日輸入的白蛋白并不能發揮營養作用。

白蛋白--過去、現狀和未來為什么白蛋白不宜作為營養制劑?輸注外源性白蛋白會抑制肝臟內源性白蛋白的合成。白蛋白--過去、現狀和未來20世紀50年代，人們發現營養不良的患者中大多有低白蛋白血癥，給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，已成為當時治療營養不良的主要手段。80年代末有研究者通過氨基酸分析發現，白蛋白有584個氨基酸殘基，其組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白--過去、現狀和未來為什么白蛋白不宜作為營養制劑?白蛋白輸注有醫源性感染的危險:

白蛋白注射液是血漿制品,雖經加熱消毒,但仍無法完全避免肝炎,愛滋病等傳染性疾病的可能性.

最近的白蛋白缺乏和假藥白蛋白的問題已經引起關注！

白蛋白--過去、現狀和未來對營養不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗結果上帶給醫師某種“成就感”，而對于糾正患者營養失衡狀態本身，無異于緣木求魚。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白：WHO的選擇：因此，2000年世界衛生組織（WHO）宣布將白蛋白從營養不良治療基本藥物目錄中剔出。白蛋白--過去、現狀和未來爭論也在持續……一個看似簡單的問題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭，在紛爭中選擇，在“做”與“不做”、在“生存”與“死亡”中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現狀。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的劑型和制造方法白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白制劑

白蛋白制劑是由乙型肝炎疫苗免疫健康人的血漿經低溫乙醇法分離提取，經60℃10小時加溫滅活病毒后制成的液體制劑。白蛋白含量96%以上，含適宜的穩定劑，不含防腐劑和抗生素，專供靜脈輸注。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的制造要求---原料新鮮分離的液體血漿；過期血分離的血漿；半成品、成品檢定剩余血漿；輕度溶血或脂肪血漿；或去除其他血漿蛋白的組分，均可用于制備白蛋白。白蛋白--過去、現狀和未來所用之血漿或血清的來源應符合《原料血漿采集（單采血漿術）規程》。血漿或血清應盡可能保持無菌，否則應及時投料制造或低溫冰凍保存。低溫冰凍保存血漿長保存期不應超過兩年。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的制造要求---原料制造工作室應符合制造工藝流程。冷庫及各種生產用具必須專用，嚴禁與其他異種蛋白質混用。生產用水應符合飲用水標準，直接用于制品的水應符合注射水標準。所用各種化學藥品應符合《中國生物制品主要原材料試行標準規定》。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的制造工藝采用低溫乙醇法，應含適量的穩定劑。熱處理：每批制品必須經60±0.5℃加溫10小時處理。熱處理可在除菌過濾前或分裝后24小時內進行。分批：同一制造工藝、同一容器混合的制品作為一批。半成品檢定：液體制劑于除菌過濾后應做理化檢查（殘余乙醇含量≤0.03%）及熱原質試驗凍干：除菌過濾后制品應及時分裝、旋凍、凍干。白蛋白--過去、現狀和未來白蛋白的化學檢定方法水分：凍干制劑的水分含量應≤1%（g/g）。PH值：用生理鹽水稀釋成1%蛋白質濃度，在20±2℃測定，pH值應為6