1第38章抗菌藥物概論化學治療藥物第三十八章抗菌藥物概論1第38章抗菌藥物概論

講授內容一、常用術語二、抗菌機制三、細菌的耐藥性四、合理應用五、藥物分類1第38章抗菌藥物概論(1)定義：應用藥物對病原體所致疾病進行預防或治療。化療藥物包括：抗微生物藥(antimicrobialdrug)

抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)

抗癌藥(anticancerdrug)(2)抗微生物藥(3)化療目的

1.化學治療(chemotherapy,化療)1第38章抗菌藥物概論藥物機體防治作用與不良反應藥效學藥動學吸收、分布、代謝、排泄化學治療學1第38章抗菌藥物概論機體、病原體、藥物間的關系1第38章抗菌藥物概論

抗菌藥物（antibacterialdrugs)：1概念:是指能抑制或殺滅細菌，用于預防和治療細菌性感染的藥物。2分類:人工合成抗菌藥

抗生素

1第38章抗菌藥物概論抗生素antibiotics指微生物（細菌、真菌、放線菌屬）的代謝產物，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物現抗生素的種類已達幾千種。在臨床上常用的亦有幾百種。包括：天然抗生素、人工半合成抗生素1第38章抗菌藥物概論

一、基本概念抗菌譜（antibacterialspectrum）：藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：對多種病原微生物有效。抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細菌的能力。

抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物

殺菌藥：既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌的藥物

1第38章抗菌藥物概論

評價指標：

最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）：在體外培養細菌18-24h后能夠抑制培養基中細菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）：能夠殺滅培養基中細菌或使細菌減少99.9%的最低藥物濃度。

1第38章抗菌藥物概論化療指數（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：動物半數致死量（LD50）和治療感染動物的半數有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。或LD5/ED95

意義：是評價化療藥安全性的指標；化療指數越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數越大并非絕對安全。

1第38章抗菌藥物概論抗菌后效應(抗生素后效應,postantibioticeffect，PAE)

細菌接觸藥物(>MIC)

撤藥

細菌仍受到持久抑制的效應。1第38章抗菌藥物概論首次接觸效應(firstexposeeffect)

抗菌藥物初次接觸細菌有強大抗菌效應，再度接觸，并不明顯地增強或再次出現明顯效應。1第38章抗菌藥物概論二、抗菌藥物作用機制與藥物作用有關的細菌結構1第38章抗菌藥物概論1.抑制細胞壁粘肽的合成胞漿內胞漿膜細胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復合物直鏈十肽轉肽酶肽聚糖磷霉素

環絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內酰胺類

——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜固醇類物質結合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成谷氨酸食物+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位(PABA)

核酸合成——影響葉酸代謝——↑磺胺對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶1第38章抗菌藥物概論②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶

RFP——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷類蛋白質合成全過程抑制藥四環素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環內酯類1第38章抗菌藥物概論

三、細菌的耐藥性（一）耐藥性（resistance）的概念

耐藥性是細菌產生對抗生素不敏感的現象，由于細菌在自身生存過程中的一種特殊表現形式。耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥

獲得耐藥性：大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區別1第38章抗菌藥物概論（二）細菌耐藥性產生機制1、產生滅活酶

①水解酶：如

-內酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、腺苷化酶等將相應的化學基團結合到藥物分子上使藥物失活。

1第38章抗菌藥物概論部分抗生素滅活酶抗生素滅活酶β內酰胺類

β內酰胺酶氨基糖苷類氨基糖苷滅活酶、乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶、磷酸化酶氯霉素氯霉素乙酰轉移酶大環內酯類酯酶?，酯酶??林可霉素類核苷轉移酶1第38章抗菌藥物概論2、改變靶位結構

（1）改變靶蛋白結構

如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的

-亞基結構改變造成的耐藥。

（2）增加靶蛋白數量

1第38章抗菌藥物概論3、降低細菌外膜通透性（OmpF;OmpC)使藥物不易進入菌體內如：細菌對

-內酰胺類、四環素的耐藥4、主動流出系統喹諾酮類大環內酯類等泵出菌體外外排蛋白系統三聯外排系統：轉運子，附加蛋白，外膜蛋白圖38-31第38章抗菌藥物概論

1、突變(mutation)2、轉導(transduction)3、轉化(transformation)4、接合(conjugation)（三）耐藥基因的轉移方式1第38章抗菌藥物概論耐藥基因的轉移方式*突變：發生在以前敏感的細胞，可發生在基因編碼蛋白質過程，也可發生在轉運藥物的蛋白質、某個調節基因或啟動子，從而改變結構，產生耐藥性。*接合：細胞間通過性菌毛進行基因傳遞。*轉導：由噬菌體完成，因噬菌體的蛋白外殼上有細菌DAN，如這些遺傳物質含有藥物耐受基因，則新被感染的細菌變得耐藥，并能將此特點傳給后代。*轉化：將環境中游離的DAN遺傳信息摻進細菌。多重耐藥（multi-drugresistance,MDR）1第38章抗菌藥物概論四、抗菌藥的合理應用

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷2、合理選藥：根據抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應3、調整劑量和療程：根據肝腎功能、生理狀態4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預防用藥（4）合理聯合用藥1第38章抗菌藥物概論預防用藥的指征1、預防風濕熱復發：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌2、傳染性疾病流行期：如SD預防流腦3、術前預防用藥：4、預防外科術后感染：1第38章抗菌藥物概論聯合用藥——目的

1.增強療效

2.減少不良反應

3.延緩或減少耐藥性產生

4.擴大抗菌譜1第38章抗菌藥物概論

1.病因未明的嚴重感染如急性重癥感染

2.單一藥物難以控制的混合感染如腹腔臟器穿孔

3.長期用藥易產生耐藥性如抗結核藥

4.聯合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量

5.藥物不易滲入的部位感染如青霉素+SD預防流腦聯合用藥——指征1第38章抗菌藥物概論1.協同作用（增強）

2.相加作用

3.無關作用4.拮抗作用聯合用藥——結果1第38章抗菌藥物概論藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：四環素類、氯霉素類、大環內酯類Ⅳ慢效抑菌藥：磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協同Ⅰ+Ⅲ：拮抗Ⅰ+Ⅳ：無關或相加Ⅲ+Ⅳ：相加如何正確地聯合用藥1第38章抗菌藥物概論五、藥物分類根據藥物的化學結構與臨床用途，抗菌藥物通常分為：

（一）

-內酰胺類抗生素（二）氨基苷類抗生素（三）大環內酯類、林可霉素類及多肽類抗生素（四）四環素類及氯霉素類抗生素（五）人工合成抗菌藥（六）抗結核病及抗麻風病藥（七）抗真菌藥與抗病毒藥1第38章抗菌藥物概論小結1、基本概念抗菌譜抗菌活性化療指數耐藥性2、抗菌機制（四種）3、細菌耐藥性產生的機制（四種）4、預防用藥的指征（六個）5、聯合用藥的指征（五個）6、正確聯合用藥（四類藥物）細菌結構