肥厚性心肌病發(fā)病機(jī)制演講人：03-27CONTENTS肥厚性心肌病概述遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中作用心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能異常神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常及心律失常風(fēng)險(xiǎn)治療策略及藥物研發(fā)進(jìn)展肥厚性心肌病概述01肥厚性心肌病是一種以心肌肥厚為特征的心臟疾病，主要表現(xiàn)為心室壁增厚，尤其是室間隔肥厚。根據(jù)左心室流出道有無梗阻，可分為梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病；不對稱性室間隔肥厚致主動(dòng)脈瓣下狹窄者稱特發(fā)性肥厚型主動(dòng)脈瓣下狹窄。定義與分類分類定義肥厚性心肌病在人群中的發(fā)病率較高，是年輕人猝死的主要原因之一。肥厚性心肌病具有家族聚集性，家族成員中有多人患病的情況較為常見。遺傳因素在肥厚性心肌病的發(fā)病中起重要作用，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)與肥厚性心肌病相關(guān)的致病基因。發(fā)病率家族聚集性遺傳因素流行病學(xué)特點(diǎn)臨床表現(xiàn)患者可出現(xiàn)心悸、勞力性呼吸困難、心前區(qū)悶痛、易疲勞、暈厥等癥狀，晚期可出現(xiàn)心力衰竭。體征心臟聽診可聞及第四心音，流出道梗阻的病人可在胸骨左緣第3-4肋間聞及較粗糙的噴射性收縮期雜音。輔助檢查心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像等檢查可輔助診斷肥厚性心肌病。其中，超聲心動(dòng)圖是臨床最主要的診斷方法，可測量心室壁的厚度、左心室流出道梗阻的程度等。臨床表現(xiàn)及診斷依據(jù)遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中作用02基因突變肥厚性心肌病主要由基因突變引起，已發(fā)現(xiàn)多個(gè)相關(guān)基因，如MYH7、MYBPC3等。這些基因突變導(dǎo)致心肌蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常，進(jìn)而引發(fā)心肌肥厚。遺傳方式肥厚性心肌病主要為常染色體顯性遺傳，但也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或X連鎖遺傳。家族性發(fā)病較為常見，但也有散發(fā)病例。基因突變與遺傳方式通過基因檢測篩查肥厚性心肌病相關(guān)基因突變，有助于明確診斷和預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)。基因突變篩查利用基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）等方法，發(fā)現(xiàn)新的肥厚性心肌病易感基因和位點(diǎn)，為疾病診斷和治療提供新線索。基因組關(guān)聯(lián)研究基因組學(xué)在診斷中應(yīng)用遺傳咨詢針對肥厚性心肌病患者及其家族成員提供遺傳咨詢服務(wù)，解釋基因突變與疾病關(guān)系，評估家族發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。家族篩查策略建議對肥厚性心肌病患者的一級親屬進(jìn)行基因檢測篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療。同時(shí)，對于已確診患者的家族成員，應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測和隨訪。遺傳咨詢與家族篩查策略心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能異常03長期壓力或容量負(fù)荷過重，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，以增加心肌收縮力。肥大的心肌細(xì)胞體積增大，肌原纖維增多，線粒體也增多增大，以適應(yīng)功能需要。心肌細(xì)胞肥大心肌細(xì)胞數(shù)量增多，以適應(yīng)心臟負(fù)荷的增加。增生的心肌細(xì)胞可以來源于心肌細(xì)胞的分裂增殖，也可以來源于心臟干細(xì)胞或祖細(xì)胞的分化。心肌細(xì)胞增生心肌細(xì)胞肥大和增生機(jī)制肥厚型心肌病（HCM）是一種常染色體顯性遺傳病，約60%的成年HCM患者可檢測到明確的致病基因突變。肌節(jié)蛋白基因突變是主要的致病原因，如β-肌球蛋白重鏈（MYH7）和肌球蛋白結(jié)合蛋白C（MyBP-C）等基因突變。肌節(jié)蛋白基因突變突變的肌節(jié)蛋白導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常，如肌原纖維排列紊亂、心肌細(xì)胞肥大和增生等。這些異常結(jié)構(gòu)進(jìn)一步影響心肌的收縮和舒張功能，導(dǎo)致心臟泵血功能下降。肌節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)異常肌節(jié)蛋白基因突變導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常能量代謝障礙心肌細(xì)胞能量代謝主要依賴于線粒體氧化磷酸化過程。當(dāng)線粒體功能受損時(shí)，心肌細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，導(dǎo)致ATP生成減少和心肌收縮力下降。對心肌的影響能量代謝障礙可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死、凋亡和纖維化等病理改變。這些改變進(jìn)一步影響心肌的收縮和舒張功能，加重心臟負(fù)荷和心肌肥厚程度。同時(shí)，能量代謝障礙還可導(dǎo)致心肌細(xì)胞對缺血、缺氧等損傷的敏感性增加，易發(fā)生心律失常和猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥。能量代謝障礙對心肌影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡04自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂交感神經(jīng)興奮肥厚性心肌病患者常伴有交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，進(jìn)而加重心肌肥厚。副交感神經(jīng)抑制副交感神經(jīng)受到抑制，使得心肌無法得到充分的休息和恢復(fù)，進(jìn)一步促進(jìn)心肌肥厚的進(jìn)展。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活肥厚性心肌病患者體內(nèi)腎素分泌增加，導(dǎo)致血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I，進(jìn)而在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下生成血管緊張素II。腎素分泌增加血管緊張素II具有強(qiáng)烈的收縮血管和刺激心肌細(xì)胞肥大的作用，是肥厚性心肌病發(fā)病的重要機(jī)制之一。血管緊張素II作用VS肥厚性心肌病患者體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，炎癥因子刺激心肌細(xì)胞增生和肥大，同時(shí)促進(jìn)心肌纖維化的形成。氧化應(yīng)激損傷氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)的活性氧物質(zhì)增多，進(jìn)而引起心肌細(xì)胞損傷和死亡，促進(jìn)心肌肥厚的進(jìn)展。此外，氧化應(yīng)激還與心肌細(xì)胞的能量代謝障礙和線粒體功能異常密切相關(guān)。炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常及心律失常風(fēng)險(xiǎn)05肥厚性心肌病主要特征為心臟室間隔非對稱性肥厚，導(dǎo)致左心室流出道狹窄或梗阻。室間隔肥厚心肌細(xì)胞排列紊亂心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)受累心肌細(xì)胞排列紊亂，心肌纖維化和疤痕形成，影響心臟正常傳導(dǎo)。心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)如竇房結(jié)、房室結(jié)等可能受累，導(dǎo)致傳導(dǎo)異常。030201心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)改變肥厚性心肌病患者心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，鈣離子通道功能異常，易引發(fā)心律失常。鈣離子通道異常鉀離子通道在心肌細(xì)胞復(fù)極化過程中起重要作用，其功能異常可導(dǎo)致心律失常。鉀離子通道異常鈉離子通道在心肌細(xì)胞去極化過程中起關(guān)鍵作用，其功能異常也可導(dǎo)致心律失常。鈉離子通道異常離子通道功能異常導(dǎo)致心律失常根據(jù)患者病情、家族史、心電圖等檢查結(jié)果綜合評估猝死風(fēng)險(xiǎn)。猝死風(fēng)險(xiǎn)評估使用抗心律失常藥物、β受體阻滯劑等藥物治療，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。藥物治療對高危患者可考慮植入ICD，及時(shí)糾正惡性心律失常，防止猝死發(fā)生。植入式心臟除顫器（ICD）避免劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)等誘發(fā)因素，保持良好的生活習(xí)慣和心態(tài)。生活方式調(diào)整猝死風(fēng)險(xiǎn)評估及預(yù)防措施治療策略及藥物研發(fā)進(jìn)展06針對肥厚性心肌病的不同癥狀，選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療，如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗心律失常藥等。藥物主要通過改善心肌的舒張功能、減少心肌耗氧量、抑制心肌肥厚和纖維化等作用機(jī)制來緩解癥狀和改善預(yù)后。藥物治療選擇藥物作用機(jī)制藥物治療選擇及作用機(jī)制介入治療如室間隔化學(xué)消融術(shù)、心臟起搏器植入等，可有效改善癥狀，但存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。手術(shù)治療對于藥物治療無效或病情嚴(yán)重的患者，可考慮手術(shù)治療，如室間隔切除術(shù)、心臟移植等，但手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險(xiǎn)高。非藥物治療方法比較針對肥厚性心肌病的發(fā)病機(jī)制，研發(fā)具有心肌保護(hù)作用、抗纖維化作