《藥物化學》第三章藥物的結構與作用關系本章內容本質1.藥物結構變，其療效大小、作用時間等會改變。2.什么樣的基團，會導致什么樣的結果？影響的原因是什么？——即本章解決的問題。藥物產生作用1.理化性質影響（結構非特異性藥物，如中和胃酸藥、高滲利尿藥、全麻藥等）2.與體內某些物質（受體）結合后，影響其作用；或類似體內某些物質，干擾體內正常代謝等（結構特異性藥物）。結構與療效有較大關系第一節藥物產生作用的主要因素為什么藥物會產生各種藥效？？？？Ｐ30

受體學說：受體:本是與體內某物結合，產生相應作用物質。

排泄（多經腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結合結合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結合等都有關，最終取決于與受體結合大小。藥物產生作用的主要因素－Ｐ30

受體結構、性質是已固定了的，只能改變藥物結構或性質，使之更易與其作用。藥物產生作用的主要因素－Ｐ30

本章內容本質1.藥物結構變，療效大小、作用時間等會改變。2.什么樣的基團，會導致什么樣的結果？影響的原因是什么？答：藥物結構改變，會影響到藥物在體內吸收、分布、代謝及與受體結合程度，故最終影響到療效。藥物的基本結構和結構改變基本結構：—某類藥物結構中相同部分。P32局部麻醉藥基本結構：同類型藥物一般有共同基本結構！安定類巴比妥類嗎啡類腎上腺素類藥物基本結構

以“基本結構”為模板，以受體理論等為指導，通過增減基團，得新物，再通過實驗篩選，可能得比原藥更好的新藥。磺胺類··沙星類藥物基本結構R1R2R3R1R2R3

可待因CH3HCH3海洛因

CH3苯乙基嗎啡HHCH2CH2丙烯嗎啡HHCH2CH=CH2藥物改造常見方式：一、類似基團置換嗎啡二、增減基團

R1R2R3R4CH3HHClCH3OHHClHOHHClHOHClCl安定（地西泮）羥安定（替馬西泮）去甲羥安定（奧沙西泮）去甲氯羥安定（勞拉西洋）藥物改造常見方式：

以“基本結構”為模板，以受體理論等為指導，通過增減基團，得新物，再通過實驗篩選，可能得比原藥更好的新藥。磺胺類··沙星類新藥創新方法之一喹諾酮類藥發展第一代，1962年，萘啶酸結構特征：雙環基本結構，基本必須取代基。第二代，1974年，吡哌酸結構特征：第一代基礎上，7位引入哌嗪基喹諾酮類藥發展

第三代：XX沙星。R1R2HC2H5

諾氟沙星（氟哌酸）

CH3C2H5

培氟沙星

H△環丙沙星結構特征：二代基礎上C6位引F，常稱“氟喹諾酮類”喹諾酮類藥發展第四代：XX沙星從1999年至今，人們又相繼開發了第四代及超廣譜喹諾酮類藥物，和前三代相比，第四代還有個特殊的名稱“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是因為其對目前耐藥性最嚴重的肺炎鏈球菌有非常好的療效而得名。莫西沙星結構特征：8位甲氧或氟，5位引入氨基作用特點：抗菌譜廣，作用強，抗肺炎鏈球菌好。司帕沙星喹諾酮類藥發展

排泄（多經腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結合結合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結合等都有關，最終取決于與受體結合大小。藥物的溶解度、分配系數、解離度對吸收、分布等影響，從而影響藥效。第二節理化性質與藥效關系一、水溶性、脂溶性對藥效影響。藥物需一定水溶性及脂溶性—P31水溶、脂溶性以“脂水分配系數P”表示－Ｐ31P=CO/CW常以lgP表示。

脂溶性大，易被吸收；但不易隨血液擴散。所以，藥物既要一定脂溶性，又要一定水溶性。P=C生物相C水相常以正辛醇模擬生物相，計算各藥物的P值！正辛醇Ｐ38（3）水Ｐ>1，酯溶性大；<1，水溶性大。一、水溶性、脂溶性對藥效影響。影響藥物水溶、脂溶性大小結構因素：引入非極性基團，如烴基、苯等，脂溶性增大。引入極性大基團，如COOH、胺等，水溶性增大；（酸堿基團）Ｐ31各類藥對水、脂溶性要求不同，（P31）一般P的對數值lgP=0.5~2間,有效！

——中樞神經類藥物，Ｐ值要高，方可進入神經系統！局麻藥構效關系：1.基本結構：2.親脂部分：使之能夠進入神經系統。3.親水部分：便于在一定范圍內擴散，一般為叔胺。影響藥物水溶、脂溶性大小結構因素：二、藥物解離度對藥效影響（與溶解度影響相似原理）藥物通過細胞膜，以分子型好，原因：1.解離型帶電荷，與水成水合物，體積增大。難過脂質組成的細胞膜。2.膜上帶電荷分子層，對離子型吸附或排斥。

藥物解離情況與所處環境有關；改變結構，可能能改變其在相同條件下解離度。藥物分子不解離，分子型；解離后，離子型。HR

H+

+

R－分子型離子型離子型解離度對藥效影響：離子型：脂溶性小，不易被吸收分子型：脂溶性大，易被吸收。有機藥物酸性藥物，酸性下游離；堿性下解離；堿性藥物，堿性下游離；酸性下解離；酸性藥物在胃易吸收（胃：PH1.2左右）堿性藥物在腸道吸收（腸液：PH約7~8）Ｐ32第三節結構因素對藥效影響在基本結構上引入不同基團，體現在脂溶性、解離度、電負性等不同，從而影響藥物的吸收、分布、代謝、結合等！二、官能團對藥效的影響－Ｐ33

三、藥物的電子云密度分布與藥效關系Ｐ34（分子中各處帶電大小）藥物與受體結合，是氫鍵、范得華力、立體空間互補、電荷間互相吸引等而結合的。當藥物與受體距離較遠時，先是電荷間相互吸引為首。而電荷間互相吸引與藥物、受體電子云密度分布相關。-++-電子云密度與電性關系：電子云密度高：負電荷電子去密度低：正電荷密度正常下：電子與核正負對消了，即無電性。-++-

藥物與受體兩者極性剛好能互補，則結合牢，作用強。引入各種極性基團，能改變電子云分布。三、藥物的電子云密度分布與藥效關系Ｐ34

鎮痛藥構效關系與受體三點結合學說：1.環平面，與受體平面結合，環上有羥基，作用↑2.叔胺堿性基團與受體酸性基團結合3.哌啶環椅式立體結構，陷入受體相應穴中，結合牢。（美沙酮、內啡肽可扭曲成該形）三、藥物的電子云密度分布與藥效關系Ｐ34

機體蛋白質等電點多在7以下，在體內多以負離子形式存在，與外界正離子引力強。

—對于堿性物或其鹽類，微量即有強烈藥理（或毒性）作用；而酸性藥物，需用量較大，而毒性較低。三、藥物的電子云密度分布與藥效關系Ｐ34

四、藥物立體結構與藥效關系藥物與受體結合，是氫鍵、范得華力、立體空間互補、靜電互引力等而結合的。其中立體空間互補對結合影響大。藥物與受體空間互補性越大，作用越強。Ｐ34

藥效構象：某藥物分子存在多種結構形狀，某種形狀能與受體結合產生作用，該形狀稱“藥效構象”。Ｐ35（二）光學異構（旋光異構）

藥物右、左旋光在藥效上可能表現為活性相近、活性強弱不同、活性相反、不同類型活性。P13~一般而言，R1R2R3R4互不相同，該C稱之。含手性C藥物，多數具有旋光性，有左旋（一）與右旋（+）之分。（二）光學異構（旋光異構）

藥物右、左旋光在藥效上可能表現為活性相近、活性強弱不同、活性相反、不同類型活性。解釋：表現在結合程度不同上，或能結合不同受體，故作用大小不同或作用類型不同。Ｐ35三點能結合，作用強；只有二點結合，作用弱。（一）幾何異構(順反異構）順反結構對藥效影響，解釋同光學異構。四、藥物立體結構與藥效關系兩點結合，作用強一點結合，作用弱（三）構象異構P35構象異構：單鍵旋轉而發生的動態立體異構現象。（方向可能不確定性，有多種構型，能與不同受體結合，作用不同，可能表現為激動或拮抗）出現機率最高之構象稱“優勢構象”Ｐ35五、鍵合特性和藥效關系個性，并非通性）概述：藥物與藥物或藥物與受體以不同化學鍵形式（鍵合）“粘”在一起，粘合情況不同，相應性質可能反生變化，從而影響藥效。不同形式：分子間引力、氫鍵、靜電引力等相應性質：溶解度、穩定性、結合力度等（二）氫鍵：與H結合形成的化學鍵P36

藥物與溶劑形成氫鍵，增加水溶性；藥物相互間或分子內形成H鍵，脂溶性增加。如受體與藥物形成H鍵，作用增強。（三）電荷轉移復合物：P36（豐、乏分子結合物）電荷轉移復合物形成，增加藥物穩定性及溶解度，利于與受體結合。（一）共價鍵：結合牢，藥效久五、鍵合特性和藥效關系個性，并非通性）（四）疏水鍵親脂基團與受體形成的鍵，增加脂溶性。五、鍵合特性和藥效關系個性，并非通性）（五）金屬離子配合物特定金屬離子通過螯合與受體結合而起作用。金屬螯合劑可作重金屬中毒時解毒劑。P37五、鍵合特性和藥效關系個性，并非通性）

部分藥物在體內與蛋白質結合，失去活性。如果結合是可逆的，則慢慢釋放出藥物（長效）。補充：藥物與蛋白結合的影響藥物+蛋白藥物+蛋白

排泄（多經腎臟）藥物胃腸道血液吸收組織分布

代謝（多在肝臟）代謝物口服注射等受體結合結合蛋白藥效大小與藥物吸收、分布、代謝、排泄、與受體結合等都有關，最終取決于與受體結合大小。藥物的溶解度、分配系數、解離度對吸收、分布等影響，從而影響藥效。補充：藥物與蛋白結合的影響本章練習一、單選：1、藥物的解離度與生物活性的關系是：

A.增加解離度，離子濃度上升，活性增強。

B.增加解離度，離子濃度下降，活性增強

C.增加解離度，不利吸收,活性下降.D.增加解離度，有利吸收,活性增強.E.適度的解離度,有最大活性.2、藥物親脂性與生物活性的關系是：

A。增強親脂性，有利吸收，活性增強

B。降低親脂性，不利吸收，活性下降

C。適度親脂性，有最佳活性

D。增強親脂性，作用時間延長

E。降低親脂性，作用時間延長3、可使藥物親脂性增加的基團是

A。氨基B。羥基C。烴基D。羧基E。磺酸基4、可使藥物親水性增加的基團是

A。苯B。羥基C。酯基D。烴E。鹵素5、藥物與受體結合時的構象稱為

A。優勢構象B最低能量構象C藥效構象

D最高能量構象E反式構象6、下列中哪個是顯效最快的藥物？

A戊巴比妥（未解離率80%）

B苯巴比妥酸（未解離率0.022%）

C海索比妥（未解離率90%）

D苯巴比妥（未解離率50%）

E異戊巴比妥（未解離率75%）7、下列對脂水分配系數敘述哪項正確

A以pKa表示B藥物脂水分配系數越大，活性越高

C藥物脂水分配系數越大，活性越低

D脂水分配系數在一定范圍內，藥效是好，各藥不定

E脂水分配系數對藥效無影響8、下列關于在藥物分子中引入烴基的敘述，哪項不正確

A可改變藥物的分配系數B可改變藥物的解離度

C可影響分子間的電荷分布D可影響藥物的溶解度

E可增加位阻效應9、以下哪項不屬立體異構對藥效的影響

A幾何異構B對映異構C構象異構

D結構異構E官能團間距離10、下列敘述不正確的是

A藥物分子中有雙鍵時，有對映異構體

B藥物分子中有手性C時，有對映異構體

C對映異構體之間生物活性常有顯著差別

D藥物分子構象變化對基活性有重要影響

E官能團空間距離對藥效有重要影響B型題11~14題選項

A結構特異性藥物B結構非特異性藥物

ClgPD藥效構象EpH11、評價藥物親脂性12、藥效主要受藥物理化性影響

13、化學結構改變直接影響其藥效

14、藥物與受體相互作用時，與受體互補的藥物構象18~20選項

A鹵素B羥基C烴基D酰基E酯18、易與生物大分子形成氫鍵19、強吸電子基團，影響電荷分布和脂溶性20、可改變分子的解離度、分配系數、增加位阻X型題（不定項）21