第七章細胞因子（cytokines,CKs）

第7章細胞因子

一類主要由免疫細胞和相關細胞活化后產生的高活性、多功能的小分子蛋白質。（不包括免疫球蛋白、補體和一般生理性細胞產物。）第7章細胞因子

細胞因子特點：

1、結構特點——低分子量多肽或糖蛋白，多以單體形式存在。

2、產生特點——產生細胞廣泛，細胞活化后產生，一種細胞可產生多種細胞因子，同種細胞因子也可由多種不同細胞產生。

3、作用特點——需要與相應受體結合發揮功能，高效性（pmol/L）、多效性、重疊性、網絡性，自分泌、旁分泌形式為主，有時也可內分泌方式作用于遠端靶細胞。第7章細胞因子

細胞因子的來源活化的免疫細胞：淋巴細胞尤其是T細胞、單核細胞/巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞等。基質細胞類：血管內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、中樞神經系統的小膠質細胞等。某些腫瘤細胞。第7章細胞因子自分泌、旁分泌第7章細胞因子自分泌autocrine內分泌endocrine血液循環遠距離作用旁分泌paracrine作用于毗鄰細胞作用于分泌細胞自身細胞因子的產生及分泌特點第7章細胞因子肥大細胞胸腺細胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖第7章細胞因子IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B細胞IL-4IFN-g

拮抗性

重疊性協同性均有刺激B細胞增殖的功能更有效地誘導IgE類別轉換IFN-g阻斷IL-4誘導類別轉化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第7章細胞因子多相性網絡性效應第7章細胞因子多效性重疊性協同拮抗Cascadeinduction第7章細胞因子

細胞因子種類：白細胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、趨化性細胞因子（chemokine）第7章細胞因子第7章細胞因子

interleukin，IL

自20世紀80年代起，由于陸續發現的多數細胞因子均來源于白細胞，并參與白細胞間的相互作用，故將他們統稱為白細胞介素。目前已經證實，白細胞以外的其他某些細胞也產生IL，但仍沿用此名。目前已發現IL-1~IL-22。第7章細胞因子（一）白細胞介素(Interleukin,IL)

1產生細胞：淋巴細胞、單核吞噬細胞等

2作用介導白細胞間相互作用、調節細胞的生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應3種類：IL-1--IL-30第7章細胞因子4各論

IL-1發熱,促進T、B細胞增殖分化

IL-2T細胞生長因子，增強NK細胞和LAK細胞的殺傷活性

IL-3刺激骨髓多能干細胞的增殖分化

第7章細胞因子IL-4：促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發生Ig類別轉換，產生IgE或IgG類抗體抑制Th1細胞IL-5:促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發生Ig類別轉換，產生IgA類抗體刺激T細胞增殖分化IL-6：促進T、B細胞增殖分化第7章細胞因子IL-7：誘導胸腺細胞分化、前T和前B增殖IL-8：趨化因子IL-10：抑制性細胞因子，抑制TH1細胞合成分泌細胞因子IL-13:抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性細胞因子（IL-1、6、8和TNF-

）第7章細胞因子（二）干擾素（Interferon,IFN）抵抗病毒的感染,干擾病毒復制的細胞因子，包括

IFN

、、I型干擾素：干擾素α、β來源：白細胞、成纖維細胞、病毒感染的組織細胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長

免疫調節(較弱）應用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS第7章細胞因子II型干擾素：干擾素γ（IFN)來源：活化的T細胞和NK細胞產生功能：免疫調節提高單核巨噬細胞、樹突狀細胞的抗原提呈能力增強Tc細胞和NK細胞的殺傷活性抑制TH2細胞形成，下調體液免疫應答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）

第7章細胞因子病毒病毒復制抑制病毒復制信號轉導IFN-aIFN-誘導蛋白誘導刺激胞核胞核第7章細胞因子（三）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)：可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF

：活化的單核巨噬細胞產生亦稱惡液質素TNF：活化的T細胞產生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結構為同源三聚體，具有相同的結合受體和生物學活性第7章細胞因子TNF的生物學活性1殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細胞（2）激活NK細胞和巨噬細胞，間接發揮作用（3）損傷血管內皮細胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應，導致腫瘤出血壞死

2免疫調節作用（1）刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應（3）增強Tc細胞對靶細胞的殺傷活性第7章細胞因子第7章細胞因子TNF的生物學活性3促進炎癥反應（1）誘導血管內皮細胞表達細胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細胞

第7章細胞因子5致熱作用內熱性熱源質

(1)直接作用于下丘腦體溫調節中樞（2）刺激巨噬細胞釋放IL-16引發惡液質由TNF

引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血第7章細胞因子大劑量TNF

注射造成惡液質的小鼠模型第7章細胞因子分類粒細胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細胞生成素（erythropoietin,EPO)干細胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF)（四）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF):第7章細胞因子集落刺激因子的作用第7章細胞因子(五）生長因子(Growthfactor)具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子分類：轉化生長因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經生長因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor,HGF)第7章細胞因子轉化生長因子

為同源二聚體，MW＝25kD產生細胞：正常細胞和腫瘤細胞第7章細胞因子生物學活性：（1）對造血干細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、T細胞和B細胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細胞的生長無抑制作用（2）抑制IL-2誘導的T、B細胞活化。（3）抑制巨噬細胞、NK細胞、LAK細胞和Tc細胞的殺傷活性第7章細胞因子4）促進間質細胞增殖，對成纖維細胞、成骨細胞和平滑肌細胞等促分裂作用（5）對單核細胞和成纖維細胞具有趨化作用，促進傷口愈合。（6）促進細胞外基質如膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細胞形態維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發育和細胞修復第7章細胞因子

(六）趨化因子(Chemokine):

一組具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調節和免疫病理反應。第7章細胞因子

根據蛋白質的一級結構進行分類：

CXC（

）趨化因子；

CC（

）趨化因子；

C（

）趨化因子；

CX3C（

）趨化因子。C為半胱氨酸,X為任意氨基酸第7章細胞因子第7章細胞因子第7章細胞因子第7章細胞因子第7章細胞因子

細胞因子受體（CKR）：膜結合型和可溶型。第7章細胞因子1第7章細胞因子

第7章細胞因子五細胞因子的主要生物學作用1抗感染和抗腫瘤2免疫調節作用3刺激造血細胞增殖分化4參與和調節炎癥反應5其它第7章細胞因子第7章細胞因子

細胞因子（及受體）的臨床意義細胞因子的存在與疾病發生細胞因子臨床檢測的意義細胞因子用于臨床治療（優點：不易引起免疫應答，活性高，不良反應停用后即消失。缺點：治療效果體內外相差往往較大，半衰期較短，大劑量使用有較嚴重的不良反應。）第7章細胞因子

與細胞因子及其受體

相關的生物制品可溶性TNF:治療類風濕關節炎IL-2:免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF

抗體:治療腸道自身免疫炎癥抗IL-4抗體:治療變態反應性哮喘

第7章細胞因子第7章細胞因子細胞因子引起的病理反應第7章細胞因子細胞因子臨床應用存在下列問題體內效果遠不如在體外理想體內應用毒性反應相當嚴重細胞因子的半衰期過短（以分鐘計）第7章細胞因子細胞因子療法可從以下幾個方面加以改進細胞因子的局部應用誘導機體持續產生內源性細胞因子細胞因子導向療法改進細胞因子在體內的應用方案聯合應用優于單獨用細胞因子基因療法第7章細胞因子

新方向（傳統的添加、阻斷或拮抗療法）細胞因子的基因療法細胞因子的導向療法細胞因子的衍生物研究第7章細胞因子7.細胞因子的臨床應用1。重組細胞因子

利用基因工程技術生產的重組細胞因子治療各種疾病，如腫瘤，感染，造血功能障礙等。在生物技術藥物中，有相當比例的產品為重組細胞因子。第7章細胞因子表。已批準上市的重組細胞因子藥物

IFNα

白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDS

IFNγ

慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、類風濕關節炎

G-CSF

自身骨髓移植、化療導致的粒細胞減少癥、再生障礙性貧血

GM-CSF

自身骨髓移植、化療導致的血細胞減少癥、再生障礙性貧血

Epo

慢性腎衰導致貧血、癌癥或癌癥化療導致的貧血、失血后貧血

IL-2

癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑

IFNβ

多發性硬化癥

IL-11

放化療所致血小板減少癥

SCF

與G-CSF聯合應用與外周血干細胞移植

EGF

外用藥治療燒傷、潰瘍

bFGF

外用藥治療燒傷、外周神經炎第7章細胞因子2。細胞因子抑制劑

用于治療炎癥，自身免疫病，移植排斥，休克等CKCKCKCKAbCKCKraSoulblereceptorReceptor第7章細胞因子細胞因子抑制劑的臨床應用舉例可溶性TNF

受體治療類風濕關節炎

DAB389-IL-2免疫毒素治療T細胞淋巴瘤抗TNF

抗體治療腸道自身免疫炎癥第7章細胞因子美國FDA2001年11月批準上市的IL-1ra（Kineret）第7章細胞因子3。細胞因子檢測用于判斷機體免疫功能，進行疾病輔助診斷，判斷病程，預后，評價治療效果

4。重組細胞因子作為佐劑與疫苗共用，預防感染第7章細胞因子5。細胞因子的基因治療將細胞因子或其受體基因通過

invivo或exvivo的途徑導入病人體內，通過體內表達細胞因子治療疾病。例如表達TNF的腫瘤疫苗；表達細胞因子的腺病毒或裸DNA直接體內注射等第7章細胞因子IL-2受體鏈基因治療（2000年法國2例，2002年英國1例）

2例X聯-SDID（11月，8月）治療3天，10個月隨訪免疫功能正常第7章細胞因子新細胞因子及其受體基因克隆化基因Knockout技術在細胞因子研究的應用細胞因子的信號傳導和表達調控機理細胞因子基因單核苷酸多態性（SNP）細胞因子的臨床應用細胞因子的蛋白質工程細胞因子研究熱點第7章細胞因子第7章細胞因子高活性長半衰期的細胞因子-IgFc融合蛋白第7章細胞因子

網絡上的細胞因子站點北京大學人類疾病基因研究中心網址：第7章細胞因子

第四節細胞因子在臨床上的應用

一、細胞因子與疾病的發生

1.參與感染引起的炎癥反應如:TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等細胞子。

2.促進腫瘤細胞生長和轉移如：TGF-β、IL-10、IL-6等細胞因子。

3.介導移植排斥反應如：IL-2、IFN-γ等細胞因子。

第7章細胞因子4.介導免疫性疾病

(1)免疫缺陷如：IL-2受體γ鏈基因(X染色體)突變

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15

等細胞因子功能障礙。

(2)超敏反應如：IL-4、IFN-γ等細胞因子。

(3)自身免疫性疾病如：IFN-γ、IL-2等細胞因子。第7章細胞因子

二、細胞因子與疾病的診斷及治療

1.診斷---缺少特異性

IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等缺失---T細胞活化及功能缺陷；

TNF-α（血清）↑---類風濕關節炎、感染性休克等；

IL-1、IL-6及TNF-α（關節囊滑液）↑

---類風濕關節炎；

IL-1（血清）↑---慢性血清病、免疫復合物腎病等；

sIL-2R（血清）↑---白血病、多發性硬化、AIDS、移植排斥反應等。第7章細胞因子2.治療治療方式：A.細胞因子補充療法

B.細胞因子阻斷療法

（1）治療炎癥反應

IFN-α：皰疹性角膜炎、乙型肝炎等；

IL-10：類風濕性關節炎。

（2）治療惡性腫瘤

IL-2：腎細胞癌、黑色素瘤；

IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、

IFN-γ、TNF-α等(轉基因)：多種腫瘤。第7章細胞因子

（3）治療自身免疫性疾病

IFN-β多發性硬化癥（MS）；

IFN-γ、IL-1的抑制劑和TNF-α的

McAb類風濕性關節炎(RA）；抗IL-6McAbSLE。第7章細胞因子

（4）治療移植排斥

IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植；抗IL-2受體γ鏈McAb：移植排斥。

（5）治療造血系統疾病

CSFs：造血功能異常；

EPO：腎性貧血；

M-CSF：白細胞減少。第7章細胞因子

部分用于臨床的細胞因子及其抑制劑EPO:

惡性腫瘤或化療導致的貧血、慢性腎功衰竭導致的貧血、失血后貧血。G-CSF:化療導致的粒細胞減少癥、自身骨髓移植、白血病、再生障礙性貧血、AIDS。GM-CSF:

化療導致的血細胞減少癥、自身骨髓移植、再生障礙性貧血、AIDS、MDS。

第7章細胞因子

IFN-α:

惡性腫瘤、白血病、肝炎、AIDS、

Kaposi肉瘤

IFN-β:

多發性硬化癥

IFN-γ:

惡性腫瘤、類風濕關節炎、感染性疾病、