生物類似物指導原則附件生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）一、前言近年來，生物藥快速發展并在治療一些疾病方面顯示出明顯的臨床優勢。隨著原研生物藥專利到期及生物技術的不斷發展，以原研生物藥質量、安全性和有效性為基礎的生物類似藥的研發，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。為規范生物類似藥的研發與評價，推動生物醫藥行業的健康發展，制定本指導原則。生物類似藥的研發與評價應當遵循本指導原則，并應符合國家藥品管理相關規定的要求。二、定義及適用范圍本指導原則所述生物類似藥是指：在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。對研發過程中采用不同于參照藥所用的宿主細胞、表達體系等的，需進行充分研究。本指導原則適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等，按生物類似藥研發時應慎重考慮。三、參照藥（一）定義本指導原則所述參照藥是指：已獲批準注冊的，在生物類似藥研發過程中與之進行比對試驗研究用的產品，包括生產用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產品。（二）參照藥的選擇研發過程中各階段所使用的參照藥，應盡可能使用相同產地來源的產品。對不能在國內獲得的，可以考慮其他合適的途徑。臨床比對試驗研究用的參照藥，應在我國批準注冊。對比對試驗研究需使用活性成分的，可以采用適宜方法分離，但需考慮并分析這些方法對活性成分的結構和功能等質量特性的影響。按生物類似藥批準的產品原則上不可用作參照藥。四、研發和評價的基本原則（一）比對原則生物類似藥研發是以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質量可控。每一階段的每一個比對試驗研究，均應與參照藥同時進行，并設立相似性的評價方法和標準。（二）逐步遞進原則研發可采用逐步遞進的順序，分階段證明候選藥與參照藥的相似性。根據比對試驗研究結果設計后續比對試驗研究的內容。對前一階段比對試驗研究結果存在不確定因素的，在后續研究階段還必須選擇敏感的技術和方法設計有針對性的比對試驗進行研究，并評價對產品的影響。（三）一致性原則比對試驗研究所使用的樣品應為相同產地來源的產品。對候選藥，應當為生產工藝確定后生產的產品，或者其活性成分。對工藝、規模或產地等發生改變的，應當評估對產品質量的影響，必要時還需重新進行比對試驗研究。比對試驗研究應采用適宜的方法和技術，首先考慮與參照藥一致，對采用其他敏感技術和方法的，應評估其適用性和可靠性。（四）相似性評價原則對全面的藥學比對試驗研究顯示候選藥與參照藥相似，并在非臨床階段進一步證明其相似的，可按生物類似藥開展后續的臨床比對試驗研究與評價。對不能判定相似性且仍按生物類似藥研發的，應選擇敏感的技術和方法，繼續設計針對性的比對試驗研究以證明其相似性。藥學比對試驗研究顯示的差異對產品有影響并在非臨床比對試驗研究結果也被證明的，不宜繼續按生物類似藥研發。對按生物類似藥研發的應慎重考慮。對臨床比對試驗研究結果判定為相似的，可按本指導原則進行評價。五、藥學研究和評價（一）一般考慮比對試驗研究中應對樣品質量的批間差異進行分析，選擇有代表性的批次進行。研究中，應盡可能使用敏感的、先進的分析技術和方法檢測候選藥與參照藥之間可能存在的差異。（二）工藝研究候選藥的生產工藝需根據產品特點設計，可以與參照藥保持一致，尤其是工藝步驟的原理和先后順序及中間過程控制的要求，如純化、滅活工藝等；對于不一致的，應分析對質量相似性評判的影響。（三）分析方法應采用先進的、敏感的技術和方法，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對采用其他技術和方法的，應提供依據。對某些關鍵的質量屬性，應采用多種方法進行比對試驗研究。（四）特性分析根據參照藥的信息，評估每一個質量特性與臨床效果的相關性，并設立判定相似性的限度范圍。對特性分析的比對試驗研究結果綜合評判時，應根據各質量特性與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。1．理化特性理化鑒定應包括采用適宜的分析方法確定一級結構和高級結構（二級/三級/四級）以及其他理化特性。還應考慮翻譯后的修飾可能存在差異，如氨基酸序列N端和C末端的異質性、糖基化修飾（包括糖鏈的結構和糖型等）的異同。應采用適宜的方法對修飾的異同進行比對試驗研究，包括定性和定量分析研究。對于氨基酸序列測定的比對試驗研究，可以與已知的參照藥序列直接進行比對。2．生物學活性應采用先進的、敏感的方法進行生物活性比對試驗研究，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對采用其他技術和方法的，應提供依據。對具有多重生物活性的，其關鍵活性應當分別進行比對試驗研究，并設定相似性的評判標準；對相似性的評判，應根據各種活性與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。3．純度和雜質應采用先進的、敏感的方法進行純度和雜質比對試驗研究，首先考慮采用與參照藥一致的方法。對采用其他技術和方法的，應提供依據。對純度的測定，應從產品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內的各類翻譯后修飾等方面，考慮適宜的技術和方法進行研究；對雜質的比對試驗研究，應從工藝的差異、宿主細胞的不同等方面，考慮適宜的方法進行。對雜質圖譜的差異，尤其是出現了新的成分，應當進行分析研究，并制定相應的質量控制要求，必要時在后續的比對試驗研究中，還應采用針對性的技術和方法，研究其對有效性、安全性包括免疫原性的影響。4．免疫學特性對具有免疫學特性的產品的比對試驗研究應盡可能采用與參照藥相似原理的技術和方法。具有多重免疫學特性的，應對其關鍵特性分別進行相關的比對試驗研究，并設定相似性的評判標準；對相似性的評判，應根據各種特性與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。對抗體類的產品，應對其Fab、Fc段的功能進行比對試驗研究，包括定性、定量分析其與抗原的親和力、CDC活性和ADCC活性，及與FcRn、Fcγ、c1q等各受體的親和力等。應根據產品特點選擇適當的項目列入質量標準。對調節免疫類的產品，應對其同靶標的親和力、引起免疫應答反應的能力進行定性或者定量比對試驗研究。應根據產品特點選擇適當的項目列入質量標準。（五）質量指標候選藥質量指標的設定和標準應符合藥品管理相應法規的要求，并盡可能與參照藥一致。對需增加指標的，應根據多批次產品的檢定數據，用統計學方法分析確定標準，并結合穩定性數據等分析評價其合理性。（六）穩定性研究按照有關的指導原則開展對候選藥的穩定性研究。對加速或強制降解穩定性試驗，應選擇敏感的條件同時處理后進行比對試驗研究。對比對試驗研究，應盡可能使用與參照藥有效期相近的候選藥進行。（七）其他研究1．宿主細胞應考慮參照藥所使用的宿主細胞，也可采用當前常用的宿主細胞。對與參照藥不一致的，需進行研究證明與有效性、安全性等方面無臨床意義的差別。2．制劑處方應進行處方篩選研究，并盡可能與參照藥一致。對不一致的，應有充足的理由。3．規格原則上應與參照藥一致。對不一致的，應有恰當的理由。4．內包裝材料應進行內包裝材料的篩選研究，并盡可能使用與參照藥同類材質的內包裝材料。對不同的，應有相應的研究結果支持。（八）藥學研究相似性的評價對藥學研究結果相似性的評判，應根據與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。1．對綜合評判候選藥與參照藥之間無差異或差異很小的，可判為相似。2．對研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無法確定對藥品安全性和有效性影響的，應設計針對性的比對試驗研究，以證實其對藥品安全性和有效性的影響。3．對研究顯示有差異，評判為不相似的，不宜繼續按生物類似藥研發。對不同種類的重組蛋白，甚至是同一類蛋白，如其療效機制不同，質量屬性差異的權重也不同，分析藥學質量相似性時要予以考慮。六、非臨床研究和評價（一）一般考慮非臨床比對試驗研究應先根據前期藥學研究結果來設計。對藥學比對試驗研究顯示候選藥和參照藥無差異或很小差異的，可僅開展藥效動力學（簡稱藥效，PD）、藥代動力學（簡稱藥代，PK）和免疫原性的比對試驗研究。對體外藥效、藥代和免疫原性試驗結果不能判定候選藥和參照藥相似的，應進一步開展體內藥效和毒性的比對試驗研究。比對試驗的研究方法和檢測指標應采用適宜的方法和技術，首先考慮與參照藥一致。對采用其他技術和方法的，應提供依據。（二）藥效動力學應選擇有代表性的批次開展藥效比對試驗研究。對具有多重生物活性的，其關鍵活性應當分別進行比對試驗研究，并設定相似性的評判標準；對相似性的評判，應根據各種活性與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。體內藥效比對試驗研究應盡可能選擇參照藥采用的相關動物種屬和模型進行。（三）藥代動力學應選擇相關動物種屬開展單次給藥（多個劑量組）和重復給藥的藥代比對試驗研究。單次給藥的藥代試驗應單獨開展；重復給藥的藥代試驗可結合在藥代動力學/藥效動力學（簡稱PK/PD）研究中或者重復給藥毒性試驗中進行。對結合開展的藥代試驗影響主試驗藥物效應或毒性反應評價的，應進行獨立的重復給藥比對試驗研究來評估藥代特征變化。（四）免疫原性采用的技術和方法應盡可能與參照藥一致，對采用其他方法的，還應進行驗證。抗體檢測包括篩選、確證、定量和定性，并研究與劑量和時間的相關性。必要時應對所產生的抗體分別進行候選藥和參照藥的交叉反應測定，對有差異的還應當分析其產生的原因。對可量化的比對試驗研究結果，應評價其對藥代的影響。免疫原性比對試驗研究可同時觀察一般毒性反應。對需要開展重復給藥的藥代試驗或毒性試驗的，可結合進行免疫原性比對試驗。對所采用的宿主細胞、修飾及雜質等不同于參照藥的，還應設計針對性的比對試驗研究。（五）重復給藥毒性試驗毒性比對試驗研究應根據藥學研究顯示的相似性程度和早期非臨床階段的體外研究、藥代研究和免疫原性研究結果來考慮。對藥學比對試驗研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無法確定對藥品安全性和有效性影響的，如雜質差異，應開展毒性試驗比對試驗研究。對僅開展藥效、藥代及免疫原性比對試驗研究，其研究結果顯示有差異且可能與安全性相關的，應進行毒性比對試驗研究。對毒性比對試驗研究，通常進行一項相關動物種屬的至少4周的研究，持續時間應足夠長以便能監測到毒性和/或免疫反應。研究指標應關注與臨床藥效有關的藥效學作用或活性，并應開展毒代動力學研究。對有特殊安全性擔憂的，可在同一重復給藥毒性研究中納入相應觀察指標或試驗內容，如局部耐受性等。比對試驗研究用的動物種屬、模型、給藥途徑及劑量應考慮與參照藥一致。對選擇其他的，應當進行論證。對參照藥有多種給藥途徑的，必要時應分別開展研究；對劑量的選擇，應盡可能選擇參照藥暴露毒性的劑量水平，候選藥劑量還應包括生物活性效應劑量和/或更高劑量水平。（六）其他毒性試驗對藥學及非臨床比對試驗研究顯示有差異且不確定其影響的，應當開展有針對性的其他毒性試驗研究，必要時應進行相關的比對試驗研究。（七）非臨床研究相似性的評價對非臨床研究結果相似性的評判，應根據與臨床效果相關的程度確定評判相似性的權重，并設定標準。1．對綜合評判候選藥與參照藥之間無差異或差異很小的，可判為相似。2．對研究顯示候選藥與參照藥之間存在差別，且無法確定對藥品安全性和有效性影響的，應設計針對性的比對試驗研究，以證實其對藥品安全性和有效性是否有影響。3．對研究顯示有差異，評判為不相似的，不宜繼續按生物類似藥研發。七、臨床研究和評價（一）一般考慮臨床比對試驗研究通常從藥代和/或藥效比對試驗研究開始，根據相似性評價的需要考慮后續安全有效性比對試驗研究。臨床試驗用藥物應使用相同產地來源的產品。對產地、生產工藝和規模、處方發生改變的，應當評估對產品質量的影響，必要時還需重新進行比對試驗研究。對前期研究結果證明候選藥與參照藥之間無差異或差異很小，且臨床藥理學比對試驗研究結果可以預測其臨床終點的相似性時，則可用于評判臨床相似性。對前期比對試驗研究顯示存在不確定性的，則應當開展進一步臨床安全有效性比對試驗研究。（二）臨床藥理學對藥代和藥效特征差異的比對試驗研究，應選擇最敏感的人群、參數、劑量、給藥途徑、檢測方法進行設計，并對所需樣本量進行論證。應采用參照藥推薦的給藥途徑及劑量，也可以選擇更易暴露差異的敏感劑量。應預先對評估藥代和藥效特征相似性所采用的生物分析方法進行優化選擇和方法學驗證。應預先設定相似性評判標準，并論證其合理性。1．藥代動力學在符合倫理的前提下，應選擇健康志愿者作為研究人群，也可在參照藥適應癥范圍內選擇適當的敏感人群進行研究。對于半衰期短和免疫原性低的產品，應采用交叉設計以減少個體間的變異性；對于較長半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產品，應采用平行組設計，并應考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對試驗研究無法評判相似性的，或藥代呈劑量或時間依賴性，并可導致穩態濃度顯著高于根據單次給藥數據預測的濃度的，應進行額外的多次給藥藥代比對試驗研究。對藥代比對試驗研究，通常采用等效性設計研究吸收率/生物利用度的相似性，應預先設定等效性界值并論證其合理性，應對消除特征（如清除率、消除半衰期）進行分析。一般情況下不需進行額外的藥物-藥物相互作用研究和特殊人群研究等。2．藥效動力學藥效比對試驗研究應選擇最易于檢測出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進行，通常可在PK/PD研究中考察。對藥代特性存在差異，且臨床意義尚不清楚的，進行該項研究尤為重要。對藥效指標，應盡可能選擇有明確的量效關系，且與藥物作用機制和臨床終點相關的指標，并能敏感地檢測出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異。3．藥代動力學/藥效動力學PK/PD比對試驗研究結果用于臨床相似性評判的，所選擇的藥代參數和藥效指標應與臨床相關，應至少有一種藥效指標可以用作臨床療效的評判，且對劑量/暴露量與該藥效指標的關系已有充分了解；研究中選擇了測定PK/PD特征差異的最敏感的人群、劑量和給藥途徑，且安全性和免疫原性數據也顯示為相似。（三）有效性遵循隨機、雙盲的原則進行比對試驗研究。樣本量應能滿足統計學要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內的一個劑量進行。對有多個適應癥的，應考慮首先選擇臨床終點易判定的適應癥進行。對臨床試驗的終點指標，首先考慮與參照藥注冊臨床試驗所用的一致，也可以根據對疾病臨床終點的認知選擇確定。臨床有效性比對試驗研究通常采用等效性設計，應慎重選擇非劣效性設計，并設定合理的界值。對采用非劣效設計的，需考慮比對試驗研究中參照藥的臨床療效變異程度以評價候選藥和參照藥的相似性。（四）安全性安全性比對試驗研究應在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進行，必要時應對特定的風險設計針對性的安全性進行比對試驗研究。比對試驗研究中，應根據對不良反應發生的類型、嚴重性和頻率等方面的充分了解，選擇合適的樣本量，并設定適宜的相似性評判標準。一般情況下僅對常見不良反應進行比對試驗研究。（五）免疫原性應根據非臨床免疫原性比對試驗研究結果設計開展必要的臨床免疫原性比對試驗研究。當非臨床免疫原性比對試驗研究結果提示相似性時，對提示臨床免疫原性有一定的參考意義，可僅開展針對性的臨床免疫原性比對試驗研究；對非臨床比對試驗研究結果顯示有一定的差異，或者不能提示臨床免疫原性應答的，臨床免疫原性試驗的設計應考慮對所產生的抗體分別進行候選藥和參照藥的交叉反應測定，分析其對安全有效性的影響。臨床免疫原性比對試驗研究通常在藥代、藥效和/或有效性比對試驗研究中進行。應選擇測定免疫應答差異最敏感的適應癥人群和相應的治療方案進行比對試驗研究。對適應癥外推的，應考慮不同適應癥人群的免疫原性應答，必要時應分別開展不同適應癥的免疫原性比對試驗研究。研究中應有足夠數量的受試者，并對采樣時間、周期、采樣容積、樣品處理/貯藏以及數據分析所用統計方法等進行論證。抗體