放射性口腔黏膜炎防治的研究進(jìn)展Preventionandtreatmentofradiation-inducedoralmucositisCONTENTS01目錄0203040506流行病學(xué)病因分析臨床分級(jí)臨床病癥預(yù)防措施護(hù)理與治療前言放射性口腔黏膜炎〔Radiation-inducedoralmucositis，ROM〕是頭頸部腫瘤放療最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是由正?？谇火つそM織在放療過(guò)程中受到電離輻射損傷所致的。表現(xiàn)為口腔黏膜充血、紅斑、疼痛，隨著劑量增加，出現(xiàn)潰瘍和進(jìn)食困難，嚴(yán)重者甚至中斷放療。因此，ROM防治是至關(guān)重要的。ABC流行病學(xué)分析ROM發(fā)生于幾乎所有的口腔、口咽、鼻咽癌及近2/3的下咽或喉癌患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受常規(guī)放療的患者有97%獲得ROM，有34%出現(xiàn)嚴(yán)重的ROM；接受超分割放療的患者100%會(huì)出現(xiàn)ROM，出現(xiàn)嚴(yán)重ROM的那么有56%。據(jù)分析，放療聯(lián)合化療后，3-4度急性放射性口腔黏膜炎的風(fēng)險(xiǎn)是單純放療的倍；而且，同期化療顯著增加3-4度放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率。病因分析與ROM相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有病人的治療方案(合并化療)，累積放療劑量高，吸煙，BMI指數(shù)低，年齡>65歲，女性，不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，既往牙周疾病史，涎腺分泌功能紊亂，營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)及糖尿病。發(fā)病機(jī)制A口腔黏膜的上皮細(xì)胞更新快，通常是7-14天/次，而放射線會(huì)引起細(xì)胞DNA鏈及染色體斷裂等細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞周期中斷及細(xì)胞凋亡。直接作用C放射線能激活抑癌基因p53、核轉(zhuǎn)錄因子-kB〔NF-kB〕等轉(zhuǎn)錄因子，NF-kB的激活能引發(fā)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-ɑ、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的生成，而這些促炎細(xì)胞因子能引發(fā)間質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，減少上皮細(xì)胞的氧合作用，最終導(dǎo)致上皮基內(nèi)幕胞的損傷和死亡。介導(dǎo)作用B放療導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的水分子被放射線產(chǎn)生活性氧如過(guò)氧化氫自由基、超氧陰離子自由基、羥自由基等，引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)細(xì)胞、組織和血管的損傷。放射線產(chǎn)生活性氧導(dǎo)致細(xì)胞凋亡D唾液有99%為水分，其余的為各種無(wú)機(jī)鹽、消化性和免疫性蛋白，起著消化、沖洗、免疫、保護(hù)和潤(rùn)滑等多種功能[19]。放療后口腔黏膜脆性增加，容易破潰，同時(shí)唾液腺受到放射線損傷，導(dǎo)致唾液分泌量減少，口腔自潔作用降低，從而促進(jìn)了細(xì)菌、真菌和病毒在受損粘膜上增殖，從而加重口腔黏膜反響。病原微生物的傷害臨床分級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)0級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)WHO無(wú)癥狀和體征紅斑、輕度疼痛疼痛性紅斑，水腫，或潰瘍，但能夠進(jìn)食疼痛性紅斑，水腫或潰瘍，僅能進(jìn)流食不能進(jìn)食，需要腸外或腸內(nèi)支持NCI/CTC無(wú)癥狀和體征黏膜紅斑不連續(xù)的片狀偽膜反應(yīng)直徑≤1.5cm連續(xù)的偽膜反應(yīng)（連續(xù)斑塊）直徑>1.5cm壞死或深潰瘍，可能伴有輕微外傷或擦傷引起的出血RTOG無(wú)癥狀和體征黏膜紅斑不連續(xù)的片狀反應(yīng)直徑<1.5cm連續(xù)片狀反直徑>1.5cm壞死或深潰瘍，可能伴有出血臨床病癥預(yù)防措施premunition1.從放療的角度出發(fā)2.一般的口腔衛(wèi)生護(hù)理建議放療前進(jìn)行口腔科全面檢查、改善口腔衛(wèi)生。推薦患者每天飯后和睡前都要用軟牙刷和氟化牙膏刷牙，每月更換一次牙刷。所有牙齒外表必須刷，舌頭應(yīng)該輕輕刷，以幫助去除食物殘?jiān)图?xì)菌。每天至少使用一次牙線。此外，應(yīng)防止煙酒和酒精類漱口水。3.放療時(shí)辰一項(xiàng)對(duì)頭頸癌患者的放療時(shí)間和急性口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度作了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)上午組〔08-11:00h〕和下午組〔15:00-18:00h〕的Ⅲ/Ⅳ級(jí)黏膜炎分別為38%和26%(P=0.08)，這可能說(shuō)明了由于正常黏膜的細(xì)胞周期中存在晝夜節(jié)律，故通過(guò)改變照射時(shí)間來(lái)預(yù)防黏膜炎的發(fā)生率是可行的。.4.藥物預(yù)防01毛果蕓香堿初步研究發(fā)現(xiàn)，接受放療的患者使用毛果蕓香堿可以保存唾液腺功能，但仍然需要雙盲隨機(jī)研究來(lái)總結(jié)其預(yù)防粘膜炎的療效。02細(xì)胞因子全身給藥粒細(xì)胞集落刺激因子〔G-CSF〕和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔GM-CSF〕后，活化的嗜中性粒細(xì)胞的局部積累增強(qiáng)了口腔粘膜防御機(jī)制。03氨磷汀04護(hù)理與治療Nursingandtreatment1.黏膜修復(fù)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，表皮生長(zhǎng)因子等11種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子類藥物的臨床研究進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，這些藥物在修復(fù)口腔黏膜炎是有效的。缺乏有效的證據(jù)支持但MASCC/ISOO指南指出，頭頸部腫瘤放療中使用粒細(xì)胞集落刺激因子會(huì)降低局部腫瘤控制，因此，這仍需要更多的證據(jù)來(lái)支持。利膜平〔口腔潰瘍防護(hù)劑〕是一種假塑型流體，能覆蓋于黏膜外表形成黏附性保護(hù)涂層。每天4次，不放療的日子也需要使用，每次110-20mL，根據(jù)病情的程度而定。飯后喝睡前使用。2.涂層保護(hù)3.鎮(zhèn)痛治療目前臨床上常用利多卡因漱口液來(lái)緩解伴隨輕度疼痛的ROM，配方是：利多卡因、慶大霉素、地塞米松和入生理鹽水，但這沒(méi)有強(qiáng)烈的證據(jù)支持這一點(diǎn)。常見(jiàn)的鎮(zhèn)痛配方當(dāng)出現(xiàn)重度疼痛時(shí)，推薦使用嗎啡或芬太尼等強(qiáng)阿片類藥物。重度疼痛護(hù)理治療前需要送口腔黏膜拭子進(jìn)行細(xì)菌和真菌培養(yǎng)及做藥物敏感試驗(yàn)，指導(dǎo)抗菌藥物使用。LOREM1MASCC/ISOO指南和ESMO指南指出，強(qiáng)烈不推薦接受放療的頭頸部癌癥患者使用PTA抗菌含片〔多粘菌素、妥布霉素、兩性霉素B〕、BCoG〔桿菌肽、克霉唑、慶大霉素〕抗菌含片和PTA糊劑預(yù)防口腔黏膜炎〔Ⅱ〕。LOREM24.抗感染治療Buntzel等發(fā)現(xiàn)在未給予氨磷汀治療的14例患者中，有12例患者出現(xiàn)Ⅲ度或Ⅳ度的黏膜炎；給予氨磷汀組14例患者中未出現(xiàn)黏膜炎病〔P<0.01〕；12個(gè)月后對(duì)照組55%患者出現(xiàn)Ⅱ度黏膜炎，而氨磷汀組只有17%患者出現(xiàn)Ⅱ度的黏膜炎〔P=0.05〕。II度黏膜炎的治療氨磷汀為半胱氨酸衍生物硫磷酸鹽，在體內(nèi)可被堿性磷酸酶水解脫磷酸變?yōu)榛钚源x物――含自由巰基的WR-1065，發(fā)揮放療保護(hù)作用。氨磷汀作用Brizel等研究發(fā)現(xiàn)，氨磷汀組患者Ⅱ度及Ⅱ度以上急性口干發(fā)生率從78%減至51%〔P<0.0001〕；Ⅱ度及Ⅱ度以上晚期口干發(fā)生率從57%減至34%〔P=0.0019〕；1年以后給予氨磷汀的實(shí)驗(yàn)組的較對(duì)照組的腮腺分泌功能好〔72%vs49%；P=0.003〕。緩解口干5.細(xì)胞保護(hù)6.低能量激光治療A低能量激光治療〔LLLT〕通常是指二極管激光器,包括紅色和紅外線波長(zhǎng)，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧以及促炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6以及IL-8)的產(chǎn)生而起到治療ROM作用。作用CMASCC/ISOO指南根據(jù)多項(xiàng)臨床研究建議在不伴同步化療的頭頸部腫瘤放療患者中應(yīng)用波長(zhǎng)為632nm的LLLT預(yù)防口腔黏膜炎。指南共識(shí)B一篇綜述系統(tǒng)回憶了關(guān)于LLLT治療放射性黏膜炎的29篇文獻(xiàn)共30個(gè)研究，所有結(jié)果均提示LLLT能有效降低ROM的發(fā)生率及嚴(yán)重度，且不產(chǎn)生其他不良反響。臨床證據(jù)多吃富含維生素B、C、E的蔬果，如西紅柿、西瓜、胡蘿卜等。7.飲食護(hù)理水果蔬菜雞蛋羹含糖高的食物忌煙酒少量多餐，多吃軟食，如蒸煮谷物、土豆泥和雞蛋羹。遠(yuǎn)離含糖量高的食物和飲料，否那么易損壞牙齒。忌食過(guò)熱、過(guò)硬、過(guò)酸、辣、麻等食物，忌食煙酒，減少對(duì)潰瘍刺激，促進(jìn)潰瘍修復(fù)。本卷須知01進(jìn)食后漱口。023年內(nèi)不要拔牙，如必須拔牙，應(yīng)向牙科醫(yī)生說(shuō)明放療史，并在拔牙后遵醫(yī)囑使用抗生素。03有口腔感染時(shí)，需及時(shí)就診。關(guān)于利膜平的使用問(wèn)題問(wèn)：如果我放化療時(shí)出現(xiàn)口腔潰瘍，可以使用利膜平進(jìn)行護(hù)理嗎？答：可以的。利膜平是一種口腔潰瘍防護(hù)劑，當(dāng)出現(xiàn)口腔潰瘍，這說(shuō)明放射性口腔黏膜炎至少已經(jīng)到達(dá)2級(jí)〔WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)〕。這時(shí)候，如果疼痛感比較強(qiáng)烈，需要使用膜平噴劑殺菌止痛，再使用利膜平含漱，通過(guò)口腔粘膜涂層覆蓋保護(hù)黏膜，創(chuàng)造微環(huán)境促使口腔黏膜自我修復(fù)，以到達(dá)緩解治療口腔黏膜炎、口腔潰瘍的效果。問(wèn)：口腔潰瘍比較嚴(yán)重的，現(xiàn)在只能吃流食〔一般到達(dá)了3度〕，1瓶利膜平能起效嗎？答：這種情況至少需要使用2瓶以上利膜平才可以見(jiàn)效，因?yàn)闈兠娣e已經(jīng)到達(dá)了25-50%以上〔或潰瘍面積擴(kuò)大〕，黏膜細(xì)胞需要更多的時(shí)間來(lái)恢復(fù)，因此需要增加利膜平的量和使用次數(shù)，一天至少4次，每次需要含漱25毫升利膜平。問(wèn)：如果放療期間出現(xiàn)口干，是使用利膜平還是使用潤(rùn)口〔人工津〕？答：放療期間出現(xiàn)口干，是口腔潰