再生障礙性貧血中西醫(yī)研究進展文檔第一頁，共49頁。雖然各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見，男性多于女性，北方多于南方。據(jù)全國21個省、市、自治區(qū)的調(diào)查，再障年發(fā)病率為7.4／106，其中慢性再障為6.0／106，急性再障為1.4／106。祖國醫(yī)學無“再障”這一病名，依據(jù)臨床表現(xiàn)，屬于“血虛”、“血證”、“血枯”、“虛勞”、“虛損”、“髓勞”范疇，為內(nèi)傷虛損性疾病。第二頁，共49頁。（二）發(fā)病原因及機理再障的病因分先天性和后天獲得性二種，先天性再障(Fanconi貧血)占2.5％，多在10歲內(nèi)發(fā)病。后天獲得性再障，原因不明者，稱為原發(fā)性再障，占70.3％；能查明原因者稱為繼發(fā)性再障，占16.9％。實際上繼發(fā)性再障已有明顯增加。致病原因有以下幾種：第三頁，共49頁。

1．藥物因素：常見引發(fā)此病的藥物有氯霉素，解熱鎮(zhèn)痛劑及含有此類藥物的制劑，磺胺類藥，四環(huán)素，抗癌藥(包括抗白血病藥)，苯，三硝基甲苯，保泰松，異煙肼，驅(qū)蟲藥，殺蟲藥，無機砷，他巴唑等。2．電離輻射：如X線、Y線或中子，均能影響更新的細胞組織，破壞DNA和蛋白質(zhì)合成。第四頁，共49頁。3.生物因素：患病毒性肝炎后繼發(fā)再障，多在肝炎后2個月發(fā)病，病情嚴重，病死率高。此外，細菌感染，如分支桿菌感染，可引起全血細胞減少及再障。4．其他：妊娠可并發(fā)再障，機理不詳；陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)，約25％的PNH患者在病情的某一階段發(fā)生再障，反之亦然，稱為再障一陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征(AA-PNH)。在上述諸因素作用下，使造血干細胞受損(種子)，骨髓微環(huán)境缺陷(土壤），免疫機制異常(害蟲），致造血功能低下乃至衰竭。另外，還有遺傳傾向，紅細胞無效生成，鐵代謝異常等觀點。第五頁，共49頁。

中醫(yī)則認為由于六淫、七情、飲食不節(jié)、房勞等因素，傷及氣血，累及臟腑，影響了心、肝、脾、腎等臟的正常功能所致。心主血、肝藏血、脾統(tǒng)血，脾為后天之本。“血為水谷之精也，生化于脾”，“腎為先天之本”，“腎主骨、生髓、藏精”，“血為精所化”。當感受外邪，邪氣直中三陰經(jīng)，即太陰脾經(jīng)，少陰腎經(jīng)及厥陰肝經(jīng)，使其三臟受損；情志失調(diào)，七情妄行，惱怒太盛，思慮過度，傷及肝脾；飲食失調(diào)，損傷脾胃；房勞過度，耗傷腎精，使腎之陰陽虧損，精氣內(nèi)奪而引發(fā)血虛證候。第六頁，共49頁。《類證治裁》中曰：“凡虛損多起于脾腎，勞瘵多起于腎”，強調(diào)脾腎兩臟為虛損之關(guān)鍵。腎精虛損，腎陽不足則不能溫養(yǎng)五臟，因之心虛不能主血，脾虛不能統(tǒng)血，肝虛不能藏血，肺虛衛(wèi)外不固。因而虛損與腎的關(guān)系最為密切。急性再障發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴有嚴重的感染高熱及內(nèi)臟出血，故稱“急勞”，為造血之源腎精枯竭，外感溫熱毒所致。第七頁，共49頁。（三）診斷要點1、病史部分病人在發(fā)病半年內(nèi)有使用損傷造血系統(tǒng)藥物史，如撲熱息痛及含此藥的成藥、磺胺藥、氯霉素、化療藥等，或有黃疸型肝炎病史。第八頁，共49頁。2、癥狀與體征①貧血：起病有急有慢，常進行性加重，表現(xiàn)頭暈、乏力、心悸、氣短，面色、甲床蒼白。②出血：由血小板減少引起，表現(xiàn)為皮膚有出血點或紫癜、鼻衄、齒齦出血、婦女月經(jīng)過多等。③發(fā)熱：高熱多由感染引起，低熱如找不到感染灶，也可因嚴重貧血所致。④一般無脾臟腫大。第九頁，共49頁。3、實驗室檢查①一般檢查：血常規(guī)檢查可見全血細胞減少，急性型遠較慢性型為重。貧血呈正細胞、正色素型；白細胞與中性粒細胞均減少，淋巴細胞比例相對增高，中性粒細胞堿性磷酸酶活力增高；血小板顯著減少；網(wǎng)織紅細胞急性型<1%，慢性型可>1%。第十頁，共49頁。②骨髓穿刺檢查：重型、急性型者，絕大多數(shù)病例，多部位骨髓穿刺檢查顯示增生不良，粒、紅細胞減少，淋巴細胞及其他非造血細胞（漿細胞、組織嗜堿細胞及網(wǎng)狀細胞）增多，巨核細胞未見或極少，脂肪組織增多。慢性型者，胸骨和脊突多增生活躍，髂骨多增生減低。增生活躍的部位，紅細胞系增多，尤晚幼紅比例增多，巨核細胞明顯減少；增生減低的部位，紅系各階段均減少，淋巴細胞比例增多，巨核細胞缺乏。骨髓小粒中以非造血細胞為主，骨髓液中有較多油滴。第十一頁，共49頁。③骨髓活檢檢查：當骨髓穿刺不能確診時，可作骨髓活檢。特點是紅骨髓顯著減少，被脂肪組織所代替，并可見非造血細胞分布在間質(zhì)中。④其他檢查：血清鐵及鐵蛋白明顯增高;2／3病患抗堿血紅蛋白(HbF)輕度至中度增高；細胞遺傳學分析，多數(shù)患者骨髓細胞無染色體異常；骨髓閃爍照相，可見造血骨髓減少。第十二頁，共49頁。

（四）診斷標準1987年中華血液學會第四屆全國再生障礙性貧血學術(shù)會議修訂的再生障礙性貧血的診斷標準：①全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞絕對值減少；②一般無肝脾腫大；③骨髓檢查顯示至少一個部位增生減低或重度減低(如增生活躍，須有巨核細胞明顯減少，骨髓小粒成分中應見非造血細胞增多，有條件者應作骨髓活檢等檢查)；④能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血，急性造血功能停滯，骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細胞病等；⑤一般抗貧血藥物治療無效。第十三頁，共49頁。1、急性再生障礙性貧血（AAA，SAA—I）

（1）臨床：發(fā)病急，貧血呈進行性加劇，常伴嚴重感染，內(nèi)臟出血。（2）血象：除血紅蛋白下降較快外，須具備以下3項中的2項：①網(wǎng)織紅細胞<1%，絕對值<15×109/L；②白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值<0.5×109/L；③血小板<20×109/L。（3）骨髓象：①多部位增生減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多，如增生活躍須有淋巴細胞增多；②骨髓小粒非造血細胞及脂肪細胞增多。第十四頁，共49頁。

2、慢性再生障礙性貧血（CAA）

(1）臨床：發(fā)病慢，貧血、感染、出血較輕。(2）血象：血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、中性粒細胞及血小板值常較急性再障為高。(3）骨髓象：①三系或兩系減少，至少一個部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅(炭核）比例增多，巨核細胞明顯減少；②骨髓小粒中脂肪細胞及非造血細胞增加。(4）病程中如病情惡化，臨床血象及骨髓象與急性再生障礙性貧血相同，稱重型再生障礙性貧血II型（SAA—II）。第十五頁，共49頁。△近年來國際再障研究組織(IAASG)提出重癥型急性再障的診斷標準：

1．血液：①中性粒細胞<0.5×109／L；②血小板<20×109/L；③網(wǎng)織紅細胞<1％。2．骨髓：①骨髓增生低下；②骨髓增生減低，殘存造血細胞<30％。凡外周血①—③項，或其中任何兩項再加上骨髓中的兩項之一者，均符合重型急性再障的標準。第十六頁，共49頁。※診斷提示：

1．臨床上凡遇有紅細胞系、粒細胞系和血小板任何一種減少者，都應查全血上述三系及網(wǎng)織紅細胞。2．如有全血細胞及網(wǎng)織紅細胞減少，外周血白細胞分類未見特殊細胞，要想到再障，須作骨髓等檢查以確診。第十七頁，共49頁。3．對全血細胞減少的病人，作體格檢查時，要注意觸摸脾臟，有脾腫大者，高度懷疑不是再障。但在肝炎后再障，再障輸血后的血色病以及原有脾臟腫大基礎(chǔ)病又患再障者可有肝或脾腫大。4．對全血細胞減少的病人，除作骨髓及詳細血液學檢查以排除容易混淆的血液病外，應注意查尿常規(guī)，有蛋白尿者，須進一步查腎功能，以除外腎性貧血。第十八頁，共49頁。(五)治療思路及藥物

1、治療思路：依據(jù)再障發(fā)病機制的“三學說”，在80年代中期始采用SSL方案，即康力龍、一葉萩堿、左旋咪唑聯(lián)合應用。在以后的諸多藥物應用中，也基本上按照這條思路而延伸的。第十九頁，共49頁。2、藥物治療（1）慢性再障(CAA)1)雄性激素(Adr)：Adr是一類甾體化合物或類固醇，代表物質(zhì)是睪丸酮。近40多年來是治療CAA首選藥物，也是治療SAA的基礎(chǔ)藥物之一。Adr的常用制劑有：丙酸睪丸酮、康力龍、復康龍、達那唑、安雄、長效睪丸酮等。單用有效率為50-60％，聯(lián)合應用可達70-80％。療程應>半年。不良反應為肝功能損害及男性化。作用機理主要是促進造血干細胞增殖、分化。丙睪50-100mg，日一次肌注；康力龍2～4mg，日三次口服。第二十頁，共49頁。2)神經(jīng)興奮劑，如硝酸士的寧，一葉萩堿，莨菪堿(654-2)等。主要作用機理為改善骨髓造血微循環(huán)。3)免疫調(diào)節(jié)劑：如植物血凝素、左旋咪唑、胸腺素／胸腺肽、多抗甲素等。主要作用機理為調(diào)整免疫機能以利骨髓造血。4)微量元素類：如氯化鈷、硫酸錳、碳酸鋰、銅蘭蛋白等。主要作用為改善造血功能，供給造血原料。第二十一頁，共49頁。（2）急性再障(AAA)1）抗淋巴細胞球蛋白／抗胸腺細胞球蛋白(ALG／ATG)ALG／ATG是一種對免疫活性細胞及造血細胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細胞血清。是SAA的首選藥物，有效率為40％-70％。2)環(huán)孢菌素A(CsA)CsA是一種特異性較強的免疫抑制劑。近20年來已成為治療SAA的一線藥物，單用療效為40％-50％。不良反應主要為腎毒性，還有消化道反應，多毛癥，手顫，高膽紅素血癥及末梢神經(jīng)感覺異常等。第二十二頁，共49頁。

3)甲基強的松龍(MP)SAA在應用ALG／ATG、CsA條件不具備時可選用MP。單用MP療效較差，一般多與ALG／ATG、CsA、Adr聯(lián)用,有效率為60％左右。常規(guī)劑量為2mg／(kg·d)，療程4-8周。大劑量MP20-30mg／(kg·d)，每三天半量遞減，療程為一個月。其作用可能與抑制淋巴細胞增殖分化和增強NK細胞活性有關(guān)。大劑量MP治療的副作用明顯，有感染、庫欣綜合征、高血壓、高血糖、胃腸道出血、股骨頭缺血性壞死、精神異常等，臨床上應慎用。第二十三頁，共49頁。

4)環(huán)磷酰胺(CTX)CTX常用于SAA患者ALLO-BMT的預處理，有報道少數(shù)患者經(jīng)大劑量CTX預處理后未接受ALLO-BMT而恢復了自身造血機能，提示大劑量CTX單用治療SAA可能有效。需更大系列的臨床研究加以驗證。第二十四頁，共49頁。

5)大劑量免疫蛋白(HDIG)單用HDIG治療SAA鮮見報道，有人觀察與Adr合并治療SAA的有效率為45％，CAA的有效率為70％。HDIG較適用于下列情況(1)肝炎相關(guān)性再障(HAAA)伴肝腎功能損害者；(2)SAA合并感染者；(3)SAA伴血小板嚴重減少，出血重，輸血小板無效者。治療方案有二：l，0.4g／(kg·d)\5d;2，1.Og／(kg·d)X2d，均為靜脈輸注，間隔一個月可重復給藥。其作用可能為暫時性封閉單核一巨噬系統(tǒng)，封閉淋巴細胞上的IgGFc受體的抗體，并作用于帶有抑制性T細胞功能的Fc受體而發(fā)揮作用。副作用少見而輕微。第二十五頁，共49頁。6)造血細胞生長因子(HGFS)HGFs用于再障已10余年。國內(nèi)常用的HGFs有IL-3、IL-11、G-CSF、TPO和EPO等。因再障不缺HGFs，故單用常無效。與Adr、ALG／ATG、CsA等合用，作用為提高中性粒細胞水平，減少感染率，促進造血。GM-CSF或G-CSF用量為300ug／次，EPO為4000-6000U／次，每日或隔日給藥，療程>3個月。第二十六頁，共49頁。

7)骨髓移植(BMT)適應證：(1)重癥再障，粒細胞在<0.5×109／L以下，血小板在20×109／L以下，骨髓內(nèi)淋巴細胞在75％以上；(2)最好在確診后三個月內(nèi)進行；(3)年齡在20歲以下；(4)移植前輸血次數(shù)少者，最好未輸過血；(5)HLA配型相同。成功率約在50％以上。8)胎肝或臍血輸注。△支持及對癥療法：包括輸血、血小板；感染用抗生素。第二十七頁，共49頁。二、臨床及實驗研究

(一)辨證分型1．急性再障：臨床上常以熱毒偏盛和迫血妄行為主要表現(xiàn)，廊坊地區(qū)人民醫(yī)院將其分為兩型。①急勞髓枯溫熱型：以感染高熱和各部位出血傾向為主要臨床特征，癥見持續(xù)高熱，壯熱口渴，汗出熱不退，口腔潰爛，舌出血泡，齒鼻衄血，量多色紫暗，口內(nèi)血腥臭味難聞，皮下可見大片瘀血紫斑，尿血，便血，婦女月經(jīng)過多或淋漓不斷，重則血崩不止，心悸氣短，行動艱難，每因持續(xù)高熱或伴發(fā)顱內(nèi)出血而死亡，舌質(zhì)淡干無津，苔黃黑膩，脈象洪大數(shù)疾。治以涼血解毒，予涼血解毒湯(羚羊角粉：丹皮、生地、麥冬、茜草、板蘭根、黃芩、貫眾、蒼耳子、三七粉、琥珀、地膚子)。第二十八頁，共49頁。

②急勞髓枯虛寒型：面色蒼白，畏寒肢冷，倦怠乏力，形體虛胖，腰膝酸軟，大便稀溏，納食不佳，四肢皮下可見大片瘀斑，婦女月經(jīng)過多，或尿血，便血，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈弦滑無力。治以溫補脾腎，填精益髓，予以加味參芪仙補湯(人參、生黃芪、補骨脂、仙鶴草、當歸、雞血藤、仙靈脾、黃精、肉蓯蓉、肉桂、附片、熟地)。此外，亦有采用滋陰涼血，清熱解毒兼補氣之法。第二十九頁，共49頁。2．慢性再障：臨床分型歷經(jīng)三階段，60年代以前多按氣血辨證，分為氣虛、血虛、氣血兩虛三型；第二階段60—70年代，雖然按臟腑，陰陽辨證，但分型未統(tǒng)一，歸納有氣血兩虛型、心脾兩虛型、腎陰虛型、腎陽虛型、腎陰陽兩虛型、肝腎陰虛型和脾腎陽虛型七型之多。第三階段，80年代以后，于1982年在哈爾濱召開了中西醫(yī)結(jié)合血液病座談會，會上將慢性再障統(tǒng)一分為三型。第三十頁，共49頁。①陰虛型：除貧血癥狀外，并有低熱，手足心熱，盜汗；口渴思飲，出血，舌質(zhì)紅，苔凈，脈稍數(shù)。治以滋陰補腎，予大菟絲子飲、當歸首烏湯、歸芍地黃湯、左歸丸、六味地黃湯、生血補髓I號方、蒼潛玉龍湯、生血丸I號(常用藥物：大菟絲子、女貞子、枸杞于、首烏、當歸、熟地、山萸肉、旱蓮草、補骨脂、龜板膠、桑椹子、阿膠等)。第三十一頁，共49頁。

②陽虛型：除貧血癥狀外，并有怕冷、手足發(fā)涼、腰涼、夜尿、便溏、多無出血，舌質(zhì)淡、體胖、邊有齒痕，脈細或滑。治以補腎助陽，予生血丸I號、十四味建中湯、溫腎益髓湯、溫腎助陽湯、人參養(yǎng)榮湯、右歸丸等(常用藥物：仙茅、仙靈脾、葫蘆巴、鎖陽、肉蓯蓉、補骨脂、肉桂、黃芪、巴戟天、附于、茯苓、鹿茸等)。③陰陽兩虛型：除貧血癥狀外，并有手足心熱，盜汗，自汗，怕冷，口渴咽干，但不思飲，便溏，少量出血，舌淡苔白，脈細數(shù)或虛大而數(shù)。治以陰陽雙補，予陰虛、陽虛方合參。第三十二頁，共49頁。

除上述三型外，亦有人根據(jù)再障患者除有貧血癥狀外，伴有脅痛、刺痛、皮下瘀斑、肌膚甲錯、面色晦暗、舌質(zhì)暗有瘀斑，脈細或澀，提出了瘀血阻絡型，依據(jù)“瘀血不去，新血不生”的理論，在治療上以活血化瘀為主，并用補腎益氣填精之品，予桃紅四物湯、復元活血湯、活血益髓湯等(常用藥物：桃仁、紅花、當歸、丹參、三七、雞血藤等，加入益肝腎藥物)。還有人主張用“溫腎益髓，活血生新”的方法，認為補腎可刺激造血干細胞增殖，活血可改善微循環(huán)，有利于血細胞形成。常用補益方劑中加用活血化瘀藥。第三十三頁，共49頁。（二）治療結(jié)果1．急性再障：孫氏以清熱解毒涼血為主，兼以補腎生血，觀察30例，有效率為16.7％，一年生存率為9.74％，二年生存率僅為4.87％。河北廊坊地區(qū)人民醫(yī)院以滋陰補腎，涼血解毒和溫補脾腎，填精益髓為主，雄性激素為輔加強支持療法，使近期療效有所提高，觀察31例，治愈11例(35.5％)，緩解9例(29％)，明顯進步2例(6.5％)，無效4例(12.9％)，死亡5例(16.1％)。有作者中西藥合用治療急性再障48例，有效率達47.9％。第三十四頁，共49頁。2．慢性再障：楊崇禮等統(tǒng)計國內(nèi)2190例再障用雄性激素治療，總有效率為71％，國外報道50-70％；統(tǒng)計中醫(yī)四種主要治療方法的有效率：雙補氣血組為48％，健脾養(yǎng)血組為50％，滋陰補腎組為62.5％，溫補腎陽組為75％。70-80年代以中醫(yī)中藥為主，治療的1038例再障，有效率分別為50％-97.6％不等，平均為77.6％，治愈緩解率40.9％。80年代以來，病例數(shù)在20例以上的已發(fā)表文獻18篇共1553例中1321例有效(85.06％)。近期有效率較前明顯提高，遠期隨訪，五年生存率達88.01％-92.1％。第三十五頁，共49頁。觀察發(fā)現(xiàn)，多種療法中尤以補腎為主者療效最好。三種證型中，腎陽虛型及腎陰陽兩虛型療效較好，腎陰虛型療效較差。治療中證型可變，治法應隨證型而變。補腎中藥療程應大于半年，有效后應鞏固治療。觀察中發(fā)現(xiàn)，涼潤滋陰藥能緩解癥狀，溫熱補陽藥可改善造血功能，總結(jié)出治療再障“補腎為主，補氣為輔”；“補陽為主，滋陰為輔”；“先減癥，后生血”；“涼、溫、熱”等一系列治療規(guī)律。第三十六頁，共49頁。3．單方單藥：①馬錢子合七味湯②腦靈素⑧烏雞白鳳丸④血寶⑤云南花粉片⑥再障生血片⑦皂礬丸⑧牛骨髓、羊肝制劑胎盤粉、魚鰾膠、黃鼠狼粉等。第三十七頁，共49頁。4．證候客觀化的研究（微觀辨證）（1）T淋巴細胞亞群、紅細胞C3ｂ在各證型的分布研究。（2）微量元素在各證型含量特點。（3）各證型代謝組學特點。（4）……第三十八頁，共49頁。

（三）實驗研究再障的實驗研究，國內(nèi)主要在證型和藥物的療效機理方面進行探討。略第三十九頁，共49頁。三、中西藥結(jié)合治療思路、方案與我科實踐

治療再障，首先要分清是急性再障還是慢性再障，然后根據(jù)疾病不同階段，實施中西結(jié)合治療。1．急性再障的治療大致可以按急性期和穩(wěn)定期二個階段進行。在急性期，病情危重，多有嚴重的出血，宜先緩病勢，急則治其標，西藥用環(huán)孢素A(CsA)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、HDIG、HGFs、配合輸血，出血重者輸血小板，有感染者用抗菌素，控制好出血和感染；中藥方面，遇有發(fā)熱、出血、宜清熱解毒、涼血止血。發(fā)熱出血控制后，病情穩(wěn)定，緩則治本，中藥則當以滋陰補腎或陰陽雙補為主。其橫列式為：SAA治療=ALG／ATG+CsA+HDIG+GM-CSF(GCSF)+EPO+Adr+TPO+IL11+中藥(清熱解毒、涼血滋陰)第四十頁，共49頁。

2、慢性再障中的輕中型者，雖然可以單用中醫(yī)中藥治療，但起效慢，如能配合雄性激素等西藥，可以縮短療程，提高療效。重型病例必須中西醫(yī)結(jié)合治療。西藥用雄性激素、CSA、ALG／ATG、HDIG、HGFs等選用一種或兩種。貧血重者配合輸血。中醫(yī)藥治療應體現(xiàn)辨證論治原則，先確定是陰虛、陽虛或陰陽兩虛后，再選用相應的藥物。其橫列式為CAA治療=Adr+CsA+補腎中藥(滋陰補腎或溫陽補腎)或+活血化瘀藥第四十一頁，共49頁。3．無論急性再障還是慢性再障，也無論其在疾病初、中、后階段，還是在穩(wěn)定期、急性期，貧血是其共有的臨床表現(xiàn)，故均應加用當歸補血湯(黃芪、當歸)補益氣血；有出血者加用止血中藥（需辯證）；久治不愈有瘀血者，酌加雞血藤，丹參等活血化瘀之品，以期瘀血得去，新血得生。對服用康力龍有肝損害者，中藥可用茵陳、五味子、梔子等加入湯劑中，以保肝利膽，兼可制約補益藥滋膩、溫熱之性。第四十二頁，共49頁。4．我科實踐

腎陰虛型：造血I號（215例）治愈率30.8％有效率82.3％腎陽虛型：再障靈（60例）治愈率33.3％有效率88.8％早期治療，堅持治療(1-2年)，維持治療(2-3年)聯(lián)合治療(必要時)，合并癥治療(如感染)是取得療效的關(guān)鍵步驟，亦是保證持續(xù)療效的重要環(huán)節(jié)。輸血問題：防治感冒：調(diào)護：第四十三頁，共49頁。＊以腎為中心綜合療法理論與實踐理論基礎(chǔ)－－腎主骨