系統性真菌感染

的治療

金澄滔

200703065/9/20241系統性真菌感染Q1、如何配制兩性霉素B？

A1:……

Q2、氟康唑主要作用機理？

A2:……5/9/20242系統性真菌感染5/9/20243系統性真菌感染5/9/20244系統性真菌感染近年來，全身性真菌感染的發病率明顯地增加，引起全身性真菌感染的常見菌種中耐藥菌株不斷擴大。全身性真菌感染與機體的免疫功能降低有關?；颊哂捎诿庖吖δ車乐厥軗p，即使給予強力的經驗抗真菌治療，其預后仍是

很差，病死率高達70％以上。全身性真菌感染的抗真菌治療，已經成為臨床醫師們的一個棘手而緊迫的問題。

5/9/20245系統性真菌感染定義：真菌(fungus,fungi)是一大類有細胞壁和真核結構，不分根、莖、葉，不含葉綠素，以寄生或腐生方式存在于自然界中，能進行有性或無性繁殖的真核細胞型微生物。

5/9/20246系統性真菌感染真菌的分類：

粘菌門鞭毛菌亞門真菌界結合菌亞門*真菌門子囊菌亞門*擔子菌亞門芽胞菌綱半知菌亞門*絲胞菌綱腔胞菌綱5/9/20247系統性真菌感染結合菌亞門：分為2綱7目24科115屬，600余種

其中毛霉科、小克銀漢霉科、被孢霉科中某些種----接合菌病

蟲霉科—蛙糞霉、冠狀耳霉----蟲霉病5/9/20248系統性真菌感染子囊菌亞門：6綱1959屬，15000余種，主要特征上有性生殖產生子囊和子囊孢子

包括：青霉、曲霉、小孢子菌屬、毛癬菌屬和組織胞漿菌等有性期

5/9/20249系統性真菌感染半知菌亞門：3綱1825個屬，約15000種。

包括：酵母、隱球菌屬、念珠屬、紅酵母屬、絲孢酵母屬、皮膚癬菌、青霉、曲霉部分雙相真菌等。

5/9/202410系統性真菌感染真菌按菌落形態可分兩大類

霉菌（mould）：多細胞，菌絲、孢子

酵母（yeast）：單細胞，芽生孢子，無菌絲，有或無子囊；酵母樣真菌無子囊而有菌絲。

5/9/202411系統性真菌感染真菌的基本結構：菌絲和孢子

菌絲：有隔、無隔，形態

5/9/202412系統性真菌感染醫學真菌檢驗

常規檢查法主要包括：①形態學檢查(直接鏡檢+染色鏡檢)。②培養檢查。③組織病理學檢查。特殊檢查主要包括：①血清學方法。②分子生物學方法。5/9/202413系統性真菌感染臨床樣本的采集與處理

皮屑

甲屑

毛發

膿液

血液體液痰液糞便組織5/9/202414系統性真菌感染并發全身性真菌感染的高危因素

各種癌癥

人類免疫缺陷病毒綜合征

器官和骨髓干細胞移植的接受者

廣譜抗生素、激素和其它免疫抑制藥的應用

侵害性治療方法的發展

各種慢性消耗性疾病

院內感染

超低體重嬰兒也經常發生全身性真菌感染

5/9/202415系統性真菌感染醫師要基于以下情況來進行抗真菌治療

1、患者的臨床狀況

2、內科醫師對所分離病原體種類和藥物敏感性的了解

3、藥物的毒副作用

4、患者是否有影響藥物清除率的器官功能損傷

5、患者既往是否用過抗真菌藥

5/9/202416系統性真菌感染選擇藥物時還要考慮到藥物抗菌譜、藥物敏感性、藥代動力學和藥效動力學、已公布的臨床療效、潛在毒副作用以及藥物的花費。

5/9/202417系統性真菌感染新近發展的抗真菌藥物

按其作用機制分為4大類

5/9/202418系統性真菌感染1、改變細胞膜功能的兩性霉素B及其脂質劑型；

2、抑制DNA或核糖核酸合成的氟胞嘧啶；

3、抑制麥角甾醇生物合成的三唑類；

4、作用于細胞壁的，如抑制葡聚糖合成的制假絲單胞菌素。

5/9/202419系統性真菌感染兩性霉素B

兩性霉素B抗真菌譜廣、具有殺真菌能力、形成耐藥的危險性低和價格較低，但由于它的毒性作用，尤其是對腎臟的毒性反應，因此在應用上受到了很大的限制，更難應用于預防。

幾乎所有患者都出現不同程度的腎功能損害。肝毒性較少見。電解質紊亂導致低鉀、心率失常。5/9/202420系統性真菌感染作用機理與真菌細胞膜上固醇結合，造成膜的通透性改變，細胞內容物流出導致真菌死亡。5/9/202421系統性真菌感染兩性霉素B脂質體

二性霉素B脂質體是雙層脂質體內含有AMB的一種新制劑，其脂質體可加強藥物的穩定性及使AMB盡可能在疏水層中保留最大的藥量，降低與機體中膽固醇的結合而增強對麥角固醇的結合，從而發揮其最大的殺菌效能。

5/9/202422系統性真菌感染適應癥新型隱球菌、白色念珠菌、熱帶念珠菌、酵母菌、曲霉菌等敏感菌引起的敗血癥、心內膜炎、腦膜炎，腹腔、肺部、尿路感染等。皮膚＆毛發廯菌大多耐藥。5/9/202423系統性真菌感染兩性霉素B脂質體用法用量起始0.1mg/kg/日，注射用水溶解后加到5％葡萄糖500ml靜滴，不超過30滴每分。如無毒副反應，第二天開始劑量增加0.25mg/kg/-0.5mg/kg/日，逐日到維持劑量1-35mg/kg/日。輸注濃度不大于0.15mg/ml。5/9/202424系統性真菌感染兩者皆不可用氯化鈉溶液稀釋。5/9/202425系統性真菌感染三唑類抗真菌制劑主要有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑（活力康唑voriconazole）在應用。三唑類藥是抗真菌藥中發展最快的，到目前為止，已發展到71種，但大部分仍處于I期以前試驗階段。5/9/202426系統性真菌感染還有以下2種已進人Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗階段諾伏康唑(ravuconazole)帕索康唑(pasoconazole)5/9/202427系統性真菌感染作用機理抑制甾醇生物合成5/9/202428系統性真菌感染氟康唑適應癥念珠菌、新型隱球菌、小孢子菌屬和毛廯菌屬等敏感菌等引起的感染。非白色念珠菌不敏感。5/9/202429系統性真菌感染氟康唑用法用量念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其它侵入性念珠菌感染，通常第一天400mg，以后每天200mg。根據療效可增加到400mg。隱球菌腦膜炎和其他隱球菌感染，通常第一天400mg，以后每天200-400mg。口咽部念珠菌，通常50-100mg，一天一次，連續7-14天。其他參考說明書。5/9/202430系統性真菌感染伊曲康唑適應癥皮膚廯菌、酵母菌曲霉屬、申克孢子絲菌等多種酵母菌和真菌引起的曲霉病、念珠菌病、隱球菌病和組織胞漿菌病。5/9/202431系統性真菌感染伊曲康唑用法用量第一、二天每天2次，每次200mg，靜滴一個小時。第三天起1天一次200mg，靜滴一個小時。只能用自帶的氯化鈉溶解。5/9/202432系統性真菌感染卡泊芬凈是葡聚糖合成酶抑制劑。通過抑制β1-3-葡聚糖酶(而β1-3-葡聚糖是許多病原性真菌的細胞壁的重要成分)而起到抗細胞壁的作用。5/9/202433系統性真菌感染尼可霉素幾丁質合成酶抑制劑。5/9/202434系統性真菌感染富含葡聚糖和幾丁質的真菌細胞壁是真菌的特有結構，其作用是維持細胞內的膨脹壓力．保持菌體的完整性，若其受到破壞必導致菌體的溶解而哺乳動物的細胞上沒有細胞壁，因此這類藥具有高效低毒的特點，是抗真菌新藥的研發方向。

5/9/202435系統性真菌感染卡泊芬凈對其他醫學真菌有很好的抗菌效果，但唯對新生隱球菌和鐮刀菌體內外活性均差；再者，不管是傳統的兩性霉素B還是新研制的唑類抗真菌藥物，對毛霉引起的感染仍不能藥到病除。這些事實均說明抗真菌新藥的研制仍任重道遠。

5/9/202436系統性真菌感染輔助治療

主要是基因治療或免疫治療－用疫苗或細胞因子，其中集落刺激因子當前無大的進展，而粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)，粒細胞集落刺激因子(G－CSF)，干擾素和白介素12主要作為深部真菌病的輔助治療。5/9/202437系統性真菌感染下列真菌可能天然耐藥兩性霉素B 氟康唑 5-氟胞嘧啶白吉利毛孢子菌 杜伯林念珠菌 白念珠菌葡萄牙念珠菌 克柔念珠 非白念珠菌土曲霉 光滑念珠菌 新型隱球菌帚霉菌 葡萄牙念珠菌 曲霉菌屬 鐮孢菌屬 挪威念珠菌 雙相型真菌S.apiospermum 曲霉菌屬5/9/202438系統性真菌感染如何確定療程？對深部真菌病的治療而言