藥物合成反應，第三章，?；磻攀?/p>

1定義：有機物分子中O、N、C原子上導入酰基的反應?；旱?頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2分類：根據接受酰基原子的不同可分為：氧?；?、氮酰化、碳?；?意義：藥物本身有?；铣墒侄?/p>

第3頁,共149頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平第4頁,共149頁，2024年2月25日，星期天常用的?；噭┑?頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第一節酰化反應機理一、電子反應機理1.親電反應機理1）單分子歷程-酰鹵、酸酐第6頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2）雙分子歷程酰化速率與?；瘎┖捅货；餄舛染嘘P系，為動力學二級反應。第7頁,共149頁，2024年2月25日，星期天3）?；瘎┑膹娙蹴樞騔的電負性越大，離去能力越強，其?；芰υ綇?。判斷方法為：HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越強第8頁,共149頁，2024年2月25日，星期天4）被酰化物的活性親核能力越強，越容易?；?，可以根據被?；颮-YH堿性來衡量RNH2>ROH>RHR的影響：在O，N酰化中，R=Ar時，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOHR的影響：立體位阻大，酰化困難第9頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2.親核反應機理極性反轉-a氰醇衍生物T,1976,32,1943二、自由基反應機理產物復雜，應用有限第10頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第二節氧原子的?；磻?/p>

是一類形成羧酸酯的反應是羧酸的酯化反應是羧酸衍生物的醇解反應第11頁,共149頁，2024年2月25日，星期天一、醇的氧?；?)羧酸為?；瘎?/p>

提高收率:

加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。第12頁,共149頁，2024年2月25日，星期天酯化反應的機理*1加成－消除機理雙分子反應一步活化能較高質子轉移加成消除四面體正離子-H2O-H+按加成－消除機制進行反應，是酰氧鍵斷裂第13頁,共149頁，2024年2月25日，星期天*

3oROH按此反應機理進行酯化。*由于R3C+易與堿性較強的水結合，不易與羧酸結合，故逆向反應比正向反應易進行。所以3oROH的酯化反應產率很低。*2碳正離子機理屬于SN1機理該反應機理也從同位素方法中得到了證明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2O-H+按SN1機理進行反應，是烷氧鍵斷裂+(CH3)3COH+H2O第14頁,共149頁，2024年2月25日，星期天僅有少量空間位阻大的羧酸按此反應機理進行*3?；x子機理H2SO4(濃)-H+屬于SN1機理78%CH3OH第15頁,共149頁，2024年2月25日，星期天醇的結構對?；磻挠绊懥Ⅲw影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇叔碳正離子傾向與水反應而逆轉（3）影響因素①醇結構影響：親核試劑第16頁,共149頁，2024年2月25日，星期天電子效應的影響羥基a位吸電子基團通過誘導效應降低O上電子云密度，使親核能力降低芐醇、烯丙醇由于p-p共軛，使活性降低第17頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②羧酸的結構：親電試劑R帶吸電子基團-利于進行反應；R帶給電子不利于反應R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進攻有位阻，不利于反應進行羰基的a位連有不飽和基和芳基，除誘導效應外，還有共軛效應，使酸性增強第18頁,共149頁，2024年2月25日，星期天③催化劑i提高羧酸反應活性(a)質子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等(b)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)第19頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例第20頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(c)DCC二環己基碳二亞胺

DCC催化作用下易于形成酰基碳正離子第21頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例：

第23頁,共149頁，2024年2月25日，星期天ii用來提高醇的反應活性偶氮二羧酸酯法（DEAD）——活化醇制備羧酸酯第24頁,共149頁，2024年2月25日，星期天Mitsunobureaction.

第25頁,共149頁，2024年2月25日，星期天反應機理：第26頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點①伯醇酯的制備第28頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②仲醇酯的制備薄荷醇第29頁,共149頁，2024年2月25日，星期天③叔醇酯的制備第30頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2.羧酸酯為?；瘎?1)反應通式酯交換法R2、R1要求？第31頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理①酸催化機理：-增強羧酸酯的活性第32頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②堿催化機理增強醇的活性第33頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素羧酸酯結構的影響如a位有吸電子基團，將增強其活性短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用在RCOOR1中，R1OH酸性越強，酯的酰化能力越強第34頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例：局麻藥丁卡因第35頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）

第36頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成第37頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②活性酯的應用i羧酸硫醇酯

第38頁,共149頁，2024年2月25日，星期天ii羧酸吡啶酯第39頁,共149頁，2024年2月25日，星期天iii羧酸三硝基苯酯Cl-TNB：氯代三硝基苯第40頁,共149頁，2024年2月25日，星期天iv羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）第41頁,共149頁，2024年2月25日，星期天V苯并三唑酯苯并三唑苯并三唑酯第42頁,共149頁，2024年2月25日，星期天3酸酐為?；瘎?）反應通式第43頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理①H+

催化②Lewis酸催化

第44頁,共149頁，2024年2月25日，星期天③堿催化:無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸劑；有機堿：吡啶，Et3N第45頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素催化劑的影響三氟甲磺酸鹽催化：Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比吡啶類更有效三氟甲磺酸結構式：第46頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點單一酸酐應用有限，一般使用混合酸酐i羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化，臨時制備）第47頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第48頁,共149頁，2024年2月25日，星期天ii羧酸-磺酸混合酸酐

iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐

Yamaguchi酯化第49頁,共149頁，2024年2月25日，星期天iv羧酸-磷酸混合酸酐BOP-ClDPPA第50頁,共149頁，2024年2月25日，星期天其它混合酸酐

第51頁,共149頁，2024年2月25日，星期天4.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)(1)反應機理Lewis酸催化

第52頁,共149頁，2024年2月25日，星期天堿催化第53頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例

第54頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（4）應用特點①選擇性酰化有機錫體系實現選擇性?；?,2-二醇的?；?5頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②叔醇的?；尤階g+、Li+鹽，提高收率第56頁,共149頁，2024年2月25日，星期天5酰胺為酰化劑(活性酰胺)

選講第57頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（3）應用特點①酰基咪唑為酰化劑

第58頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②PTT為?；瘎┻m用于對酸、堿均不穩定醇的?；磻谥行詶l件下進行第59頁,共149頁，2024年2月25日，星期天羧酸需要活化10為活性中間體一個五元雜環用來活化例第60頁,共149頁，2024年2月25日，星期天活化試劑為CDI優點：酸的活化、酰化、硝基還原可在同一溶劑中進行-EtOAc第61頁,共149頁，2024年2月25日，星期天MechanismN上無孤對電子參與共振，鍵更易斷裂N-H的化學位移第62頁,共149頁，2024年2月25日，星期天6.乙烯酮為酰化劑(乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法第63頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第64頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第65頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

二酚的氧?；脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯第66頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

第67頁,共149頁，2024年2月25日，星期天酸酐為?；瘎├?/p>

第68頁,共149頁，2024年2月25日，星期天選擇性?；?9頁,共149頁，2024年2月25日，星期天相轉移條件下，利用酚羥基與堿性催化劑成鹽的性質，選擇性?；旱?0頁,共149頁，2024年2月25日，星期天縮略語-結構對照1.AIBN2.9-BBN第71頁,共149頁，2024年2月25日，星期天3.BINOL4.Bn5.Bz6.Boc第72頁,共149頁，2024年2月25日，星期天7.BOP-Cl8.Cbz9.CDI第73頁,共149頁，2024年2月25日，星期天10.CSA11.DABCO12.DBN1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene第74頁,共149頁，2024年2月25日，星期天13.DBU1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene14.DCC15.DDQ第75頁,共149頁，2024年2月25日，星期天16.DEAD17.DHP18.DIAD第76頁,共149頁，2024年2月25日，星期天19.DIBAL20.DIC21.DMAP第77頁,共149頁，2024年2月25日，星期天22.DMF23.DMP24.EDCI第78頁,共149頁，2024年2月25日，星期天25.Fmoc26.HMPA/HMPT第79頁,共149頁，2024年2月25日，星期天27.HOBt28.IBX29.LAH第80頁,共149頁，2024年2月25日，星期天30.LDA31.m-CPBA32.PMB第81頁,共149頁，2024年2月25日，星期天33.NBS/NCS34.NMM/NMO35.PCC/PDC第82頁,共149頁，2024年2月25日，星期天36.PTSA/PPTS37.Red-Al第83頁,共149頁，2024年2月25日，星期天38.TEA/TFA/TFAA39.TBHP40.TCCA第84頁,共149頁，2024年2月25日，星期天41.TMEDA/DMEDA42.DPPA第85頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第三節氮原子上的?；磻?/p>

比羧酸的反應更容易，應用更廣一、脂肪氨-N?；?6頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第87頁,共149頁，2024年2月25日，星期天1.羧酸為?；瘎?/p>

（1）DCC為催化劑（2）活性磷酸酯為催化劑第88頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2羧酸酯為?；瘎├?9頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例第90頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

3酸酐為?；瘎┑?1頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第92頁,共149頁，2024年2月25日，星期天如用環狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺第93頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

4酰氯為?；瘎┑?4頁,共149頁，2024年2月25日，星期天二、芳胺N-酰化第95頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

第96頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

第四節碳原子上的?；磻?/p>

一、芳烴的C-?；?/p>

1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(1)反應通式第97頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（2）反應機理第98頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第99頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素①?；瘎┑挠绊慖.酰化劑的影響acylatingagentsbesidesacylhalidesare:aromaticandaliphaticcarboxylicacids,anhydrides,ketenesandesters.acyliodidesareusuallythemostreactive,whileacylfluoridesaretheleastreactive(I>Br>Cl>F)第100頁,共149頁，2024年2月25日，星期天ii酰化劑結構的影響

第101頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第102頁,共149頁，2024年2月25日，星期天用酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環和得芳酮衍生物第103頁,共149頁，2024年2月25日，星期天②被酰化物的影響substratesthatundergotheFriedel-Craftsalkylationarealsoeasilyacylated

andinmostcaseselectron-richsubstrates.nopolyacylatedproductsareobserved,since,aftertheintroductionofthefirstacylgroup,thesubstratebecomesdeactivated;第104頁,共149頁，2024年2月25日，星期天unprotectedLewisbasicfunctionalgroups(e.g.,amines)arepoorsubstrates,sincetheacylationwillpreferentiallytakeplaceonthesefunctionalgroupsinsteadofthearomaticring;第105頁,共149頁，2024年2月25日，星期天③催化劑的影響mostoftenusedcatalystsare:AlX3,lanthanidetriflates,zeolites,proticacids(e.g.,H2SO4,H3PO4),FeCl3,ZnCl2,PPA;unlikeinthealkylations,Friedel-Craftsacylationsrequiresubstantialamountsofcatalyst(slightlymorethanoneequivalent),sincetheacylatingagentitselfcoordinatesoneequivalentofLewisacid,andthereforeexcessisneededtoobservecatalysis;第106頁,共149頁，2024年2月25日，星期天OnedrawbackoftheFriedel-CraftsacylationisthattheLewisacidcatalystusuallycannotberecoveredattheendofthereaction,sinceitisdestroyedinthework-upstep.recentstudiesshowedthattheuseofheterogeneouscatalysts(mainlyzeolites)makesthisimportantreactionmorefeasibleonanindustrialscale.第107頁,共149頁，2024年2月25日，星期天④溶劑的影響

CCl4,CS2惰性溶劑最好選用.第108頁,共149頁，2024年2月25日，星期天2.Hoesch反應酚或酚醚在氯化氫和氯化鋅等Lewis酸的存在下，與腈作用，隨后進行水解，得到?；踊蝓；用训?09頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（2）機理Hoesch-芳酮與Gattermann-芳醛類似，第110頁,共149頁，2024年2月25日，星期天（3）影響因素：要求電子云密度高，即苯環上一定要有2個供電子基（一元酚不反應）第111頁,共149頁，2024年2月25日，星期天最終產物為苯甲醛（適用于酚類及酚醚類芳烴）3.Gattermann反應(Hoesch反應的特例)芳香化合物在三氯化鋁或二氯化鋅存在下與HCN和HCl作用所發生的芳環氫被甲?；〈姆磻?。

第112頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第113頁,共149頁，2024年2月25日，星期天Gattermann-Kochformylation第114頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第115頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(1)athighCOpressure(100-250atm)thereactionrateincreasessignificantlyandevennon-activatedaromatics(chlorobenzene,benzene)canbeformylated;(2)acarrier/activator(Cu2Cl2,TiCl4orNiCl2)forthecatalystisnecessaryatatmosphericpressure;however,noactivatorisneededathighpressure第116頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(3)monosubstitutedsubstratesareformylatedalmostexclusivelyattheparaposition,butwhenthereisalreadyaparasubstituentpresentinthesubstrate,theformylgroupisintroducedattheorthoposition;(4)theneedforhighpressuresrendersthismethodmainlyusefultoindustrialapplications第117頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(5)ThemaindrawbackoftheGattermannformylationwasthatitcalledfortheuseofanhydrousHCN,whichisaverytoxiccompound;(6)R.AdamsgenerateditinsitualongwithZnCl2byreactingZn(CN)2withHClinthepresenceofthearomaticsubstrate(Adamsmodification);第118頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(7)OthermodificationsusedNaCNandCNBrsuccessfullyinsteadofHCN;(8)Aseriouslimitationofbothtitlereactionsisthattheycannotbeusedfortheformylationofaromaticaminesduetonumeroussidereactions.第119頁,共149頁，2024年2月25日，星期天4Vilsmelier反應用N-取代甲酰胺作?；瘎?，三氯氧磷催化芳環甲?；姆磻?20頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第121頁,共149頁，2024年2月25日，星期天

反應機理

Vilsmeier-Haackformylation

第122頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第123頁,共149頁，2024年2月25日，星期天例第124頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第125頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(1)theVilsmeierreagentispreparedfromanyN,N-disubstitutedformamidebyreactingitwithanacidchloride(e.g.,POCl3,SOCl2,oxalylchloride);(2)mostoftenthecombinationofDMFandPOCl3isusedandtheresultingVilsmeierreagentisusuallyisolatedbeforeuse;第126頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(3)mostlyelectron-richaromaticorheteroaromaticcompoundsaswellaselectron-richalkenesand1,3-dienes11aresubstrates;(4)thetransformationisregioselectivefavoringthelessstericallyhinderedposition.第127頁,共149頁，2024年2月25日，星期天5Reimer-Tiemann反應芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，也能發生芳環氫被甲?；〈姆磻凶鯮eimer-Tiemann反應。

第128頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第129頁,共149頁，2024年2月25日，星期天第130頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(1)itistheonlyelectrophilicaromaticsubstitutionreactionthatoccursunderbasicconditionsinaproticsolvent;(2)phenols,naphthols,alkyl-,alkoxy-,andhalogenatedphenols,salicylicacidderivatives,heterocyclicphenolssuchashydroxyquinolinesandhydroxypyrimidines,aswellaspyrrolesandindolesundergoformylationunderthereactionconditions;第131頁,共149頁，2024年2月25日，星期天(3)theregioselectivityisnothigh,butortho-formylproductstendtopredominate;(4)whentheortho-positionisalreadysubstituted,para-formylphenolsareobtained(5)whenthereactionisconductedinthepresenceofcyclodextrins,thep-formyl