多發性硬化(multiplesclerosisMS)1整理版ppt多發性硬化

多發性硬化是是一種免疫介導的中樞神經系統慢性炎性脫髓鞘性疾病。最終導致中樞神經系統髓鞘脫失、少突膠質細胞損傷，部分可累及軸突及神經元細胞。MS病灶具有時間和空間多發的特點。中樞神經系統中的髓鞘：少突膠質細胞(oligodendroglia)突起末端的扁平薄膜包卷并反復環繞軸突形成;周圍神經系統中的髓鞘：施旺細胞(Schwanncell)的雙層細胞膜反復環繞軸突所構成的板層結構。髓鞘(Myelinsheath)2整理版ppt3整理版ppt以往研究認為，緯度愈高MS患病率愈高，南北半球亦然。大部分歐洲、以色列、加拿大、美國北部、澳大利亞西南部等地區患病率較高，高于30/10萬，然而近年來某些地區流行病學調查結果與之相悖。比如西西里島的流行病學調查。女性患MS機率高于男性，男女之比為1.8:1。女性平均發病年齡小于30歲，男性略晚。

MS發病危險年齡為10～60歲，在MS患者中10歲前發病者僅占0.3-0.5%，兒童期后發病率增加，30歲達高峰，60歲以后發病率很低。多發性硬化流行病學4整理版ppt近年來研究發現MS種族易感性有很大差別。英國高加索人群、北歐斯堪的納維亞半島及北美MS患病相當普遍，而地中海國家少見，東方、印度、非洲和土著居民中極少。白種人MS患病多見，南非黑種人發病率偏低，有色人種及亞洲人發病率介于白種人與黑種人之間，而且即使在一個國家內部也有很大差別。多發性硬化流行病學5整理版ppt多發性硬化病因學感染因素：如麻疹病毒，以及具有與人醇醛基轉移酶(TAL-H)交叉免疫性表位的EB病毒和Ⅰ型單純皰疹病毒均可能激發MS的發生。6整理版ppt多發性硬化病因學細胞免疫因素：由于免疫易感基因的存在，抗自身抗原免疫細胞的克隆，分子模擬機制與杭自身髓鞘免疫細胞系的激活，活化后的T細胞隨即通過BBB，遇到特異性的MHC-抗原復合物，則駐留CNS系統中，發揮免疫效應。小膠質細胞在靜止狀態下只表達少量的MHC類分子、CD45、CD14、Fc受體。但這足以誘導活化的T細胞，特別是Th1細胞與其相作用，使這些細胞駐留在CNS中，并進一步激活，分泌大量的細胞因子，其中作用最強的是干擾素γ(IFN-γ)與腫瘤壞死因子(TNF)。反過來又使靜止的小膠質細胞激活，激活后小膠質細胞表達更多的MHCⅡ類分子及粘附因子，分泌多種細胞因子，具有APC的功能，募集更多的Th1，擴大免疫事件。7整理版ppt體液免疫因素：B細胞激活的Th1細胞能分泌多種促炎性細胞因子，免疫耐受的B細胞可產生多種自身抗體，導致組織損害。

這些自身抗體包括前體少突膠質細胞膜蛋白(AN-2)；2’-3’-環核苷酸3’磷酸二酯酶(CNP

)；腦干可溶性凝集素(CSL)熱休克蛋白-60鞘相關糖蛋白(MAG)鞘堿性蛋白(MBP)；少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(MOG)；少突膠質細胞特異性蛋白(OSP)；蛋白脂質蛋白(PLP

)；人醇醛基轉移酶(TAL-H)。

自身抗體通過如下機制引起脫髓鞘：ADCC作用；通過激活自然殺傷細胞、巨噬細胞的Fc受體釋放炎性介質；髓鞘的調理素作用以及膜攻擊復合體的形成。多發性硬化病因學8整理版ppt多發性硬化病因學并不是人類的MBP、PLP、MOG全部氨基酸序列都具有抗原性，只有髓鞘蛋白中的某些序列具有抗原性。例如PLP的第139-151氨基酸序列的抗原性最強，常用來免疫動物制成EAE模型。9整理版ppt遺傳因素：MS具有明顯的家族傾向，遺傳易質性在MS發病中也起重要作用，可能是多基因產物相互作用的結果。HLA是最初被證實，也是目前唯一被公認與MS密切關聯的基因，研究發現其與HLAⅡ類抗原HLA-DR2相關。多發性硬化病因學多發性硬化的具體發病機制至今不明10整理版ppt多發性硬化病理中樞神經系統內多發脫髓鞘斑塊是本病的特征性表現，多分布于腦室周圍和腦白質小靜脈周圍，隨著病情好轉可有反應性的膠質細胞增生，也可見軸索損害。11整理版ppt多發性硬化臨床表現1.運動癥狀最為多見，發生率為83%以上。開始為下肢無力、疲勞、沉重感，繼而變為痙攣性截癱、四肢癱，亦有偏癱或單癱，伴有腹壁反射消失、腱反射亢進和病理反射陽性。2.視神經受累約46%以上的患者發生視神經炎，多從一側開始，再侵犯另一側，亦有雙眼在短時間內先后受累，表現為視物模糊、中心暗點、視野缺損、色覺異常、眼球轉動時球后疼痛等。多數患者視力障礙發生較急，有視力障礙者多有緩解—復發的特點。早期眼底無改變，后期可見視神經萎縮和球后視神經炎；視野改變可有雙顳側偏盲、同向性偏盲等。多數患者視力可于數周后開始改善，半數患者可遺留顳側視乳頭蒼白。12整理版ppt3.眼球震顫與眼肌麻痹約半數患者有眼球震顫，以水平性最多見，亦有水平加垂直、水平加旋轉及垂直加旋轉等。約1/3患者有眼肌麻痹。最常見者為核間性眼肌麻痹，為內側縱束受累所致。多表現為雙側，復視是其常見主訴。若遇患者同時存在核間性眼肌麻痹和眼球震顫，則應高度懷疑患有MS的可能。4.共濟失調半數患者表現為斷續性言語、四肢意向性震顫、隨意運動及步態的共濟失調。眼球震顫、意向性震顫和吟詩樣語言稱為Charcot三主征，先前認為此為臨床診斷標準，但以后發現Charcot三主征僅見于部分晚期患者，并非常見癥狀，亦非特有癥狀。多發性硬化臨床表現13整理版ppt5.感覺癥狀半數以上患者有感覺異?；蜻t鈍、單肢痛性發作、陣發性瘙癢、行走時如踩棉花感等，檢查時可發現痛溫覺減退或缺失、深感覺障礙、Romberg征陽性等。部分患者可出現Lhermitte征或痛性強直性痙攣。Lhermitte征為頸髓受累征象，即當頸部過度前屈時，自頸部出現并沿肩背部或脊柱向下擴散的針刺樣或觸電樣不適感，可傳導至大腿前內側，甚至可到達小腿和足部。痛性強直性痙攣是四肢放射性異常疼痛感，使該部位發生強直性痙攣，經數十秒消失，可因手指運動或受刺激而誘發。多發性硬化臨床表現14整理版ppt6.其他顱神經受損體征面神經麻痹(多為中樞性)，耳聾、耳鳴、幻聽(迷路聯系受損)，眩暈和嘔吐(前庭聯系受損)，咬肌無力等，病變多在腦橋。構音障礙和吞咽困難，病變在延髓；小腦病變亦可引起咽喉部肌肉共濟失調而致構音和吞咽障礙。另外，較少見的癥狀還有舌肌癱瘓、三叉神經痛或面部感覺缺失。7.其他癥狀可有精神障礙，如抑郁、易怒、脾氣暴躁、或淡漠、嗜睡、反應遲鈍、猜疑、迫害妄想等，較少見的有欣快、興奮等。脊髓受累時可發生膀胱直腸功能障礙，如尿流不暢、尿急、尿頻和尿失禁等，尿潴留較少見。自主神經受累，可出現性功能障礙、半身多汗和流涎等。多發性硬化臨床表現15整理版ppt多發性硬化臨床分型

復發緩解型MS(RelapsingRemittingMultipleSclerosis，RRMS)，MS的最常見病程類型，80％MS患者發病初期為本類型，表現為明顯的復發和緩解過程，每次發作均基本恢復，不留或僅留下輕微后遺癥。隨著病程的進展多數在5~15年內最終轉變為SPMS。

繼發進展型MS(SecondaryProgressiveMultipleSclerosis，SPMS)，RRMS后的一個病程類型，表現為在復發緩解階段以后，疾病隨著復發不能完全緩解并留下部分后遺癥，疾病逐漸緩慢加重的過程。RRMS患者中約50%在10年內/80%在20年內轉變為本型。16整理版ppt

原發進展型MS(PrimaryProgressiveMultipleSclerosis，PPMS)，MS的少見病程類型，約10~15％MS患者最初即表現為本類型，臨床沒有緩解復發過程，疾病呈緩慢進行性加重，并且病程大于一年。

進展復發型MS(ProgressiveRelapsingMultipleSclerosis，PRMS)，MS的少見病程類型，約5~10％MS患者表現為本類型，疾病始終呈緩慢進行性加重，病程中有少數緩解復發過程。多發性硬化臨床分型17整理版ppt多發性硬化輔助檢查1.MRI檢查

MRI對多發性硬化的診斷具有重要價值，不僅可以輔助診斷，同時也有助于了解病灶活動性，是新藥臨床試驗的重要評價指標。多發性硬化的典型MRI表現：T2WI掃描病灶>3mm，呈圓形或橢圓形，分布于近皮質、天幕下、腦室周圍，多發高信號病灶；部分病灶可明顯強化，呈環形或半環形。其非典型病灶如腫瘤樣脫髓鞘。18整理版ppt2.誘發電位

誘發電位也是多發性硬化常用的檢查方法，可以發現亞臨床病灶。2002年，美國神經病學學會指南公布的誘發電位診斷標準：（1）視覺誘發電位（VEP）檢查很可能對發現患者進展為CDMS的危險性增加有幫助。（2）體感誘發電位（SEP）檢查可能對發現患者進展為CDMS的危險性增加有幫助。（3）目前的證據尚不能推薦腦干聽覺誘發電位（BAEP）作為判斷患者進展為CDMS的危險性增加的有用的檢查方法。多發性硬化輔助檢查19整理版ppt多發性硬化輔助檢查3.腦脊液檢查腦脊液檢查有助于多發性硬化的診斷與鑒別診斷。一般多發性硬化患者腦脊液白細胞計數<50*106/L，蛋白定量<1000mg/L，寡克隆區帶可以陽性，24h鞘內IgG合成率增加。值得注意的是，寡克隆區帶陽性并非多發性硬化的特異性指標，其他慢性感染也可出現陽性，但對臨床高度懷疑多發性硬化的患者，寡克隆區帶陽性更支持診斷。然而，發生于亞洲的視神經脊髓炎寡克隆區帶陽性率較低。20整理版ppt多發性硬化診斷標準Poser診斷標準(1983)Poser診斷標準將多發性硬化的診斷分為4種情況，分別為臨床確定、實驗室確定、臨床可能、實驗室可能，同時引入了誘發電位、腦脊液免疫學指標作為重要的診斷依據，應用十分廣泛。McDonald

診斷標準(2001)該項診斷標準分為確診多發性硬化(完全符合標準，其他疾病不能更好的解釋臨床表現)、可能多發性硬化(不完全符合標準，臨床表現懷疑多發性硬化)及非多發性硬化(在隨訪和評價過程中發現其他能更好解釋臨床表現的疾病診斷)。其特點是突出了MRI

在多發性硬化診斷中的作用，特別是MRI

病灶在時間及空間上的多發性。McDonald診斷標準(2005)該項標準對2001年頒布的McDonald標準進行了修訂：首先，對MRI所顯示的脊髓病灶和天幕下病灶視為具有同等診斷價值的證據，1個脊髓強化病灶等同于1個腦組織強化病灶，1個脊髓T2WI病灶可代替1個腦組織病灶；其次，對于MRI時間多發性的證據，為臨床發作30d后出現新的T2WI病灶；其三，病灶大小須>3mm；最后，腦脊液指標陽性不再作為原發進展型多發性硬化必不可少的條件21整理版ppt多發性硬化診斷標準22整理版ppt多發性硬化診斷標準臨床證據系指出現神經系統癥狀與體征，可有客觀證據亦可無客觀證據，可完全是患者的主觀感覺或在病史中所提供，也可為經醫師檢查發現的陽性體征；神經系統檢查提供的客觀體征，可提示中樞神經系統（大腦、腦干、小腦、視神經、脊髓）存在≥1個受損部位；兩項臨床證據中，其中1項可用病史來代替，足以提示多發性硬化的1個典型病變部位，且無其他疾病可以解釋（如Lhermitte征、手失用、視神經炎、短暫性輕截癱、典型復視、肢體麻木）；病變的亞臨床證據系指通過各項檢查發現的中樞神經系統病變，包括誘發電位、影像學檢查等。對于發作次數的判斷（時間），2次發作間隔需>1個月，每次發作歷時須>24h。對于病灶多發性的判定（空間）是指癥狀與體征不能用單一的病灶解釋，如同時發生雙側視神經炎或雙眼于<15d先后受累，視為單一病灶，唯有中樞神經系統（大腦、腦干、小腦、視神經、脊髓）明確存在不同部位損害，才能認為存在>2個病灶。23整理版ppt多發性硬化治療MS的急性期治療（1）糖皮質激素（Glucocorticoids）激素治療的原則為大劑量，短療程沖擊治療，不主張小劑量長時間應用激素。i.糖皮質激素治療，短期內能促進急性發病的MS患者神經功能恢復。ii.任何形式的延長糖皮質激素用藥對神經功能恢復無長期獲益。iii.依據一項Ⅱ級證據研究結果顯示定期激素沖擊對RRMS患者的長期治療可能獲益，能減緩疾病進展和腦萎縮程度。24整理版ppt多發性硬化治療（2）血漿置換（Plasmaexchange）血漿置換又稱血液凈化，包括淋巴細胞清除、特異性淋巴細胞去除、免疫活性物質去除等。i.依據一致的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級證據研究結果，血漿置換對進展型MS的治療效果很小或無效。ii.血漿置換對II型病理（體液免疫顯著）的急性期嚴重脫髓鞘有治療效果，對常見的MS無效。25整理版ppt（3）

靜脈注射大劑量免疫球蛋白（Intravenousimmunoglobulin，IVIg）

從目前的資料看，IVIg的總體療效仍不明確，僅作為一種可選擇的治療手段。用量是每千克體重0.4g，連續用5d為一個療程，5d后，如果沒有療效，則不建議患者再用；如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續每周用1d，連用3～4周。因此，MS急性期的治療首選方案為大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，對嚴重的頑固性發作（對激素反應差）可用IVIg或血漿交換多發性硬化治療26整理版ppt多發性硬化治療MS的緩解期治療（疾病調節治療-Diseasemodifyingtherapy，DMT）（1）干擾素治療IFNβ-1a是糖基化的重組哺乳動物細胞產物，與天然干擾素的氨基酸序列完全相同；IFNβ-1b是大腸桿菌產生的非糖基化細菌細胞產物，其17位的絲氨酸被半胱氨酸所取代。干擾素治療MS是通過其免疫調節的作用，這種免疫調節作用通過多重機制實現，其中包括對細胞因子的調節、抑制細胞遷移進入腦內、抑制T細胞的活化、抑制其他炎性T細胞等。利比(Rebif)是惟一經中國國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準用于治療MS的IFNβ-1a。27整理版ppt（2）醋酸格列默（Glatirameracetate）是人工合成的多肽鏈，由4種氨基酸（L-谷氨酸，L-賴氨酸，L-丙氨酸和L-酪氨酸）以一個特定的摩爾比（1.4:3.4:4.2:1.0）組成，其作用機制目前尚未明確，可能與免疫調節有關。醋酸格列默能減少RRMS患者發作次數。（3）米脫蒽醌（Mitoxantrone）

為抗腫瘤藥物，也是免疫抑制劑，美國FDA在2000年批準適用于重癥RRMS患者或SPMS，PRMS患者，這是第一個被FDA批準用于治療MS的免疫抑制劑。使用時應注意其心臟毒性，應用不能超過兩年，為治療MS二線藥物。多發性硬化治療28整理版ppt（4）