心腎綜合癥：心腎交互影響的疾病導言

在美國心力衰竭的發病率和死亡率均很高，心衰病人大約有5百萬人，其中約1百萬人每年需要住院和醫療保健的費用超過了300億美元[1]。慢性心衰往往并發腎功能不全，入院治療的患者常由于腎功能日益惡化和利尿劑抵抗，易發生急性失代償性心力衰竭（ADHF）。這就是心腎綜合征（CRS）患者預后較差的原因。本文的目的是綜述心力衰竭合并腎功能障礙患者的病理生理學基礎和各種治療方案的臨床研究進展，供大家參考。

定義

心腎綜合征目前還沒有統一的定義。一些定義干脆認為是心臟合并腎臟功能障礙。海伍德[2]定義為心衰治療期間（收縮壓或收縮功能可正常）出現的中等或嚴重的腎功能不全的臨床綜合癥。最近，龍科[3]等關于CRS的定義，界定了急性、慢性CRS和主要功能失調器官不同的概念，其中：1型CRS被定義為急性心功能不全（如ADHF）導致的急性腎臟損傷；2型CRS指慢性心力衰竭導致的腎功能不全的過程；3型CRS指急性缺血性腎功能障礙，如缺血性腎損傷或腎小球疾病導致的急性心臟功能受損如心力衰竭或心律失常；4型CRS指慢性腎功能不全造成的冠狀動脈疾病和心衰等心臟損害情況；5型CRS被定義為在心腎功能不全中出現的全身系統事件的情況，如膿毒癥等。下面我們重點探討1型和2型的情況。

流行病學

合并腎功能不全或腎臟疾病已成為慢性心衰或ADHF預后不良的一個獨立預測指標。左心室功能障礙預防和治療回顧分析研究（SOLVD）提示，中度腎功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分鐘）與心衰住院的全因死亡率和復合終點死亡獨立相關，對心衰的嚴重程度和合并的多元因素調整之后仍然明顯相關[4]。在坎地沙坦減少心衰死亡率和發病率的調查評估中也確認了這些結果，腎小球濾過率（GFR）小于60毫升/分鐘是入院治療慢性心衰的一個強大的全因死亡率的獨立預測因子。有趣的是，腎小球濾過率的預后價值在左心室射血分數降低和收縮功能保存的心衰是相似的[5]。史密斯等[6]對16項評價腎功能不全影響心力衰竭結果的研究進行的薈萃分析表明，16個研究入組的80000名患者，腎功能不全的嚴重程度與逐步增加的死亡率呈正相關；血肌酐每遞增1毫克/分升則死亡風險增加33％（3項研究），腎小球濾過率每遞減10毫升/分鐘則死亡風險上升7％（2研究）。這項研究還強調了用于表征腎功能不全方法的變化（血肌酐，腎小球濾過率，肌酐清除率，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C）。

調查人員還評估了住院治療期間腎功能惡化對于ADHF預后的意義。腎功能是動態的，而且往往不斷變化。腎小球基底膜減少，高血壓控制不良，糖尿病，鈣通道阻滯劑的使用和高劑量袢利尿劑都被認為與腎功能惡化有關。大多數研究還表明住院時間越長，死亡率越高[7-9]。有趣的是，充血性心力衰竭和肺動脈導管壓力試驗未能顯示出腎功能惡化和死亡或再住院結果之間的關系，雖然該研究也確認基線腎功能不全與惡化的結果顯著相關[10]。

病理生理學

廣義上說，CRS呈現一系列神經激素的過度激活和調節不良，如心衰時腎素血管緊張素醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS）的激活，促進或加重腎功能不全和加重心力衰竭的進展。SNS還增加全身血管阻力，兒茶酚胺釋放和直接的神元刺激增加腎臟腎素釋放[11]。SNS過度激活，可進一步降低壓力感受器反射調節的敏感性[12]。血管緊張素系統激活，血流動力學改變和SNS刺激，導致血管緊張素Ⅱ釋放增多，血管收縮，腎出球小動脈收縮，心臟重塑及醛固酮釋放增加，水鈉滁留和促進心肌纖維化[13]。最后，精氨酸加壓素的釋放導致血管收縮，水滁留和低鈉血癥。心房利鈉肽[心鈉素和B型利鈉肽]釋放，健康人利鈉肽可以減輕血管緊張素系統和SNS激活所致的調節失衡，但心力衰竭時的長期釋放可出現利鈉肽抵抗。腎功能障礙和高血壓控制不良也促進醛固酮釋放，從而促進心衰發展。

目前將失代償性心力衰竭中腎功能惡化歸因于中心血流動力學的異常。理論上，減少平均動脈壓對改善心輸出量是有意義的，但會導致腎血流灌注減少，出現腎前性氮質血癥和急性腎小管壞死。巴特勒等[18]證實，安裝左心輔助裝置的一組患者其嚴重受損的心輸出量和腎功能障礙可以迅速改善，但其它的研究都沒有發現中心血流動力學和日益惡化的腎功能兩者之間的相關關系。福爾曼等[7]揭示了高血壓與日益惡化的腎功能之間的關系，但沒有發現射血分數與低血壓和腎功能惡化之間的關系。魏因費爾德[9]等在治療心衰期間腎功能惡化的小型研究中并沒有顯示腎功能惡化、心臟指數、系統性血管阻力或其它血流動力學指標之間的關聯。在ESCAPE的回顧性研究中，唯一所發現的與日益惡化的腎功能有關的血流動力學變量恰恰是右心房壓力[10]，在ADHF患者增加右心房壓力可出現周圍水腫和腹水。調查人員在克利夫蘭診所已經利用一個簡單的經膀胱的方法測量腹內壓與日益嚴重的腎功能的關聯關系。他們發現了增加腹內壓與腎功能障礙，和減少腹內壓與腎功能改善之間的一種關系。這些結果有助于解釋在ADHF患者中哪些腎功能改善與積極利尿有關[19]。一種不正常的心房-腎反射在心腎功能不全中受到關注。通常情況下，增加血容量從而增加心房充盈壓可以導致心房利鈉肽釋放而抑制精氨酸加壓素的釋放，以致增加腎血流量和利尿，但這種效果在長期超容量負荷狀態時似乎被削弱了，特別是在利鈉肽水平突然下降或精氨酸加壓素釋放增加時更是如此[9，14]。

通過降低充盈壓和增加激素和兒茶酚胺釋放，增加全身血管阻力等，袢利尿劑一直在參與腎功能惡化[8]及心臟泵功能惡化[20]。呋塞米也與腎小球濾過率降低有關，至少在某種程度上，通過腺苷釋放，激活繼發性管球反饋機制降低腎小球濾過率[21]。Eshaghian等[22]在劑量依賴性利尿劑和嚴重收縮功能障礙心力衰竭患者的死亡率之間關系的大型隊列研究中揭示，利尿劑劑量與嚴重心衰死亡率之間是否是因果關系或是心力衰竭嚴重程度的標志目前還不清楚，但有一點很清楚，就是ADHF治療時，高劑量利尿劑會導致利尿劑抵抗，降低利尿劑反應或使腎功能惡化，這可能與腎激活管球反饋機制有關，結果使近端和遠端腎小管鈉重吸收增加。另外，血管緊張素系統和SNS激活，也使遠端腎小管細胞肥大和鈉重吸收增加[23]，以及利尿后近端腎小管對鈉的親和力增加[24]。此外，鈉吸收增加促使致密斑釋放腺苷導致腎入小動脈收縮，從而使腎小球濾過率下降和腎血流量減少及腎鈉親和力進一步增加。增加腎小管鈉重吸收可能是腺苷的一種魯米諾效應[25，26]。

腎功能不全和急性腎損傷的標志物

腎小球濾過率在評估腎功能方面比血肌酐更敏感。可使用基礎肌酐的方程估計腎小球濾過率，其中包括腎臟疾病飲食的改變（MDRD）方程或一種簡化版本（sMDRD）。腎小球濾過率也可以通過使用Cockcroft-Gault方程來估計。肌酐清除率，腎小球濾過率的替代率，

如前所述，腎臟管球反饋在維持腎臟電解質和液體平衡方面是一個正常的自穩機制，但在心力衰竭和利尿病人中，這種機制成為不良反應，導致利尿劑抵抗和腎小球濾過率下降。腺苷調節使入球小動脈收縮，并增加近端腎小管重吸收鈉[26，62]。有多個腺苷受體亞型存在于全身各組織中。管球反饋機制通過介導腺苷受體亞型1（A1）起調節作用。A1拮抗劑可減弱速尿引起的腎小球濾過率下降并有利于尿液排出[21]。Givertz等[25]最近報道了A1拮抗劑KW-3902、兩個II期臨床研究的結果。一個觀察了146例確診ADHF和腎功能不全的病人；第二個觀察了心功能III或IV級病情加重住院并確診為“利尿劑抵抗”的病人。兩個研究證實了腺苷受體阻斷劑在加強利尿、減少循環利尿劑需求量和保存腎功能方面的潛在用途。在ADHF研究中，這類藥物使第一個6小時的尿量增加，并且降低了第2天患者的血肌酐（SCr）水平。早期終止利尿治療在治療組為30％而安慰劑治療組為4％。不良反應兩組相似。大樣本的三期臨床試驗，即選擇性A1腺苷受體拮抗劑KW-3902應用于急性心衰（HF）和容量負荷過重病人的研究正在進行，以進一步評估其治療心衰和腎功能保護的安全性和有效性[63-64]。

超濾

使用超濾裝置體外清除過多的體液引起了心臟病專家的興趣。這些設備可克服利尿劑抵抗，清除體液的量較利尿劑更快，同時增加鈉清除，等滲清除體液不增加腎小管鈉吸收至遠端腎單位及造成管球反饋機制的激活，而袢利尿劑則可能引起上述不良結果。理論上，超濾不會引起血管緊張素系統的不良激活和SNS的過度反應。而且引起低血鉀和心律失常的風險更小。Marenzi等[65]關于超濾的血流動力學的小型前瞻性研究表明，超濾的病人都有心功能IV級的癥狀且對利尿劑需求量很大。平均9小時多的時間里，通過超濾清除了4升液體并隨著右心房壓和肺動脈楔壓降低使嚴重癥狀得到緩解，心輸出量增加，動脈血壓穩定，并且使利尿劑需求降低。2005年，一項使用超濾設備可行性研究揭示，結果是積極的[66]。2007年超濾與靜脈應用利尿劑治療急性失代償心力衰竭的對照研究結果表明，隨機抽取200名醫院容量負荷過重患者接受這項研究，超濾或靜脈注射利尿劑，主要終點是48小時內的體重減輕，超濾組更明顯，呼吸困難分數，腎功能惡化，兩組沒有差異。次要終點，如住院時間指數、心力衰竭生活分數，BNP水平與6分鐘步行距離都相似。但90天內，心力衰竭再住院率，再住院天數和不定期的診所或急診室復診率都明顯下降。因此，該試驗證實了超濾的臨床安全性，問題是體重減輕、體液清除與兩組住院時間指數不關聯，但90天內心衰再住院率降低[67]。在搶救急性失代償心力衰竭心腎功能研究（CARRESS–HF）試驗中，現在正在審查超濾應用于ADHF病人及心腎綜合征CRS病人時的實用性，CRS定義為基線腎功能不全或治療中腎功能不斷惡化。主要終點是96小時內肌酐和體重變化。該研究的假設是，糾正充血性心力衰竭不伴有利尿劑的有害影響，將會改善腎灌注和腎小球濾過率[68]。

評論

顯然，心腎綜合征的心力衰竭是一個更為復雜的問題。伴有心力衰竭和慢性腎功能不全或ADHF和腎功能日益惡化的病人預后不良的風險更大。CRS的病理生理學改變還需要進一步研究，以便在基本病理生理機制下確定靶向治療策略，希望能最終有利于患者。有些治療策略令人失望，如針對血流動力學異常的正性肌力藥物導致腎功能惡化，大型試驗顯示該策略是有害的。同樣，奈西立肽（BNP），預期通過對抗不良的RAAS激活和降低腎血管阻力來改善腎功能，但較大的研究表明血流動力學指標改善，長期結果已無顯著差異，甚至出現了一些有害的暗示。超濾已證明可大幅增加ADHF時的體液清除，但長遠的好處并沒有得到證實。這