2023/12/3納米乳1第十八章微粒分散系的制備技術(shù)2023/12/3納米乳2第十八章微粒分散系制備技術(shù)（I）keypoints一、聚合物膠束、納米乳與亞納米乳概述

乳化劑與助乳化劑聚合物膠束、納米乳制備、亞納米乳制備

質(zhì)量評(píng)價(jià)2023/12/3納米乳3第十八章微粒分散系制備技術(shù)（I）

keypoints二、微囊與微球

概述、藥物微囊化目的、囊心、囊材微囊制備（單凝聚法、復(fù)凝聚法等）微球制備（明膠、白蛋白、淀粉、磁性）影響粒徑的因素影響微囊藥物釋放速率的因素

質(zhì)量評(píng)價(jià)2023/12/3納米乳4一、概述聚合物膠束（polymericmicelles）系由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。納米乳（nano-emulsion）/是粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)／曾被稱為微乳亞納米乳（subnano-emulsion）／粒徑在100～500nm，外觀不透明，呈混濁或乳狀／會(huì)分層／曾被稱為亞微乳2023/12/3納米乳5聚合物膠束聚合物膠束水中自組裝的過程，就是共聚物的疏水段因受水分子的排擠，而自動(dòng)締合聚集成膠束的疏水核芯，而共聚物的親水段則形成膠束的親水外層使膠束在水中穩(wěn)定。聚合物膠束形成過程如后圖所示2023/12/3納米乳6聚合物膠束－－聚合物膠束形成示意圖2023/12/3納米乳7納米乳與亞微乳納米乳與亞微乳以往稱為微乳（microemulsion）。聚合物膠束的疏水核芯可包載疏水性藥物，包載液體藥物則成納米乳或亞微乳，如包載固體藥物則成為納米球或亞微乳。在普通乳中增加乳化劑并加入助乳化劑可得到納米乳，其每個(gè)小的乳滴都有乳化劑及助乳化劑形成的膜，故增大了乳化劑的用量，而助乳化劑則增大膜的柔順性，促進(jìn)曲率半徑很小的膜的形成；而在濃的膠束溶液中加入一定量的油及助乳化劑也可得到納米乳，即油被膠束增溶，同時(shí)膠束粒徑變大。2023/12/3納米乳8一、概述聚合物膠束、納米乳與亞微乳均可作為藥物載體，但目前處于實(shí)驗(yàn)階段。已進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用的實(shí)例是廣泛用于抗排斥反應(yīng)的環(huán)孢素濃乳，它可在體內(nèi)自發(fā)形成納米乳，以及臨床應(yīng)用的靜注用脂肪亞微乳。存在的問題：由于納米乳所需的乳化劑用量較大，如何降低乳化劑的用量，從而降低納米乳的毒性2023/12/3納米乳9二、常用載體材料（一）聚合物膠束的載體材料通常采用合成的線形兩親性嵌段共聚物，其親水段材料一般用聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）、聚維酮（PVP）或天然材料殼聚糖；疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短鏈磷脂等。這兩類材料可組成各種二嵌段（AB）或三嵌段（ABA或BAB）兩親性共聚物。合成時(shí)可控制親水段和疏水段的長度和摩爾比，制得不同分子量和不同親水-疏水平衡的共聚物。要制得穩(wěn)定的聚合物膠束，PEG分子量一般要求在1000～15000之間，疏水段與此相當(dāng)或稍小。2023/12/3納米乳10二、常用載體材料（二）納米乳和亞微乳的制備材料乳化劑助乳化劑2023/12/3納米乳11乳化劑1、天然乳化劑如阿拉伯膠（acacia）、西黃蓍膠(tragacanth)、明膠(gelatin)、白蛋白（albumin）、豆磷脂、卵磷脂（lecithin）、膽固醇(cholesterin)等天然乳化劑降低界面張力能力不強(qiáng)／通過形成高分子膜而使乳滴穩(wěn)定優(yōu)點(diǎn)：無毒、價(jià)廉缺點(diǎn)：存在批間差異，對(duì)大量生產(chǎn)不利

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2、合成乳化劑（syntheticemulsifiers）分為離子型(ionic)和非離子型(nonionic)納米乳常用非離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性、司盤spans）、聚山梨酯（親水性、吐溫Tweens）、聚氧乙烯脂肪酸酯類（親水性、賣澤Myrj）、聚氧乙烯脂肪醇醚類（親水性、芐澤Brij）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類（如poloxamer或pluronic）等非離子型乳化劑毒性較小，有溶血作用，其溶血順序見教科書乳化劑2023/12/3納米乳13可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴／助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型表面活性劑／常用有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油等助乳化劑2023/12/3納米乳14三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備（一）聚合物膠束形成機(jī)理表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。以兩親性嵌段聚合物為材料制得的聚合物膠束形成的機(jī)理與此相似，但由于其溶解度小，故CMC很低，且其疏水核芯更穩(wěn)定，故聚合物膠束可經(jīng)稀釋而不易解聚合。2023/12/3納米乳15三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備低分子表面活性劑對(duì)難溶藥物增溶效果較好，但其CMC值較高，經(jīng)稀釋后膠束不穩(wěn)定（如在靜注后受血容量影響會(huì)解締合），故不能用作藥物載體。多用兩親性嵌段共聚物作材料，有些聚合物膠束由于制備條件溫和，特別適用于包載生物技術(shù)藥物，如多肽、蛋白質(zhì)類、酶和基因等。聚合物膠束的結(jié)構(gòu)和載藥機(jī)制如后圖。2023/12/3納米乳16三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備聚合物膠束的結(jié)構(gòu)和載藥機(jī)制示意圖1為親水性藥物；2,3,4為兩親性藥物；5為疏水性藥物2023/12/3納米乳17三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備（二）聚合物膠束的制備方法

1、物理包裹法（1）自組裝溶劑蒸發(fā)法自組裝溶劑蒸發(fā)法是將兩親性聚合物材料與藥物溶于有機(jī)溶劑，再緩慢加入攪拌中的水中，形成聚合物膠束后，加熱去除有機(jī)溶劑即得。自組裝過程如后圖所示。2023/12/3納米乳18三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備－－聚合物自組裝形成膠束過程示意圖2023/12/3納米乳19三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備中科院生物物理所研究員梁偉、杭海英領(lǐng)導(dǎo)的課題組，采用粉末狀聚合物乙二醇衍生化磷脂（PEG-PE，PE為磷脂酰乙醇胺）溶入水中后，可與傳統(tǒng)抗腫瘤化療藥物阿霉素自組裝形成新型輸送載體——粒徑10nm-20nm的聚合物膠束，包載阿霉素的聚乙二醇衍生化磷脂納米膠束可以選擇性地在腫瘤組織蓄積并滲透到深層腫瘤組織提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而顯著增強(qiáng)阿霉素的細(xì)胞毒性、抑制腫瘤的生長、延長小鼠的生存時(shí)間和降低藥物的毒性。2023/12/3納米乳20三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備－－阿霉素納米膠束自組裝過程示意圖2023/12/3納米乳21三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備阿霉素納米膠束（M-DOX）抑制小鼠肺轉(zhuǎn)移瘤結(jié)果示意圖2023/12/3納米乳22三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

（2）透析法透析法是將材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）或N.N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，溶解后加入難溶性的被載藥物，攪拌過夜，再將混合溶液置透析袋。用水透析5～9h，最后冷凍干燥即得。2023/12/3納米乳23三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

（3）乳化－溶劑揮發(fā)法乳化－溶劑揮發(fā)法是將難溶性藥物溶于有機(jī)溶劑，同時(shí)將材料以適合方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳液，繼續(xù)攪拌去除溶劑，過濾，冷凍干燥即得。2023/12/3納米乳24三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

（3）乳化－溶劑揮發(fā)法舉例乳化-溶劑揮發(fā)法制備阿霉素聚合物膠束

用有機(jī)溶劑溶解阿霉素，在劇烈攪拌下倒入嵌段共聚物PEG-PBLA（聚β-芐基-L-天冬氨酸）的乙醇/水溶液中，形成O/W型乳液，繼續(xù)攪拌去除溶劑，濾去游離藥物及其它小分子即得到阿霉素聚合物膠束，載藥量5％～18％。2023/12/3納米乳25三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

2、化學(xué)結(jié)合法利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將藥物共價(jià)結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束，可有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)得吸收，提高生物利用度。2023/12/3納米乳26三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備

2、化學(xué)結(jié)合法舉例化學(xué)結(jié)合法制備阿霉素聚合物膠束

將阿霉素（DOX）中的伯氨基同PEG-PAsp中（聚天冬氨酸）段的羧基經(jīng)共價(jià)結(jié)合，制成PEG-PAsp（DOX）嵌段聚合物。PAsp中的羧基大約50％同DOX結(jié)合，使PAsp的疏水性增強(qiáng)，使疏水核芯的聚集力明顯加強(qiáng)形成穩(wěn)定的聚合物膠束，還可通過物理包載作用進(jìn)一步增加對(duì)DOX的載藥量。PEG具有長循環(huán)效果，PEG-PAsp（DOX）的PEG段分子量為12000時(shí)，在小鼠體內(nèi)循環(huán)t1/2可達(dá)7h。2023/12/3納米乳27四、納米乳的形成與制備（一）納米乳的形成

1、形成條件（1）大量乳化劑：用量一般為油量的20％～30％，而一般乳劑中乳化劑多低于油量的10％／因?yàn)榧{米乳乳滴較小，界面積大，需要更多的乳化劑才能乳化（2）加入助乳化劑：助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性（compliance）,又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定2023/12/3納米乳28三、納米乳的形成與制備

2、納米乳的制備（1）確定處方：必需成分通常是油、水、乳化劑和助乳化劑／當(dāng)油、乳化劑和助乳化劑確定后，可通過三元相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：相圖確定了處方后，將各組分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無關(guān)。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。

納米乳中的油、水僅在一定比例范圍內(nèi)混溶，在水較多的某一范圍內(nèi)形成O/W型納米乳，在油較多的某一范圍內(nèi)形成W/O型納米乳。

2023/12/3納米乳292023/12/3納米乳30三、納米乳的形成與制備配制O/W型納米乳的基本步驟：

1、選擇油相及親油性乳化劑，將該乳化劑溶于油相中；

2、在攪拌下將溶有乳化劑的油相加入水相中，如已知助乳化劑的用量，則可將其加入水相中；

3、如不知助乳化劑的用量，可用助乳化劑滴定油水混合液，至形成透明的O/W型納米乳為止2023/12/3納米乳31三、納米乳的形成與制備普通乳與納米乳的不同點(diǎn)一般情況，制備W/O型納米乳，要求乳化劑的HLB值為3～6，制備O/W型乳化劑時(shí)HLB值為8～18?？紤]到膠束和納米乳的關(guān)系，普通乳化劑與納米乳完全不同。HLB值較小的乳化劑疏水鏈較長（更親油），一般用于制備W/O型普通乳，但它在水中可形成膠束，油相易進(jìn)入其疏水核芯，形成穩(wěn)定的O/W型納米乳。2023/12/3納米乳32三、納米乳的形成與制備普通乳與納米乳的不同點(diǎn)同樣親水性乳化劑通常形成O/W型普通乳，但它在油相中形成疏水基向外的反膠束，加入水相易進(jìn)入其親水核芯，形成穩(wěn)定的W/O型納米乳。納米乳中由于加入了助乳化劑，不僅改變了乳化劑的HLB值，且在兩相中分配（通常在連續(xù)相中濃度較大），并進(jìn)入液滴膜的組成中，使納米乳的兩相和膜的組成均不同于普通乳。2023/12/3納米乳33三、納米乳的形成與制備

（二）自乳化(self-emulsification)20世紀(jì)80年代出現(xiàn)自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDSs）現(xiàn)已有商品上市／如環(huán)孢菌素納米乳濃液膠囊劑口服后在消化道內(nèi)與體液相遇，自動(dòng)形成O/W型納米乳，生物利用度在74％～139％。環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，是由11種氨基酸組成的環(huán)狀多肽化合物，不溶于水，也幾乎不溶于油（如橄欖油），但可溶于無水乙醇。用于器官移植后的免疫抑制治療，可大幅度提高病人的成活率。2023/12/3納米乳34三、納米乳的形成與制備舉例環(huán)孢素納米乳濃液軟膠囊的制備【處方】環(huán)孢素

100mg

無水乙醇

100mg

1,2-丙二醇

320mg

聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油

380mg

精制植物油

320mg【制備】將環(huán)孢素粉末溶于無水乙醇，加入乳化劑聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油，助乳化劑1,2-丙二醇混勻得澄明液體，測(cè)乙醇含量合格后，加精制植物油混合均勻得澄明油狀液體。再制得環(huán)孢素納米乳濃液軟膠囊（膠丸）。2023/12/3納米乳35三、納米乳的形成與制備（三）修飾納米乳(modifiednanoemulsion)用聚乙二醇（PEG）修飾的納米乳可增加表面的親水性，減少被巨噬細(xì)胞的吞噬，明顯延長在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的時(shí)間。例如在水相中加入經(jīng)PEG修飾的磷脂酰乙醇胺（PEG-EG），以二棕櫚酰磷脂酰膽堿為乳化劑，聚山梨酯80為助乳化劑，三油酸甘油酯為油相，制得粒徑為44nm的納米乳，靜注后在血中的清除率明顯降低。2023/12/3納米乳36四、亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸外給藥的載體，其特點(diǎn)；亞微乳的特點(diǎn)提高藥物穩(wěn)定性降低毒副作用靶向性緩釋控釋提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收2023/12/3納米乳37四、亞納米乳的制備（一）亞納米乳的制備與影響因素通常亞納米乳的粒徑應(yīng)比微血管（內(nèi)徑4μm左右）小才不會(huì)發(fā)生栓塞。一般亞納米乳使用兩部高壓乳勻機(jī)將初乳搗碎，并濾去初乳滴與碎片／如藥物或其他成分易氧化，宜在氮?dú)庀逻M(jìn)行；對(duì)熱不穩(wěn)定，采用無菌操作2023/12/3納米乳38四、亞納米乳的制備影響亞納米乳形成的因素

1、穩(wěn)定劑的影響

2、混合乳化劑的影響2023/12/3納米乳39例如：地西泮亞納米乳處方地西泮0.5g大豆油13.2g

油酸6.6g精制蛋黃卵磷脂1.0g

poloxamer2.0g甘油2.25g

生育酚0.05g加蒸餾水至100g1、穩(wěn)定劑的影響

采用蛋黃卵磷脂和poloxamer作混合乳化劑，并以油酸作為穩(wěn)定劑，制得的亞納米乳可在4℃穩(wěn)定24個(gè)月以上。油酸的作用：（1）增大膜的強(qiáng)度；（2）使地西泮的溶解度增大；（3）使亞納米乳的ξ電位絕對(duì)值升高（表明油酸大量電離，但仍然能定位在油水界面上，且亞納米乳的ξ電位絕對(duì)值隨油酸濃度的增大而升高）2023/12/3納米乳402、混合乳化劑的影響例如：毒扁豆堿單用磷脂乳化時(shí)，其乳劑不穩(wěn)定／加入乳化劑poloxamer即可提高毒扁豆堿乳劑的穩(wěn)定性／可能是在油－水界面形成了poloxamer與磷脂的復(fù)合凝聚膜。2023/12/3納米乳41（二）常用的附加劑附加劑／用于調(diào)節(jié)生理環(huán)境所需的pH值和張力靜注的亞納米乳都應(yīng)加入等張調(diào)節(jié)劑，以甘油最為常用／還有穩(wěn)定劑或抗氧劑（還原劑）非靜注的可能還要加入防腐劑以及增稠劑穩(wěn)定劑（如油酸、膽酸等）的作用：乳滴的界面膜因加入脂溶性藥物而改變，需加入能定位在界面膜內(nèi)的穩(wěn)定劑，它們的分子通常是半親水、半親油的，表面活性不高，但能增大分子間力和乳滴的表面靜電荷，故提高膜的穩(wěn)定性。2023/12/3納米乳42（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳靜注亞納米乳應(yīng)符合：無菌、等張、無熱原、無毒、可生物降解、生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。原輔料中應(yīng)主要考慮油相及乳化劑。油相主要用長鏈和中鏈甘油三酯。20世界70年代以來，多采用中鏈甘油三酯（6～12個(gè)碳原子），其在水中溶解度比長鏈大100倍。也可兩者合用。2023/12/3納米乳43（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳舉例20％靜注脂肪亞微乳的制備

【處方】注射用大豆油

100g

注射用卵磷脂

12g

中鏈甘油三酯

100g

注射用甘油

22g

注射用水加至

1000ml【制備】將處方中中鏈甘油三酯、卵磷脂、甘油及適量水置高速搗碎機(jī)內(nèi)，在氮?dú)饬飨路稚?，再轉(zhuǎn)入二步乳勻機(jī)，緩慢加入90℃的大豆油，再氮?dú)饬飨氯榛寥榈瘟叫∮?μm，加水至全量，過濾、灌裝、充氮、壓蓋、高壓滅菌，即得。于25℃以下貯存（避免冷凍）。2023/12/3納米乳44（四）制備靜脈注射用含藥納米乳近年來將揮發(fā)性麻醉藥制成靜注亞納米乳是一個(gè)新的研究方向。每種揮發(fā)性麻醉藥需要各自特殊的揮發(fā)罐，有的需要復(fù)雜的設(shè)備或在高濃度時(shí)有刺激作用。故制成靜注亞納米乳不僅可克服以上缺點(diǎn)，還可提高麻醉的誘導(dǎo)速率，減少用藥量，降低費(fèi)用和減少環(huán)境污染。2023/12/3納米乳45五、質(zhì)量評(píng)價(jià)（一）乳滴粒徑及其分布

（二）藥物的含量

（三）穩(wěn)定性2023/12/3納米乳46（一）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是衡量靜脈注射用亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。靜注亞納米乳的乳滴不應(yīng)產(chǎn)生毛細(xì)血管阻塞或肺阻塞。根據(jù)報(bào)道其產(chǎn)品平均粒徑小于1μm，無聚集合并現(xiàn)象，1滴乳液中（0.05ml），10～15μm的乳滴不多于2粒，無大于15μm的乳滴。2023/12/3納米乳47（一）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑常用測(cè)定方法：

1、電鏡法：（1）透射電鏡（TEM）：脂肪納米乳，用OsO4固定，可觀察到小乳滴邊界清晰；（2）掃描電鏡（SEM）：不同于TEM，可得到乳滴的三維圖像；（3）TEM冷凍碎裂法：將乳劑速凍在碎裂，可區(qū)別乳滴與極易混淆的氣泡，可測(cè)出分子的尺寸及類脂等大分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)。

2、其它方法：光子相關(guān)光譜法和計(jì)算機(jī)調(diào)控的激光測(cè)定法，可有效地測(cè)定0.05～10μm范圍的乳滴／激光測(cè)定法。無需加入電解質(zhì)，因而不會(huì)影響納米乳的穩(wěn)定性。2023/12/3納米乳48（二）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物的含量的測(cè)定一般采用溶劑提取法／溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度的溶解藥物，而最小限度的溶解其他材料，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定2023/12/3納米乳49（三）穩(wěn)定性納米乳通常是熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。亞納米乳在熱力學(xué)上仍是不穩(wěn)定的，在制備過程及貯存中乳滴都有增大的趨勢(shì)／評(píng)價(jià)亞納米乳的穩(wěn)定性是決定其貯存期的基本因素。亞納米乳穩(wěn)定性考察項(xiàng)目可以包括是否分層、乳滴粒徑分布，也可對(duì)電導(dǎo)、粘度電位、pH及化學(xué)組成（藥物含量及有關(guān)物資）進(jìn)行測(cè)定。2023/12/3納米乳50（三）穩(wěn)定性1、穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)即：強(qiáng)光照射試驗(yàn)／在2000～4000lx的光照下放置，于第5天、第10天測(cè)定，結(jié)果同放置前比較；高溫試驗(yàn)／在密閉器皿中于40℃、60℃、80℃分別放置，于第5天、第10天測(cè)定，結(jié)果同放置前比較；高濕度試驗(yàn)／在密閉器皿中于25℃、相對(duì)濕度75％及92.5％條件下放置，于第5天、第10天測(cè)定，結(jié)果同放置前比較。

2023/12/3納米乳51（三）穩(wěn)定性

2、加速試驗(yàn)(acceleratingtest)可用市售包裝在30±2℃／RH（60±5）％條件下放置，在0、1、2、3、6個(gè)月時(shí)測(cè)定以上穩(wěn)定性考察項(xiàng)目。經(jīng)離心后，乳滴會(huì)加速上浮或下沉。將亞納米乳放在3750r/min、半徑為10cm的離心機(jī)中離心5h，可相當(dāng)于放置1年因密度不同產(chǎn)生的分層、絮凝或合并的結(jié)果。2023/12/3納米乳52（三）穩(wěn)定性

3、常溫留樣觀察將市售包裝在常溫（25℃±2℃／RH75％）條件下進(jìn)行，因看一定時(shí)間間隔（0、1、3、6、12、18、24、36個(gè)月），測(cè)定以上穩(wěn)定性考察項(xiàng)目。2023/12/3納米乳53第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)一、概述微型包囊是近40年來應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)，其制備過程通稱微型包囊技術(shù)（microencapsulation），簡稱微囊化。是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)或液態(tài)包裹而成藥殼型的微囊；也可使藥物溶解（抑或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體，稱微球。兩者通稱微粒。2023/12/3納米乳54第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)－－微囊與微球結(jié)構(gòu)示意圖2023/12/3納米乳552023/12/3納米乳56第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)藥物微囊化的目的：①掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮虎谔岣咚幬锏姆€(wěn)定性；③防止藥物在胃內(nèi)失活活減少對(duì)胃的刺激性；④液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存；⑤減少復(fù)方藥物的配伍變化；⑥可制備緩釋活控釋制劑；⑦使藥物濃集于靶區(qū)，提高藥效，降低毒副作用；⑧可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹。2023/12/3納米乳57第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)過去僅因?yàn)榭诜幕钚缘?，或注射的半衰期短／使許多藥物難以應(yīng)用于臨床／近30年來微囊化技術(shù)的發(fā)展，使過去認(rèn)為不合格的藥物成為有效的新藥／微囊化技術(shù)對(duì)新藥的研發(fā)具有特別的意義2023/12/3納米乳58第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)藥物微囊化技術(shù)的進(jìn)展(development)70年代／應(yīng)用的是粒徑為5μm-2mm的微囊80年代／發(fā)展了粒徑小（0.01－10μm）的第二代產(chǎn)品／這類產(chǎn)品通過非胃腸道給藥時(shí)，被器官或組織吸收能顯著延長藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度2023/12/3納米乳59第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)近年來／第三代產(chǎn)品主要是納米級(jí)膠體粒子的靶向制劑／即具有特異的吸收和作用部位的制劑（詳見后面章節(jié)）臨床已將微囊化技術(shù)應(yīng)用于敏感的生物分子，如蛋白質(zhì)、酶、激素、肽類，甚至應(yīng)用于活細(xì)胞而不引起活性損失或變性／例如已制成微囊化的胰島，它能保持活力并能在有糖尿病的動(dòng)物體內(nèi)長時(shí)期不斷分泌胰島素2023/12/3納米乳60第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)二、囊心物與囊材（一）囊心物（corematerial）除包括主藥外，還可以包括一些提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜各塑性的增塑劑等囊心物可以是固體，也可是液體／通常將主藥與附加劑混勻后微囊化／也可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑2023/12/3納米乳61第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)（二）囊材（coatingmaterial）是用于包裹所需的材料／對(duì)囊材的一般要求：（1）性質(zhì)穩(wěn)定；（2）有適宜的釋藥速率；（3）無毒、無刺激性；（4）能與藥物配伍，不影響藥物的作用及含量測(cè)定；（5）有一定的強(qiáng)度及可塑性，能完全包封囊心物；（6）具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等2023/12/3納米乳62第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)常用的囊材有三大類：（1）天然高分子囊材(naturalmacromolecularcoatingmaterial)（2）半合成高分子囊材(semi-syntheticmacromolecularcoatingmaterial)（3）合成高分子囊材(syntheticmacromolecularcoatingmaterial)2023/12/3納米乳63第四節(jié)微囊與微球的制備技術(shù)（1）天然高分子囊材(naturalmacromolecularcoatingmaterial)穩(wěn)定、無毒、成膜性好

1）明膠(geletin)2)阿拉伯膠

3）海藻酸鹽(alginate)4）殼聚糖(chitin)2023/12/3納米乳641）明膠(geletin)使氨基酸與肽交聯(lián)形成的直接聚合物／通常Mav（平均分子量）在15000～25000之間不同分子量的混合物因制備時(shí)水解方法的不同／明膠分酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）通?？筛鶕?jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選用A或B型／用于制備微囊的用量為20～100g/L

A型明膠：等電點(diǎn)為7－9，濃度為10g/L溶液25℃的pH值為

3.8～6.0

B型明膠：等電點(diǎn)為4.7～5.0，濃度為10g/L溶液25℃的pH值為5～7.42023/12/3納米乳652)阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成／一般常與明膠等量配和使用／作囊材的用量為20～100g/L／也可與白蛋白配合作復(fù)合材料2023/12/3納米乳663）海藻酸鹽(alginate)系多糖類化合物／可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑／不同Mav產(chǎn)品的粘度有差異因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊2023/12/3納米乳674）殼聚糖(chitin)是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子多糖／可溶于酸或酸性水溶液／無毒、無抗原性／在體內(nèi)能被溶菌酶等溶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性／在體內(nèi)可溶脹成水凝膠2023/12/3納米乳68（2）半合成高分子囊材(semi-syntheticmacromolecularcoatingmaterial)多為纖維素衍生物，特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大

1）羧甲基纖維素鹽（CMC-Na)2）纖維醋法酯（CAP）

3）乙基纖維素（EC）

4）甲基纖維素（MC）

5）羥丙甲纖維素（HPMC）1）羧甲基纖維素鹽（CMC-Na)屬陰離子型的高分子電解質(zhì)／如羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），遇水溶脹，體積可增大10倍，在酸性溶液中不溶／水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會(huì)發(fā)酵／常與明膠配合使用2）纖維醋法酯（CAP）在強(qiáng)酸中不溶解，溶于pH>6的水溶液／作囊材時(shí)可單獨(dú)使用，用量一般在30g/L左右半合成高分子囊材3）乙基纖維素（EC）化學(xué)穩(wěn)定高／適用于多種藥物的微囊化／不溶于水、甘油和丙二醇／可溶于乙醇，遇強(qiáng)酸易水解，故對(duì)強(qiáng)酸性藥物不適宜4）甲基纖維素（MC）一般用作微囊囊材的用量為10～30g/L，可與明膠、CMC-Na、聚維酮（PVP）等配合使用5）羥丙甲纖維素（HPMC）能溶于冷水成為粘性溶液，長期儲(chǔ)存穩(wěn)定，有表面活性。

半合成高分子囊材2023/12/3納米乳71（3）合成高分子囊材分為非生物降解和生物降解兩類非生物降解類，且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等／可在一定pH條件下溶解度囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等生物降解(biodegaradation)類，近年來得到廣泛應(yīng)用／如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物等／其特點(diǎn)是無毒、成膜性好、穩(wěn)定性高／可用于注射2023/12/3納米乳72（3）合成高分子囊材研究較多的是聚酯類／常用的是聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）或由乳酸與羥基乙酸直接縮合的聚合物（PLAGA）

這些聚酯類聚合物都表現(xiàn)出一定的降解、融蝕的特性／降解是聚合物斷鍵，分子量減小，直至成為單體／融蝕是指分解的小分子脫離了聚合物／控制這些特性就可控制微囊中藥物的釋放速率

聚酯的特性常用熱分析法測(cè)定／如用差示熱分析（DTA）及差示掃描熱法（DSC）/其主要參數(shù)是玻璃化溫度Tg和晶體的熔點(diǎn)Tm(當(dāng)聚合物有一定程度的結(jié)晶性時(shí))／熱分析可了解載藥微囊結(jié)構(gòu)變化2023/12/3納米乳73三、微囊的制備（一）物理化學(xué)法(physico-chemicalmethod)本法在液相中進(jìn)行／囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出／故又稱相分離法（phaseseparation）/其微囊化步驟可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步如圖16－92023/12/3納米乳742023/12/3納米乳75（一）物理化學(xué)法（physico-chemicalmethod）根據(jù)形成新相方法的不同／相分離(phaseseparation)法又分為：

單凝聚法復(fù)凝聚法溶劑非溶劑法改變溫度法液中干燥法2023/12/3納米乳761、單凝聚法（simplecoacervation）較常用的一種方法／是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法（1）基本原理系用一種高分子材料（如明膠或CAP）加入凝聚劑（降低溶解度）使之凝聚成囊或成球／這時(shí)凝聚相為高粘度、半流動(dòng)的凝膠／凝聚是可逆的，一旦解除凝聚的條件，就發(fā)生解凝聚而使微粒（凝聚囊）消失／利用這種可逆性過程，獲得滿意的凝聚囊時(shí)再固化，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊2023/12/3納米乳771、

單凝聚法（simplecoacervation）（2）工藝過程（technologicalprocesss）

以明膠為囊材的工藝流程如后圖21－2：

固體（或液體）藥物（囊心物）／加入到3－5％明膠溶液（囊材）／混勻形成混懸液（或乳狀液）／50℃下，用10％醋酸調(diào)pH至3.5－3.8／加入60％硫酸鈉溶液（凝聚劑）／形成凝聚囊／加稀釋液／得沉降囊／15℃以下用37％甲醛固化（用20％NaOH調(diào)pH至8～9）／得固化囊／水洗至無甲醛／得微囊2023/12/3納米乳791、

單凝聚法（simplecoacervation）

稀釋液配法：即硫酸鈉溶液／其濃度由凝聚囊系統(tǒng)中硫酸鈉濃度X加1.5％（X+1.5）%,稀釋液體積是凝聚囊系統(tǒng)總體積的3倍／稀釋溫度是15℃／稀釋液濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或溶解2023/12/3納米乳80（3）成囊條件（condition）

1）凝聚系統(tǒng)的組成

2）明膠溶液的濃度與溫度

3）藥物及凝聚相的性質(zhì)

4）凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力

5）交聯(lián)固化1、

單凝聚法（simplecoacervation）2023/12/3納米乳811）凝聚系統(tǒng)的組成

可用三元相圖說明／如圖16－10明膠－水－硫酸鈉系統(tǒng)單凝聚三元相圖2）明膠溶液的濃度與溫度

增加明膠濃度可加速膠凝／濃度降到一定程度就不能形成膠凝／同一濃度時(shí)溫度愈低愈易膠凝／濃度愈高的可膠凝的溫度上限愈高，如5％明膠溶液在18℃以下才膠凝，而15％明膠可在23℃以下膠凝／通常明膠在37℃以上凝聚成凝聚囊，然后在較低溫度下粘度增大而膠凝（3）成囊條件（condition）2023/12/3納米乳823）藥物及凝聚相的性質(zhì)

單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物難溶于水／但不能過分疏水，否則僅形成不含藥物的空囊作為囊心物的藥物過分親水則易被水包裹，只存在與水相中而不能混懸于凝聚相中成囊／如藥物過分疏水，因凝聚相中含大量的水，使藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊（3）成囊條件（condition）2023/12/3納米乳834）凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力(interfacialtention)

為了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊應(yīng)有一定的流動(dòng)性／降低凝聚囊－水間的界面張力，使凝聚囊易于分散成小球形5）交聯(lián)固化

欲制得不可逆的微囊，必須加入固化劑固化，同時(shí)要求微囊間的粘連愈少愈好／常用甲醛作固化劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)而固化／交聯(lián)的最佳pH值范圍是8～9／若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛作固化劑（3）成囊條件（condition）2023/12/3納米乳842023/12/3納米乳85（4）影響成囊的因素1）凝聚劑的種類和pH值用電解質(zhì)作凝聚劑時(shí)，陰離子對(duì)膠凝起主要作用／強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤此?gt;酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物／陽離子電荷數(shù)愈高的膠凝作用愈強(qiáng)2）藥物的性質(zhì)藥物與明膠要有親和力／明膠多帶正電／當(dāng)藥物帶正電荷而具有一定ζ電勢(shì)／帶正電的明膠可使藥物的ζ電勢(shì)值增大，如增加值較大者（9～90mV），均能制得明膠微囊3）增塑劑(plasticizer)的影響增塑劑可使制得的明膠微囊具有良好的可塑性、不粘連、分散性好／常用的有山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等2023/12/3納米乳86舉例：以纖維醋法酯（CAP）為囊材

將CAP溶于Na2HPO4溶液中形成CAP-Na/藥物（硝硫氰胺）加少許Span20潤濕后加入到CAP-Na溶液中／加熱至70℃～80℃，再加入凝聚劑Na2SO4溶液凝聚成球／加成球系統(tǒng)總體積2～3倍的稀醋酸固化／用pH3～4的水洗至無Na2SO4／得載藥CAP微球2023/12/3納米乳872、復(fù)凝聚法（complexcoacervation）系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材／在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法／可作復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC、CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等復(fù)凝聚過程包括3個(gè)過程：

①藥物在溶液中充分分散；②加入帶有相反電荷的另一種溶液，調(diào)節(jié)體系pH值，使得混合物中的離子在電學(xué)上恰好中和；③凝聚層的膠凝與固化。固體（或液體）藥物（囊心物）2.5%~5%明膠和阿拉伯膠（1:1）（囊材）混懸液（或乳濁液）凝聚囊沉聚囊固化囊微囊制劑50℃～55℃5%醋酸溶液稀釋液（30℃～40℃的水，用量為成囊體系1～3倍）20%NaOH調(diào)pH8～937%甲醛溶液，15℃以下水洗至無甲醛－－復(fù)凝聚法制備微囊工藝流程示意圖2023/12/3納米乳892、復(fù)凝聚法（complexcoacervation）以明膠與阿拉伯膠為例：將明膠溶液pH值自等電點(diǎn)以上調(diào)至等電點(diǎn)以下使之帶正電（pH4.0～4.5），而阿拉伯膠仍帶負(fù)電／由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊／復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，適合于難溶性藥物的微囊化明膠、阿拉伯膠、水三者的組成與凝聚現(xiàn)象的關(guān)系可由圖16－12三元相圖說明

2023/12/3納米乳902023/12/3納米乳913、溶劑－非溶劑法（solvent-nonsolvent）是在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離／而將藥物包裹成囊的方法常用囊材的溶劑和非溶劑的組合詳見后表藥物可以是固態(tài)或液態(tài)／但必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)若用疏水囊材，要用有機(jī)溶劑溶解，疏水性藥物可與囊材混合；親水性藥物不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中／然后加入爭(zhēng)奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度而從溶液中分離，濾過，除去有機(jī)溶劑即得微囊2023/12/3納米乳93

舉例

例如：制備促肝細(xì)胞生長素微囊將藥物的濃溶液分散在液狀石蠟中，與乳化劑將CAP（醋酸纖維素酞酸酯）（用丙酮和乙醇溶解）攪拌乳化／加入氯仿（非溶劑）析出后，離心，用乙醚洗滌，干燥／即得類白色粉末狀微囊／平均粒徑12.7μm，載藥量29.7％，包封率95.7％2023/12/3納米乳944、改變溫度法

（change-temperaturemethod）本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊／例如用EC作囊材時(shí)，先在高溫溶解，后降溫成囊EC作材料時(shí)，可先在高溫溶解，然后降溫成囊。使用聚異丁烯（PIB）作穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。用PIB與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，在迅速冷至25℃，EC凝聚成囊。

2023/12/3納米乳955、液中干燥法（in-liquiddrying）或稱乳化－溶劑揮發(fā)法／從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法工藝過程包括：溶劑萃取過程（兩液相間）和溶劑蒸發(fā)過程（液相和氣相間）按操作可分為：連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法／前兩者為o/w,w/o及o/o型乳狀液；后者為w/o/w或o/w/o型復(fù)乳2023/12/3納米乳962023/12/3納米乳975、液中干燥法連續(xù)干燥法和間歇干燥法／如所用的囊材溶劑也能溶解藥物，則制得的是微球／否則得到的是微囊／復(fù)乳法制得的是微囊例如：聯(lián)系干燥法制備微囊的基本工藝流程：在易揮發(fā)溶劑中將囊材溶解并將藥物分散加連續(xù)相及乳化劑乳濁液連續(xù)蒸發(fā)除去囊材的溶劑微囊2023/12/3納米乳985、液中干燥法若囊材的溶劑與水不易混溶，多用水作連續(xù)相，加入親水性乳化劑（如極性的多元醇），可制成O/W型乳狀液／也可用高沸點(diǎn)的非極性液體如液狀石蠟作連續(xù)相，制成O/O型乳狀液／若囊材的溶劑能與水混溶，則連續(xù)相可用液狀石蠟，加入油溶性乳化劑（如司盤80或85），制成W/O型乳狀液根據(jù)以上連續(xù)相的不同，又可分別稱為水中干燥法和油中干燥法2023/12/3納米乳995、液中干燥法用O/W型乳濁液的連續(xù)干燥法，所得微囊表面常含藥物的微晶體／但如果控制干燥速率，使初步干燥的微囊換純水迅速萃取形成硬膜再繼續(xù)干燥，可得滿意的微囊／稱間歇干燥法2023/12/3納米乳1005、液中干燥法連續(xù)干燥法或間歇干燥法如用水作連續(xù)相，不易制作水溶性藥物的微囊，因其中的藥物易進(jìn)入水相而降低載藥量和包封率／若改用油作連續(xù)相制得O/O型乳濁液，藥物仍可能在微粒表面形成微晶體，或有藥物進(jìn)入連續(xù)相，或所得微囊不是流動(dòng)性好的粉末復(fù)乳法(complexemulsion)可克服以上缺點(diǎn)，常用W/O/W型復(fù)乳法其工藝流程如下：囊材的有機(jī)溶劑溶液藥物水溶液（含增稠劑）（含親油性乳化劑）

W/O型乳濁液冷卻（15℃）以增大水相粘度加含親水性乳化劑的水作連續(xù)相

W/O/W型復(fù)乳蒸發(fā)除去材料的溶劑，分離，干燥

微囊2023/12/3納米乳102例如：阿拉伯膠和EC為囊材／復(fù)乳法制備微囊的過程將阿拉伯膠水溶液分散在含EC的乙酸乙酯有機(jī)相中形成W/O型乳濁液／阿拉伯膠與EC在分散相和連續(xù)相的界面分別形成兩層吸附膜（見后圖）／乳濁液進(jìn)一步與阿拉伯膠溶液乳化，形成W/O/W型復(fù)乳，出現(xiàn)新的水／油界面，阿拉伯膠與EC再一次形成兩層吸附膜／透析除去內(nèi)、外EC膜間的乙酸乙酯有機(jī)溶劑，濾過，得內(nèi)外層都是阿拉伯膠膜、中間是EC膜的三層膜的微囊，粒徑為50μm以下2023/12/3納米乳1032023/12/3納米乳104

復(fù)乳包裹法制備微囊示意圖2023/12/3納米乳105（二）物理機(jī)械法本法是將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中微囊化／需一定的設(shè)備條件如：噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法流化床包衣多孔離心法超臨界流體法2023/12/3納米乳106（三）化學(xué)法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊此法的特點(diǎn)是不加凝聚劑／常先制成W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化主要有：

1、界面縮聚法

2、輻射交聯(lián)法2023/12/3納米乳1071、界面縮聚法（interfacepolycondensation）也稱界面聚合法／是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)例如：水相中含有1，6－己二胺和堿，有機(jī)相為含對(duì)苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液／將上述兩相混合攪拌，在水滴界面上發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成聚酰胺／由于縮聚反應(yīng)的速率超過1，6－己二胺向有機(jī)相擴(kuò)散的速率／故反應(yīng)生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材／門冬酰胺酶微囊就是利用此法制備2023/12/3納米乳1092、輻射交聯(lián)法系將明膠在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊／該工藝簡單，不在明膠中引入其他成分

所制得的明膠微囊粒徑可為30μm以下／其釋藥量（活力單位）從0.25－72h,釋藥量從202－789／門冬酰胺酶屬于異性蛋白，可引起過敏反應(yīng)，長期注射可產(chǎn)生抗體而失活／將其制備成微囊可避免過敏反應(yīng)和失活2023/12/3納米乳110例如門冬酰胺酶明膠微囊制備

50g／L明膠水溶液，加入液狀石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣），攪拌30min；得一穩(wěn)定乳濁液（W／O型）；通氮?dú)猓脽o氧乳濁液；用60Co放射源照射，得乳濁液；超速離心破乳，傾去液狀石蠟，得明膠微囊，用乙醚洗、乙醇洗、真空干燥，得粉末狀明膠微囊，浸吸門冬酰胺酶水溶液，保干器除水，最后得粉末狀門冬酰胺酶明膠微囊。舉例說明2023/12/3納米乳111四、微球的制備微球（microspheres）／是藥物與高分子材料制成的基質(zhì)骨架的球形或類球形實(shí)體通常微球的粒徑范圍微1～250μm／目前國內(nèi)產(chǎn)品有肌內(nèi)注射用丙氨瑞林微球、植入用黃體酮微球、口服用阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。微球的制備方法微囊的制備有相似之處。通常有：明膠微球白蛋白微球淀粉微球聚酯類微球磁性微球2023/12/3納米乳112（一）明膠微球用明膠等天然高分子材料。以乳化交聯(lián)法制備微球。以藥物和材料的混合水溶液為水相，用含乳化劑的油為油相，混合攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/O型或O/W型乳狀液，加入化學(xué)交聯(lián)劑（如產(chǎn)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)），可得粉末狀微球。其粒徑通常在1～100范圍內(nèi)，油相可采用蓖麻油、橄欖油或液狀石蠟等。2023/12/3納米乳113（一）明膠微球油相不同，微球粒徑也不同／不同交聯(lián)劑對(duì)微球質(zhì)量也有影響／如用甲醛交聯(lián)形成的明膠微球表面光滑，二戊二醛交聯(lián)形成的微球表面有裂縫現(xiàn)已成功制備米托蒽醌、鹽酸川嗪、硫酸鏈霉素、卡鉑、莪術(shù)油等明膠微球。

2023/12/3納米乳114舉例例如：莪術(shù)油肝動(dòng)脈栓塞明膠微球的制備／以莪術(shù)油明膠初乳為分散相，液狀石蠟為連續(xù)相，加乳化劑，制得O/W/O型復(fù)乳，用甲醛交聯(lián)，分離除油，異丙醇脫水干燥、即得。粒徑在40～160范圍的微球占97.16％，微球平均收率89.73％，微球中藥物收率19.36％，載藥量2.13％。舉例說明2023/12/3納米乳115（一）明膠微球也可用兩步法制備微球／即先用本法（或其他方法）制備空白微球，再選擇既能溶解藥物、又能浸入空白明膠微球的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)，用藥物溶液浸泡空白微球后干燥即得。兩步法適用于對(duì)水相和油相都有一定溶解度的藥物。例如用兩步法制得米托蒽醌肺靶向明膠微球。2023/12/3納米乳116（一）明膠微球也有報(bào)道／不采用交聯(lián)劑，經(jīng)乳化制備明膠微球／基本步驟；7ml含藥的明膠水溶液于80℃倒入40g液狀石蠟油相中，油相含異丙酸棕櫚酯（isopropylpalmitate）或異硬脂酸異硬脂（isostearylisostearate）,有時(shí)在水相或油相中加入聚山梨酯-85和脂肪酸山梨坦-85等乳化劑，500～1000r/min攪拌形成W/O型乳狀液，5min后冷卻至15℃，加入30ml丙酮使明膠微球脫水，垂溶漏斗過濾，用丙酮洗滌脫油3次，每次80ml，即得。2023/12/3納米乳117（二）白蛋白微球可用液中干燥法或噴霧干燥法制備。制備白蛋白微球的液中干燥法以加熱交聯(lián)代替化學(xué)交聯(lián)，使用的加熱溫度不同（100～180℃），微球平均粒徑不同，在中間溫度（125～145℃）時(shí)粒徑較小。2023/12/3納米乳118（二）白蛋白微球

噴霧干燥法／將藥物與白蛋白的溶液經(jīng)噴嘴噴入干燥室內(nèi)，同時(shí)送入干燥室的熱空氣流使霧滴中的水分快速蒸發(fā)、干燥、即得微球。／如將噴霧干燥得的微球再進(jìn)行熱變性處理，可得到緩釋微球。

以噴霧干燥前的白蛋白的溶解度作為100％，則噴霧干燥后空白白蛋白微球的溶解度為99.17％，再經(jīng)120℃熱變性處理3、6、

12、24h，其溶解度分別為79.92%、13.02%、8.47%、

2.06%。由于熱變性后白蛋白的溶解度降低，所以微球的釋放

速率也相應(yīng)降低。2023/12/3納米乳119微球照片

明膠微球電鏡照片阿霉素白蛋白微球電鏡照片2023/12/3納米乳120（三）淀粉微球淀粉微球商品Pharmacia，Uppsala（瑞典）/系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得／其微球在水中可膨脹而具有凝膠的特性，粒徑1～500μm，降解時(shí)間從數(shù)分鐘到幾小時(shí)／溶于動(dòng)脈栓塞的淀粉微球商品名Spherex，可混懸于生理鹽水中，在酶存在下水解半衰期為20～30min。淀粉微球可用甲苯、氯仿、液狀石蠟為油相，以脂肪酸山梨坦

60為乳化劑，將20％的堿性淀粉分散在油相中，形成W/O型

乳狀液，升溫至50～55℃，加入交聯(lián)劑環(huán)氧丙烷適量，反應(yīng)

數(shù)小時(shí)后，去除油相，分別用乙醇、丙酮多次洗滌干燥，得白

色粉末狀微球，粒徑范圍2～50μm。2023/12/3納米乳121（四）聚脂類微球可用液中干燥法制備。以藥物與聚脂材料組成揮發(fā)性有機(jī)相，加至含乳化劑的水相中攪拌乳化，形成穩(wěn)定的O/W型乳狀液，加水萃取(也可同時(shí)加熱）揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。2023/12/3納米乳122微球照片順鉑聚乳酸微球電鏡照片

BSA-PLGA微球掃描電鏡照片2023/12/3納米乳123（五）磁性微球（magneticmicrosphere）首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體／取一定量FeCl3和FeCl2分別溶于適量水中，過濾后將兩濾液混合，用水稀釋，加入適量分散劑，置超聲波清洗器中振蕩，同時(shí)以1500r/min攪拌，在40℃下以5ml／min滴速加適量6mol/LNaOH溶液，反應(yīng)結(jié)束后40℃保溫30min。將所得混懸液置于磁鐵上使磁性氧化鐵粒子沉降，棄去上清液后加適量分散劑攪勻，再在超聲波清洗器中處理20min，過1孔徑篩，棄去篩上物，得黑色膠體，即為磁流體(magneticfluid)。2023/12/3納米乳124（五）磁性微球（magneticmicrosphere）－－磁流體制備流程示意圖2023/12/3納米乳125（五）磁性微球（magneticmicrosphere）最近報(bào)道在高pH值和1％PVA條件下用類似的共沉淀法制備的磁流體Fe3O4特別穩(wěn)定。制得磁流體后，在制備含藥磁性微球／如取一定量明膠溶液與磁流體混勻，滴加含脂肪酸山梨坦85的液狀石蠟，經(jīng)乳化、甲醛交聯(lián)、用異丙醇洗脫甲醛、過濾，再用有機(jī)溶劑多次洗去微球表面的液狀石蠟，在真空干燥、滅菌，得粒徑為8～88的無菌微球。最后在無菌條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。2023/12/3納米乳126（五）磁性微球（magneticmicrosphere）利用磁性微球清除骨髓中的癌細(xì)胞是一種行之有效的方法。先制成磁性微球，如聚苯乙烯微球，再將磁性微球通過偶聯(lián)與單抗結(jié)合形成免疫磁性微球，將病人的骨髓抽出，加入免疫磁性微球，則磁性微球上的單抗就與骨髓中的癌細(xì)胞結(jié)合，然后在外加磁場(chǎng)作用下，將結(jié)合有癌細(xì)胞的免疫磁性微球吸住，而正常骨髓通過外加磁場(chǎng)而被凈化，然后再輸入經(jīng)化療的病人體內(nèi)，治療過程如后圖所示。國外已有人用于臨床治療。2023/12/3納米乳127（五）磁性微球（magneticmicrosphere）免疫磁性微球分離骨髓中癌細(xì)胞的原理示意圖2023/12/3納米乳128五、影響粒徑的因素囊心物（藥物）的大小囊材的用量制備方法制備溫度制備時(shí)的攪拌速率附加劑(additives)的濃度囊材相的粘度2023/12/3納米乳1291、囊心物（藥物）的大小例如：維生素C粉末粒徑在150～250μm，相分離法值得的微囊，平均粒徑為512μm／藥物粉末粒徑愈小，制得的微囊也小通常若要求微囊的粒徑為10μm左右，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到1～2μm／要求微囊的粒徑為50μm，囊心物粒徑應(yīng)在6μm以下對(duì)于不溶于水的液態(tài)藥物，用相分離法制備微囊時(shí)／如先乳化再微囊化，可得小而均勻的微囊2023/12/3納米乳1302、

囊材的用量一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多2023/12/3納米乳131

制備方法影響微囊的粒徑見下表：

微囊化方法及其適用性和粒徑范圍微囊化方法適用的囊心物粒徑范圍（μm）空氣懸浮固態(tài)藥物35～5000

相分離固態(tài)和液態(tài)藥物2～5000

多孔離心固態(tài)和液態(tài)藥物1～5000

鍋包衣固態(tài)藥物5～5000

噴霧干燥和凝結(jié)固態(tài)和液態(tài)藥物5～600

3、

制備方法4、制備溫度

溫度對(duì)微囊形成時(shí)粒徑也有影響5、制備時(shí)的攪拌速率

一般來說，低速攪拌粒徑大，高速攪拌時(shí)微囊粒徑小6、附加劑(additives)的濃度

例如：采用界面縮聚法且攪拌速率一致／加入0.5％與5％的司盤85，前者可得小于100μm的微囊，而后者可得小于20μm的微囊7、囊材相的粘度

一般講，微囊的平均粒徑隨最初囊才相粘度的增大而增大，降低粘度可以降低平均粒徑。

影響粒徑的因素2023/12/3納米乳134六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物的釋放速率與機(jī)制微囊釋藥機(jī)制通常有以下三種(1)擴(kuò)散(disffusion)

(2)囊壁的溶解(solubility)

(3)囊壁的消化與降解2023/12/3納米乳135（1）擴(kuò)散（disffusion）即微囊進(jìn)入體內(nèi)后，體液向微囊中滲透而逐漸使微囊中藥物溶解擴(kuò)散出囊壁，則是物理過程，囊壁不溶解。也有人提出藥物釋放首先是已溶解或粘附在囊壁中的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放／稱為突釋效應(yīng)（dumping或bursteffect）／然后才是囊心物溶解成飽和溶液而擴(kuò)散出微囊。2023/12/3納米乳136

舉例例如：氯貝丁酯微囊其藥物的釋放可分為4個(gè)階段1）初期的迅速釋放，來自溶解在囊壁中的藥物；2）慢速釋放，來自囊心藥物的溶解并擴(kuò)散透過囊壁；3）較快速的穩(wěn)態(tài)釋放，來自囊心藥物的飽和溶液，維持時(shí)間也最長；4）最后較緩慢的釋放，來自藥物的殘留部分，此時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。